萬古霉素兩種給藥途徑輔助持續(xù)引流治療腦外傷繼發(fā)顱內感染的臨床研究

田小文，蔡翠珠，趙如峰，王 方，徐世雙，王 磊（.海南省樂東黎族自治縣中醫(yī)院神經外科，海南樂東57500；.三亞市中醫(yī)院內科，海南三亞 57000；.解放軍9474部隊醫(yī)院普通外科，海南三亞 5708）

萬古霉素兩種給藥途徑輔助持續(xù)引流治療腦外傷繼發(fā)顱內感染的臨床研究

田小文1＊，蔡翠珠2，趙如峰2，王 方2，徐世雙1，王 磊3（1.海南省樂東黎族自治縣中醫(yī)院神經外科，海南樂東572500；2.三亞市中醫(yī)院內科，海南三亞 572000；3.解放軍92474部隊醫(yī)院普通外科，海南三亞 572018）

目的：考察萬古霉素腦室和鞘內灌注兩種給藥途徑輔助持續(xù)引流治療腦外傷繼發(fā)顱內感染的臨床療效，以及對患者顱內壓和腦脊液指標水平等的影響。方法：選取三亞市中醫(yī)院2012年1月－2015年6月收治的腦外傷繼發(fā)顱內感染患者共180例，按抽簽法隨機分為對照組和觀察組，各90例，分別在側腦室與腰大池聯合持續(xù)引流的基礎上給予萬古霉素（20 mg溶入5 mL生理鹽水中）腦室和鞘內灌注治療，q12 h，療程均為7 d。比較兩組患者的臨床療效，感染控制時間，治療前后體溫、顱內壓和腦脊液指標水平，以及不良反應發(fā)生情況。結果：治療后，觀察組患者的總有效率（95.56%）顯著高于對照組（77.78%），差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）；觀察組患者的感染控制時間[（9.67±1.10）d]顯著短于對照組[（11.84±1.29）d]，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）；兩組患者的體溫、顱內壓、腦脊液中蛋白質和白細胞水平均較治療前顯著降低，腦脊液中葡萄糖水平較治療前顯著升高，且觀察組患者上述指標均顯著優(yōu)于對照組，差異均有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）。兩組患者不良反應發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。結論：萬古霉素鞘內灌注給藥輔助持續(xù)引流治療腦外傷繼發(fā)顱內感染可有效加快病情康復進程，降低患者體溫和顱內壓，并有助于改善腦脊液相關指標，療效優(yōu)于腦室灌注給藥。

萬古霉素；腦室灌注；鞘內灌注；腦外傷；顱內感染；顱內壓

顱內感染是腦外傷術后常見并發(fā)癥類型之一，如不及時有效控制可導致患者昏迷甚至死亡。流行病學研究顯示，腦外傷繼發(fā)顱內感染患者的病死率高達14%～18%[1]。因此，如何有效控制腦外傷繼發(fā)顱內感染程度、改善遠期預后已成為醫(yī)學界關注的熱點和難點之一。以往顱內感染治療多采用大劑量抗菌藥物靜脈滴注，但已被證實難以達到有效抗感染效果，還可能誘發(fā)條件致病菌及耐藥菌出現，無法滿足臨床需要[2-3]。近年來，抗菌藥物腦室和鞘內灌注被廣泛應用于顱內感染治療，但何者更具療效優(yōu)勢尚缺乏相關隨機對照研究證實?；诖耍狙芯恳匀齺喪兄嗅t(yī)院（以下簡稱“我院”）2012年1月－2015年6月收治的腦外傷繼發(fā)顱內感染患者共180例作為研究對象，分別在側腦室與腰大池聯合持續(xù)引流的基礎上給予萬古霉素腦室和鞘內灌注治療，以探討抗菌藥物兩種給藥途徑輔助持續(xù)引流對此類患者的臨床療效，以及對患者顱內壓和腦脊液指標水平等的影響。

1 資料與方法

1.1 納入與排除標準

納入標準：（1）因腦外傷行開顱手術治療，且符合顱內感染診斷標準[4]的患者；（2）年齡為18～80歲；（3）患者或其家屬知情同意并簽署知情同意書。

排除標準：（1）對研究藥物過敏者；（2）腰椎穿刺禁忌證者；（3）免疫系統(tǒng)疾病患者；（4）血液系統(tǒng)疾病患者；（5）惡性腫瘤患者；（6）嚴重感染、低血壓及嚴重電解質紊亂的患者；（7）臨床資料不全者。

1.2 研究對象

本研究方案經醫(yī)院醫(yī)學倫理委員會批準后，選取我院2012年1月－2015年6月收治的腦外傷繼發(fā)顱內感染患者共180例，按抽簽法隨機分為對照組和觀察組，各90例。對照組患者中男性51例，女性39例；年齡為24～77歲，平均年齡為（59.40±6.92）歲；依據意識狀態(tài)劃分：昏迷12例，意識朦朧31例，嗜睡47例。觀察組患者中男性54例，女性36例；年齡為22～76歲，平均年齡為（59.61±6.97）歲；依據意識狀態(tài)劃分：昏迷10例，意識朦朧34例，嗜睡46例。兩組患者上述一般資料比較，差異均無統(tǒng)計學意義（P＞0.05），具有可比性。

