中藥新藥“丹芎救心氣霧劑”對胸痹—心血瘀阻證的臨床療效及安全性評價

劉嵋松+溫富春+紀鳳蘭+徐惠波

[摘要]目的 評價“丹芎救心氣霧劑”治療效果及安全性。方法 選取2000年2月～2001年11月在河南中醫(yī)學院附屬醫(yī)院、長春中醫(yī)學院附屬醫(yī)院、吉林省人民醫(yī)院、長春市中心醫(yī)院、長春市中醫(yī)院確診為胸痹-心血瘀阻型（冠心病初發(fā)型勞累性心絞痛）住院及門診診治的420例患者，根據治療方法的不同分為試驗組316例和對照組104例，試驗組給予“丹芎救心氣霧劑”治療，對照組給予復方丹參氣霧劑治療，療程7 d。觀察并比較兩組的中醫(yī)證候療效、胸痹癥狀輕重分級積分、胸部疼痛積分、臨床癥狀計分、臨床癥狀分級、舌質和脈象變化和計分情況、體征變化情況、硝酸甘油用量變化、快速止痛療效、起效時間及噴藥次數、10 min心電圖改善情況、7 d 心電圖改善情況、用藥前后心電圖計分值變化、實驗室檢測和不良反應情況。結果 兩組中醫(yī)證候療效、硝酸甘油用量、速效止痛作用、藥物起效時間比較，差異有統(tǒng)計學意義（P<0.05），特別是對疼痛程度、入夜更甚者止痛效果顯著；組內比較心電圖速效作用和近期療效均顯著。結論 “丹芎救心氣霧劑”治療胸痹-心血瘀阻證可明顯減輕臨床癥狀，止痛速度快、藥物起效時間短、硝酸甘油的服用量減少，試驗組明顯優(yōu)于對照組。臨床試驗安全、可靠，無不良反應。

[關鍵詞]丹芎救心氣霧劑；胸痹證；冠心病心絞痛

[中圖分類號] R256.22 [文獻標識碼] A [文章編號] 1674-4721（2017）01（b）-0004-06

冠心病心絞痛已是我國目前臨床常見多發(fā)、很嚴重的疾病，其危害性很大，給患者及家屬帶來極大的困擾。當前，臨床用于治療冠心病心絞痛的藥物很多，劑型也較復雜。針對冠心病心絞痛發(fā)病特點，筆者研制了一種起效快、作用強、使用方便、療效穩(wěn)定、安全可控的新劑型藥物“丹芎救心氣霧劑”，現報道如下。

1資料與方法

1.1一般資料

選取被確診為胸痹-心血瘀阻型（冠心病初發(fā)型勞累性心絞痛）住院及門診診治的420例患者，其中住院患者178例，占42.38%；門診患者242例，占57.62%；病例分配：河南中醫(yī)學院附屬醫(yī)院60例，試驗組44例，對照組16例；長春中醫(yī)學院附屬醫(yī)院90例，試驗組70例，對照組20例；吉林省人民醫(yī)院90例，試驗組69，對照組21例；長春市中心醫(yī)院60例，試驗組44例，對照組16例；長春市中醫(yī)院120例，試驗組89例，對照組31例。脫落率控制在20%之內。研究方案經臨床研究負責單位倫理委員會審查通過，并獲參加臨床試驗的患者知情同意。兩組性別、年齡、病程、職業(yè)、嗜好、既往史、家族史一般資料比較，差異無統(tǒng)計學意義（P>0.05）（表1），具有可比性。

1.2入選標準

1.2.1西醫(yī)診斷標準 參照國際心臟病學會和協(xié)會及世界衛(wèi)生組織臨床命名標準化聯(lián)合專題組報告《缺血性心臟病命名及診斷標準》[1]判定的“初發(fā)型勞累性心絞痛”制定。

1.2.2中醫(yī)證候辨證標準 參照《中藥新藥臨床研究指導原則》[2]、全國冠心病辨證論治研討會修訂的《冠心病心絞痛中醫(yī)辨證試行標準》[3]制定。

1.2.3納入標準 ①符合西醫(yī)初發(fā)型勞累性心絞痛診斷標準者；②符合胸痹心血瘀阻證診斷標準者[4-5]；③每次發(fā)作持續(xù)>3 min的的冠心病初發(fā)型勞累性心絞痛輕度、中度及較重度患者；④年齡男≥40歲、女≥45歲，男女均≤70歲；⑤了解參加本試驗的意義及在臨床試驗過程中可能出現的不良反應，同意參加并簽署知情同意書者。

