Fibulin—1在呼吸系統(tǒng)疾病中的研究進(jìn)展

韋偉　孫軍

摘要：腓骨蛋白-1（Fibulin-1）是腓骨蛋白家族中的一員，在人體多種組織器官均有其表達(dá)，最近有研究表明許多呼吸系統(tǒng)疾病（如肺癌、支氣管哮喘、特發(fā)性肺纖維化等）都與其有著密切的關(guān)聯(lián)。本文將就Fibulin-1在一些呼吸系統(tǒng)相關(guān)疾病中的研究進(jìn)展做一綜述。

關(guān)鍵詞：腓骨蛋白-1；肺癌；支氣管哮喘；特發(fā)性肺纖維化

Abstract：Fibula protein -1（Fibulin-1） is a member of the fibula family，organized in various organs of the body has its expression，recent studies have shown that many respiratory diseases（such as lung cancer，bronchial asthma，idiopathic pulmonary fibrosis，etc.）are closely related.This paper will research progress in some respiratory related diseases in the system of Fibulin-1 is reviewed.

Key words：Fibulin-1；Lung cancer；Bronchial asthma；Idiopathic pulmonary fibrosis.

呼吸系統(tǒng)疾病是當(dāng)今社會(huì)的常見病、多發(fā)病，與大氣污染、吸煙、吸入性變應(yīng)原的增加，病原學(xué)的變異及耐藥增加、遺傳等多種因素相關(guān)，并有進(jìn)行性加重趨勢(shì)，已成為醫(yī)院臨床工作中的重要組成部分，為國(guó)家、集體和個(gè)人帶來(lái)了沉重的負(fù)擔(dān)。目前已有研究表明，F(xiàn)ibulin-1在人體多種組織器官中均高度表達(dá)，并在呼吸系統(tǒng)的多種疾病的發(fā)生、發(fā)展中起著至關(guān)重要的作用。故對(duì)腓骨蛋白-1（Fibulin-1）的充分研究將有助于我們對(duì)呼吸系統(tǒng)常見疾病進(jìn)行更準(zhǔn)確的評(píng)估，并有希望為我們提供更有效的疾病防控和治療策略。

1 腓骨蛋白-1的結(jié)構(gòu)和功能

Fibulin-1的分子量大小約90～100 KDa大小，有著一個(gè)可變的C-端區(qū)及2個(gè)重要的前接異構(gòu)體Fibulin-1C、Fibulin-1D。有研究證明，F(xiàn)ibulin-1主要分布于組織器官的基底膜、彈性纖維及結(jié)締組織中。同時(shí)它也是一種血漿蛋白，并參與了多種細(xì)胞外超分子結(jié)構(gòu)的組成。有研究表明，F(xiàn)ibulin-1在細(xì)胞的多種功能中都起著至關(guān)重要的作用，如形態(tài)學(xué)、生長(zhǎng)過程、粘附作用及移動(dòng)性，并與支氣管哮喘、特發(fā)性肺纖維化（IPF）、肺癌等多種肺部疾病及人體許多組織器官的惡性腫瘤相關(guān)。

2 腓骨蛋白-1與呼吸系統(tǒng)疾病

2.1腓骨蛋白-1與支氣管哮喘 支氣管哮喘是呼吸系統(tǒng)中最常見的的疾病之一，它的一個(gè)重要特征就是其氣道重塑，它包括氣道管壁的增厚，細(xì)胞外基質(zhì)（Extracellular matrix，ECM）沉積的改變[1]及氣管平滑肌收縮的增強(qiáng)。這些異常的改變可能來(lái)自于肺內(nèi)的異常修復(fù)過程，如支氣管平滑肌的異常增殖，而當(dāng)前對(duì)哮喘患者癥狀的控制及治療還不能完全阻止及逆轉(zhuǎn)這種氣道重塑。