1.3 治療方法

入選患者術后行脫水、降壓及神經營養(yǎng)等對癥支持干預；同時給予側腦室與腰大池聯合持續(xù)引流，包括：（1）側腦室引流，即腦室穿刺后于額角內放置引流管，直徑2 mm，沿頭皮潛行4～5 cm后引出固定；外接引流袋平面為雙側外耳道連線上方7～8 cm，4 h后調整為腦平面上方12～15 cm。（2）腰大池引流，即常規(guī)穿刺后將引流管沿背部后正中線固定于頸下，連接引流袋平面同側腦室引流。引流速度為6～10 mL/h，每天總引流量為150～300 mL。在此基礎上，對照組患者給予注射用鹽酸萬古霉素（浙江海正藥業(yè)股份有限公司，批準文號：國藥準字H20084268，規(guī)格：0.5 g）腦室灌注給藥；觀察組患者給予注射用鹽酸萬古霉素鞘內灌注給藥。萬古霉素用量均為每次20 mg（加入5 mL生理鹽水中），q12 h，治療時間均為7 d。

1.4 觀察指標及療效判定標準

（1）觀察兩組患者臨床療效。療效判定標準[5]——顯效：頭痛、嘔吐及意識模糊等臨床癥狀體征完全消失，體溫＜38Ⅳ，顱內壓明顯降低，且細菌培養(yǎng)連續(xù)2次及以上陰性；有效：臨床癥狀體征明顯緩解，顱內壓有所降低，且細菌培養(yǎng)連續(xù)2次及以上出現同一菌種；無效：臨床癥狀體征及相關指標未見改善或加重?？傆行剩剑@效例數+有效例數）/患者總例數×100%。（2）記錄兩組患者感染控制時間，計算平均值，以腦脊液常規(guī)及實驗室檢查連續(xù)3次恢復正常作為感染控制判定標準[5]。（3）觀察兩組患者治療前后的體溫和顱內壓水平；（4）比較兩組患者腦脊液相關指標（包括蛋白質、白細胞和葡萄糖）水平。（5）觀察兩組患者不良反應發(fā)生情況。

1.5 統(tǒng)計學方法

采用Epidata 3.01軟件進行數據錄入、查重及邏輯糾錯，采用SPSS 20.0軟件進行數據統(tǒng)計分析。計量資料以±s表示，采用t檢驗；計數資料以例或率表示，采用χ2檢驗；等級資料采用秩和檢驗。P＜0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結果

2.1 兩組患者臨床療效比較

治療后，觀察組患者的臨床總有效率（95.56%）顯著高于對照組（77.78%），差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05），詳見表1。

表1 兩組患者臨床療效比較Tab 1 Comparison of clinical efficacies between 2 groups

2.2 兩組患者感染控制時間比較

治療后，觀察組患者的感染控制時間[（9.67±1.10）d]顯著短于對照組[（11.84±1.29）d]，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）。

2.3 兩組患者治療前后體溫和顱內壓水平比較

治療前，兩組患者的體溫和顱內壓水平比較，差異均無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）；治療后，兩組患者的體溫和顱內壓水平均較治療前顯著降低，且觀察組水平顯著低于對照組，差異均有統(tǒng)計學意義（P＜0.05），詳見表2。

表2 兩組患者治療前后體溫和顱內壓水平比較（±s）Tab 2 Comparison of body temperature and intracranial pressure between 2 groups before and after treatment（s）

表2 兩組患者治療前后體溫和顱內壓水平比較（±s）Tab 2 Comparison of body temperature and intracranial pressure between 2 groups before and after treatment（s）

注：1 mmH2O＝9.78 Pa；與治療前比較，＊P＜0.05；與對照組比較，#P＜0.05Note：1 mmH2O＝9.78 Pa；vs.before treatment，＊P＜0.05；vs.control group，#P＜0.05

治療后145.95±21.91＊127.44±15.43＊#組別對照組觀察組n 90 90體溫，℃治療前39.70±1.81 39.75±1.83治療后37.05±1.43＊36.14±1.27＊#顱內壓，mmH2O治療前211.44±34.55 207.98±33.39

2.4 兩組患者治療前后腦脊液指標水平比較

治療前，兩組患者腦脊液中蛋白質、白細胞和葡萄糖水平比較，差異均無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）；治療后，兩組患者腦脊液中蛋白質和白細胞水平均較治療前顯著降低，葡萄糖水平較治療前顯著升高，且觀察組水平顯著優(yōu)于對照組，差異均有統(tǒng)計學意義（P＜0.05），詳見表3。

表3 兩組患者治療前后腦脊液指標水平比較（±s）Tab 3 Comparison of cerebrospinal fluid indexes level between 2 groups before and after treatment（±s）