1.2.4排除標準 ①不符合上述納入標準者；②經檢查證實為冠心病心肌梗死以及其他心臟疾病、重度神經官能癥、更年期綜合征、頸椎病所致胸痛者；③合并中度以上高血壓、重度心肺功能不全、重度心律失常，肝、腎、造血系統(tǒng)等嚴重原發(fā)性疾病，精神病患者；④妊娠或哺乳期婦女及對本藥過敏者；⑤不能按方案遵醫(yī)囑按時服藥，依從性不好者；⑥同時參加其他臨床試驗者。

1.3方法

1.3.1研究方法 采用完全隨機雙盲平行對照（陽性對照藥）、多中心臨床研究方法。隨機化方案設計及實施由臨床試驗負責單位河南中醫(yī)學院第一附屬醫(yī)院心血管內科負責，應用隨機排列表編制隨機分配表。臨床研究人員按合格受試者進入研究試驗的先后順序編號，根據編號給予合格受試者相應編號的試驗藥品。隨機排列表和對應的試驗藥品代碼表，由試驗負責單位和研制單位制定專人負責，各自保存1份，不許泄露。

1.3.2治療方法 試驗前1周及試驗期間，停用其他冠心病心絞痛的治療藥物（除硝酸甘油以外）。試驗藥：丹芎救心氣霧劑（中國通化白山制藥廠，批號：20000120、20010601）。對照藥：復方丹參氣霧劑（中國通化白山制藥廠，批號：20000101、20010622）。兩組用藥方法為：舌下噴藥，每次4噴（0.05 g/噴，11 g/支，其中含藥量7 g），4次/d，發(fā)作時可加噴1次。療程為7 d，療程結束即為試驗結束。

1.4觀察指標和判定標準

1.4.1療效性指標監(jiān)測 ①有效性指標：治療前后的臨床癥狀、舌質、脈象、心絞痛發(fā)作變化、硝酸甘油用量變化，治療前后3 d及7 d心電圖變化（包括治療前以運動試驗或動態(tài)心電圖作為診斷依據者，要做運動試驗或動態(tài)心電），第1次噴藥前及噴藥后3 min內，3～5 min和>5～10 min內各描記1次心電圖。②一般項目（體溫、脈搏、血壓、呼吸、體重）治療前后各記錄1次。

1.4.2安全性指標監(jiān)測 ①血常規(guī)、尿常規(guī)、便常規(guī)、肝功能、腎功能、心電圖，以上各項治療前后各檢查1次；②觀察可能出現的不良發(fā)應，包括癥狀、體征、實驗室檢查等方面的不良反應，分析其原因并作出判斷。

1.4.3胸痹癥狀計分標準、胸痹輕重分級標準、心電圖定性分級標準 參照1979年中西醫(yī)結合治療冠心病心絞痛及心律失常座談會制定的《冠心病心絞痛及心電圖療效評定標準》[6]。注意：重度此類患者因病情較重，不列為本觀察計劃。

1.4.4胸痹輕重分級療效評定標準及心電圖療效評定標準 參照1979年中西醫(yī)結合治療冠心病心絞痛及心律失常座談會制定的《冠心病心絞痛及心電圖療效評定標準》[6]。注：心電圖快速療效評定標準以用藥后10 min心電圖變化為標準；心電圖近期療效評定標準以用藥后7 d心電圖變化為標準。

1.4.5心絞痛速效止痛評定標準 參照《中藥新藥臨床研究指導原則》[2]。

1.4.6中醫(yī)證候療效評定標準 中醫(yī)證候療效指數N=[（治療前積分-治療后積分）/治療前積分]×100%。顯效：療效指數≥67%；有效：療效指數33%～<67%；無效：療效指數<33%[7]。