ECM是一種由高分子物質(zhì)組成的動(dòng)態(tài)和復(fù)雜的網(wǎng)狀物，有助于維持和影響氣道細(xì)胞的功能。有研究表明，F(xiàn)ibulin-1為一種分泌型糖蛋白，它可以在多種器官中高度表達(dá)，且Fibulin-1在哮喘患者的肺組織中，如支氣管活檢組織、支氣管肺泡灌洗液（Bronchoalveolar lavage，BAL）及血清中均高度表達(dá)，在AHR中起著一定的作用，參與著哮喘患者的氣道重塑，并有助于維持ECM的穩(wěn)定[2]。一些纖維化相關(guān)的細(xì)胞因子如轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子β（Transforming growth factor β，TGF-β）在哮喘患者的BAL和支氣管組織中的水平也是顯著增高的[3]。

眾所周知，氣管平滑肌細(xì)胞的收縮（即氣管平滑肌細(xì)胞的損傷修復(fù)過程）增強(qiáng)與哮喘患者的氣道重塑密切相關(guān)。而TGF-β不僅可以提高哮喘患者ASM細(xì)胞中Fibulin-1的表達(dá)水平，還有助于其沉積在ECM中，而哮喘患者氣道結(jié)構(gòu)通常都伴有顯著而持久的改變，包括ECM分子組成的變化。尤其是ECM蛋白在網(wǎng)狀層的沉積，可以導(dǎo)致基底膜的增厚[5]。因此，TGF-β水平的改變可能會(huì)影響ECM沉積的過程，且哮喘患者氣道中TGF-β的水平越高，其ECM的沉積可能越多，從而對(duì)哮喘患者氣道重塑的作用越強(qiáng)。

因此，在未來(lái)的研究中，F(xiàn)ibulin-1有望可以作為哮喘患者氣道重塑預(yù)防和治療的新靶點(diǎn)，即發(fā)現(xiàn)一種可以有效降低Fibulin-1水平的藥物將有助于哮喘患者氣道重塑的改善，并降低哮喘患者的氣道高反應(yīng)性[4]。

2.2腓骨蛋白-1與IPF IPF是一種發(fā)病機(jī)制尚不完全清楚，呈進(jìn)行性發(fā)展，有很高的死亡率的疾病，且目前還沒有有效的生物標(biāo)記物來(lái)明確和判斷其加速進(jìn)展的風(fēng)險(xiǎn)，所以目前IPF尚無(wú)有效地治療方式[6，7]。另外，IPF是特發(fā)性間質(zhì)性肺疾病（Interstitial lung diseases，ILD）中最常見的一種，且死亡率最高，其5年死亡率達(dá)44%，而結(jié)締組織相關(guān)性ILD為33%，肺結(jié)節(jié)病為2%[8]。

既往有文獻(xiàn)表明，糖蛋白-Fibulin-1是一種在細(xì)胞外基質(zhì)和血液中均存在的物質(zhì)，它是胚胎發(fā)育及肺泡膜形成的必要條件[9，10]。另外有研究表明，糖蛋白-Fibulin-1還參與了間充質(zhì)細(xì)胞的增值和修復(fù)，與沒有肺疾病的受試者相比，IPF患者血清及肺組織中的Fibulin-1水平明顯增高，而且其水平升高與肺功能的下降有關(guān)，即Fibulin-1的水平越高，患者的肺功能越差，合并有IPF的患者其原發(fā)性實(shí)質(zhì)性肺纖維母細(xì)胞培養(yǎng)產(chǎn)生的Fibulin-1比沒有IPF的受試者要多（P<0.05）；而且，患者第一次血標(biāo)本中血清腓骨蛋白-1水平有助于預(yù)測(cè)IPF患者的疾病進(jìn)展情況，與穩(wěn)定期的患者相比，進(jìn)展期患者的血清Fibulin-1是穩(wěn)定期患者的1.5倍，并通過Kplan-Meier曲線分析提示Fibulin-1>1.6 units的IPF患者與Fibulin-1<1.6 units的患者相比，其無(wú)癥狀生存期明顯縮短，且無(wú)論是以高或低的血清腓骨蛋白-1水平為閾值進(jìn)行分組，其無(wú)癥狀生存率都有顯著差異，且血清Fibulin-1>1.6 units的IPF患者其一年內(nèi)疾病進(jìn)展的可能性為血清Fibulin-1<1.6 units患者的5倍[11]。