1.4.7安全性評價 ①安全：無不良反應；②輕度不良反應：無需停藥，可自行消失；③中度不良反應：無需停藥，但需及時處理；④重度不良反應：需停藥，并需及時處理。

1.5統(tǒng)計學方法

試驗完成的全部臨床研究數據由組長單位負責數據錄入。計量資料以均數±標準差（x±s）表示，采用t檢驗。計數資料以率表示，采用χ2檢驗；臨床分析比較采用Ridit分析；半定量資料采用秩和檢驗；變量相關采用線性相關或直線回歸。若試驗組與對照組病情存在非均一性，則采用分層比較t檢驗。以P<0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2結果

2.1兩組臨床療效的比較

2.1.1兩組中醫(yī)證候療效的比較 兩組中醫(yī)證候療效比較，差異有統(tǒng)計學意義（Z=2.65，P<0.01）（表2）。

2.1.2兩組胸痹癥狀輕重分級積分的比較 兩組胸痹癥狀輕中重度分級積分比較。輕度：試驗組84例、對照組29例；中度：試驗組152例、對照組43例；重度：試驗組80例、對照組32例。兩組胸痹癥狀輕重分級積分比較，差異無統(tǒng)計學意義（P>0.05），組內用藥前后比較，差異有統(tǒng)計學意義（P<0.01）（表3）。

2.1.3兩組胸部疼痛情況用藥前后的比較 兩組內胸部疼痛用藥3、7 d后與用藥前比較，差異有統(tǒng)計學意義（P<0.01）。組間胸部疼痛同時段比較：①發(fā)作次數（3、7 d）比較，差異無統(tǒng)計學意義（P>0.05）；②持續(xù)時間（3、7 d）比較，差異有統(tǒng)計學意義（P<0.05）；③疼痛程度比較，3 d組間比較，差異無統(tǒng)計學意義（P>0.05），7 d組間比較，差異有統(tǒng)計學意義（P<0.01）；④胸痛積分（3、7d）比較，3 d組間比較，差異無統(tǒng)計學意義（P>0.05），7 d組間比較，差異有統(tǒng)計學意義（P<0.05）（表4）。

與同組內用藥前比較，*P<0.01；與對照組同時段比較，△P<0.05，△△P<0.01

2.1.4臨床癥狀計分、分級療效比較 兩組癥狀疼痛固定不移：試驗組286例、對照組96例；疼痛入夜更甚：試驗組166例、對照組50例；心悸不寧：試驗組314例、對照組104例。兩組癥狀計分比較，差異無統(tǒng)計學意義（P>0.05）。兩組臨床癥狀計分用藥后與用藥前比較，差異有統(tǒng)計學意義（P<0.05）（表5）。

與同組用藥前比較，*P<0.05

兩組臨床癥狀分級療效用藥前后比較，差異有統(tǒng)計學意義（P<0.05）。兩組間疼痛程度、疼痛入夜更甚癥狀分級比較，差異有統(tǒng)計學意義（P<0.05）；其余癥狀比較，差異無統(tǒng)計學意義（P>0.05）（表6）。

2.1.5兩組舌脈變化情況的比較 兩組舌質變化及計分用藥前后比較，差異有統(tǒng)計學意義（P<0.05），組間比較，差異無統(tǒng)計學意義（P>0.05）。兩組脈象變化及計分用藥前后、組間比較，差異有統(tǒng)計學意義（P<0.05）（表7、8）。

2.2安全性

2.2.1體征變化情況 兩組心率和血壓值比較，差異無統(tǒng)計學意義（P>0.05）（表9）。

2.2.2兩組硝酸甘油用量情況的比較 兩組硝酸甘油用量均下降，兩組用藥前后、用藥后組間比較，差異有統(tǒng)計學意義（P<0.05）（表10）。

2.2.3兩組胸痹快速止痛療效的比較 試驗組快速止痛療效優(yōu)于對照組，差異有統(tǒng)計學意義（P<0.01）（表11）。起效時間、完全緩解時間兩組比較，差異有統(tǒng)計學意義（P<0.01）；兩組噴藥次數比較，差異無統(tǒng)計學意義（P>0.05）（表12）。

2.2.4心電圖快速療效 兩組心電圖快速療效10 min ST段、T波比較，差異無統(tǒng)計學意義（P>0.05）（表13）。

2.2.5心電圖近期療效 兩組心電圖近期療效7 d ST段、T波比較，差異無統(tǒng)計學意義（P>0.05）（表14）。

2.2.6兩組用藥前后心電圖計分值的比較 兩組心電圖ST↓：試驗組208例、對照組69例；ST↑：試驗組4例、對照組2例；T↓：試驗組245例、對照組82例；T↑：試驗組0例、對照組0例。用藥后6～10 min及用藥后7 d心電圖ST↓、T↓：兩組用藥前后比較，差異有統(tǒng)計學意義（P<0.05）；組間比較差異無統(tǒng)計學意義（P>0.05）（表15）。

2.2.7實驗室檢測 實驗室檢查試驗組治療前有3例患者血常規(guī)輕度異常，試驗結束復查該項指標全部恢復正常；治療前有1例尿常規(guī)有輕度異常，試驗結束該項指標仍有異常，但未加重；試驗中未見有試驗前各項指標為正常，試驗后轉為異常的。說明試驗藥對肝功能、腎功能、血常規(guī)、尿常規(guī)、便常規(guī)均無影響，臨床使用較為安全。本試驗在觀察期無剔除和脫落病例。2.3不良反應

試驗組出現口干、麻、苦、澀癥狀102例，惡心15例。均未用藥物處理，于0.2～7 h消失。

3討論

冠心病心絞痛是我國目前發(fā)病率較高、發(fā)病年齡趨于年輕化的較為常見的疾病，極易造成猝死[8-11]。其病因與勞累、飲食、吸煙、嗜酒等不良的生活習慣有著密切關系。發(fā)病人群男性多于女性?，F代醫(yī)學認為是由于冠狀動脈粥樣硬化和痙攣導致心肌缺血、缺氧，而致心絞痛。祖國醫(yī)學認為，其病位在心，發(fā)病機制與肺、脾、肝、腎諸臟器盛衰有關，屬“胸痹心痛”范疇[12-15]?！靶乇浴钡呐R床癥狀最早見于《黃帝內經》，描述心絞痛癥狀為“心病者，胸中痛，脅支滿，脅下痛，膺背肩胛間痛，兩臂內痛”。把心痛嚴重，并迅速造成死亡者，稱之為“真心痛”，謂：“真心痛，手足青至節(jié)，心痛甚，旦發(fā)夕死，夕發(fā)旦死”。丹芎救心氣霧劑就是應用中醫(yī)辨證施治的理論，以“急則治其標，緩則治其本”為依據，選用中藥丹參味苦性寒、入血歸心，通血脈、化瘀滯、清心火、安神志；川芎辛散溫通、開郁結、止疼痛，為血中氣藥，《本草匯言》：“味辛性陽，氣善走竄而無陰凝黏滯之弊，雖入血分，又能去一切風，調一切氣”[16-18]。丹參和川芎合用可增強活血化瘀、開痹通脈之功。加蟾蜍可強心臟，配冰片辛香走竄，氣浮飛揚，徹上徹下，無往不達。臨床試驗結果表明，丹芎救心氣霧劑可明顯改善中醫(yī)臨床癥狀，對胸痹（冠心病心絞痛）速效止痛作用明顯，特別是對疼痛程度、入夜更甚者止痛效果顯著；減少硝酸甘油的服用量；患者心電圖速效作用及近期療效明顯，藥物起效時間短、噴藥次數少。經現代藥理學實驗證明丹芎救心氣霧劑能明顯改善犬急性心肌缺血和心肌梗死，減輕心肌缺血程度（∑-ST）、心肌缺血范圍（N-ST）和心肌梗死范圍，其中0.024 g/kg組對急性心肌缺血的保護作用明顯強于陽性藥速效救心丸；同時可明顯增加麻醉犬冠脈血流量，降低心肌耗氧量和冠脈阻力，其起效作用明顯快于速效救心丸；可延長異丙腎上腺素小鼠耐缺氧時間，緩解垂體后葉素大鼠心電圖急性心急缺血性改變，明顯抑制心肌梗死大鼠血清磷酸肌酸激酶和游離脂肪酸的升高，對血清中乳酸脫氫酶升高有抑制作用。該制劑以處方小、藥味簡單、成分清晰、質量可控、療效確切為特點，臨床試驗結果均表明試驗組優(yōu)于對照組。

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（收稿日期：2016-11-02 本文編輯：方菊花）