因此，F(xiàn)ibulin-1可以作為評(píng)估IPF患者疾病進(jìn)展的一個(gè)新的潛在的生物標(biāo)記物，反映肺纖維化活動(dòng)的程度，并且預(yù)測(cè)哪些病人將會(huì)迅速進(jìn)展，進(jìn)而可以按其輕重緩急對(duì)他們進(jìn)行集約管理和肺移植。故而它也可以作為一個(gè)靶點(diǎn)，為IPF患者提供新的治療方法增加了可能性。

2.3腓骨蛋白-1與肺癌 肺癌是世界上死亡率最高的惡性腫瘤[12]，盡管近年來(lái)肺癌的治療方案有所進(jìn)展，如分子靶向治療及抗血管生成藥物等，但其總的生存預(yù)后仍然不佳，五年生存率僅15%左右[13]。這可能與非小細(xì)胞肺癌被發(fā)現(xiàn)時(shí)大多已處于晚期有關(guān)。既往有研究表明，肺腺癌的生長(zhǎng)與擴(kuò)張速度明顯快于肺鱗癌，且肺腺癌的發(fā)病率50%[14]。且迄今為止，肺腺癌（Lungadenocarcinoma，LAC）患者發(fā)生癌變和進(jìn)展的分子機(jī)制仍不清楚。

既往有研究表明，F(xiàn)ibulin-1在細(xì)胞的多種功能中都起著至關(guān)重要的作用，如形態(tài)學(xué)、生長(zhǎng)過程、黏附作用及移動(dòng)性，且其在多種腫瘤的發(fā)病機(jī)制中起著抑癌基因的作用，而在不同類型的腫瘤中，F(xiàn)ibulin-1的表達(dá)水平也不盡相同，其原因也尚未明確，這可能與Fibulin-1的異構(gòu)體Fibulin-1C、Fibulin-1 D的過度表達(dá)及其功能有關(guān)。

近年來(lái)，有研究表明[15]，與正常肺組織相比，F(xiàn)ibulin-1在LAC中的表達(dá)是偏低的，且與低分化腺癌患者相比，F(xiàn)ibulin-1在高分化腺癌患者中的表達(dá)水平更高。Fibulin-1與患者的組織分化程度、臨床分期、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移和Ki-67（兔抗人增殖細(xì)胞核核抗原單克隆抗體）的表達(dá)水平有關(guān)。Fibulin-1的表達(dá)水平越高，其分期越早，分化程度越高，患者生存預(yù)后越好，總生存期越長(zhǎng)；相反，F(xiàn)ibulin-1的表達(dá)水平越低，其分期越晚，分化程度越低，患者生存預(yù)后越差，總生存期越短。因此，F(xiàn)ibulin-1可以作為肺腺癌患者的一個(gè)預(yù)后因子。

3 展望

從目前的研究結(jié)果看，F(xiàn)ibulin-1在呼吸系統(tǒng)多種疾病的發(fā)生、發(fā)展中參與著重要的作用，其中Fibulin-1的過度表達(dá)則會(huì)加速哮喘患者的氣道重塑，且Fibulin-1的水平與IPF患者的疾病進(jìn)展有明顯的正相關(guān)性，而與肺腺癌的惡性程度及生存預(yù)后呈負(fù)相關(guān)性。因此，隨著未來(lái)對(duì)Fibulin-1更深層次的研究，如高親和力、高特異性的Fibulin-1抑制劑或激活劑可為呼吸系統(tǒng)多種疾病的治療和預(yù)防提供新的目標(biāo)和希望。

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編輯/楊倩