表3 兩組患者治療前后腦脊液指標水平比較（±s）Tab 3 Comparison of cerebrospinal fluid indexes level between 2 groups before and after treatment（±s）

注：與治療前比較，＊P＜0.05；與對照組比較，#P＜0.05Note：vs.before treatment，＊P＜0.05；vs.control group，#P＜0.05

治療后3.27±1.32＊4.12±1.74＊#組別對照組觀察組n 90 90蛋白質，g/L治療前1.62±0.75 1.68±0.78治療后0.87±0.33＊0.52±0.18＊#白細胞，×106L－1治療前12.94±2.93 12.86±2.87治療后7.84±1.98＊5.20±1.16＊#葡萄糖，mmol/L治療前2.39±0.97 2.43±0.99

2.5 不良反應

治療過程中，兩組均有患者發(fā)生過敏、惡心嘔吐、寒戰(zhàn)和聽力減退等不良反應，經對癥治療后改善，未見嚴重的不良事件發(fā)生。兩組間不良反應發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05），詳見表4。

表4 兩組患者不良反應發(fā)生情況比較Tab 4 Comparison of the occurrence of ADR between 2 groups

3 討論

已有研究顯示，腦外傷患者行開顱血腫清除手術的時間大多超過4 h，同時合并骨折及軟組織損傷均是造成術后顱內感染高發(fā)的主要原因[6]。世界范圍內腦外傷術后顱內感染的發(fā)生率約為5%～30%[7]。然而，因大部分種類的抗菌藥物無法有效通過血腦屏障進入顱內，故感染控制效果多難以滿足臨床需要，嚴重影響了患者的康復進程及生活質量[8]。流行病學報道顯示，腦外傷術后顱內感染的病原菌多為革蘭氏陽性菌，且菌譜種類較為集中[9]。萬古霉素屬于線性多肽抗菌藥物，主要抗菌機制為影響細胞壁前體D-丙氨酰-D-丙氨酸的合成，抑制糖基轉移酶、肽酰轉移酶及D-羧肽酶活性，干擾肽聚糖及細胞壁合成，從而達到抑制和殺滅病原菌的目的[10]。醫(yī)學界認為對于顱內感染的患者，應早期足量應用萬古霉素以獲得滿意的預后效果；但藥動學研究顯示，萬古霉素難以經血腦屏障進入顱內發(fā)揮作用，故靜脈滴注給藥的感染控制效果較差[11]。

萬古霉素腦室灌注已被證實可有效抑制和殺滅顱內感染病原菌[12]，但因腦脊液內病原菌繁殖速率較快，腦室內脈絡叢、腦池及溝回交叉處極易形成生理性死腔，使抗菌藥物無法有效到達顱內各區(qū)域，故難以獲得令人滿意的感染控制效果[13]。而針對腦外傷后顱內感染患者行萬古霉素鞘內灌注給藥，一方面可避開血腦屏障對抗菌藥物的過濾效應，有效提高腦脊液中藥物濃度，增強局部抗感染效果；另一方面還能有效減輕腦脊髓與蛛網膜間感染性炎癥反應程度，預防局部粘連發(fā)生，對進一步縮短疾病痊愈時間具有重要意義[14]。本研究采用萬古霉素輔助側腦室與腰大池聯合持續(xù)引流，其中腰大池引流可通過建立腦脊液沖洗引流通道，早期有效清除蛛網膜下腔及腦室病原菌，降低局部炎癥反應程度及繼發(fā)性損害；聯合應用側腦室引流則有助于加快沖洗引流速度，在短時間內清除及稀釋感染的腦脊液，具有間接縮短感染控制時間和提高感染控制效果的作用[15]。

本研究結果表明，觀察組患者的臨床療效和感染控制時間均顯著優(yōu)于對照組，提示抗菌藥物鞘內灌注給藥輔助持續(xù)引流治療腦外傷繼發(fā)顱內感染，在減輕頭痛、嘔吐及意識模糊等癥狀體征，以及促進感染早期控制方面優(yōu)勢明顯。

已有研究證實，顱內異常高壓狀態(tài)是導致顱內感染患者死亡的重要原因和獨立危險因素之一，其中合并顱內高壓者的死亡風險約為未合并者的3～5倍[16]。本研究結果表明，治療后，兩組患者的體溫和顱內壓水平均較治療前顯著降低，且觀察組水平顯著低于對照組，說明在側腦室與腰大池聯合持續(xù)引流的基礎上給予萬古霉素鞘內灌注更有助于降低患者體溫、控制顱內壓。

另有研究顯示，顱內感染患者早期可見白細胞和蛋白質顯著增多，而隨著治療的進行和患者病情好轉，兩者水平持續(xù)下降甚至消失[17]；而血糖水平被認為是顱內感染的關鍵評價指標之一，其水平高低與患者預后密切相關[18]。本研究結果表明，兩組患者的蛋白質和白細胞水平均較治療前顯著降低，葡萄糖水平較治療前顯著升高，且觀察組患者上述指標均顯著優(yōu)于對照組，差異均有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）。這提示萬古霉素鞘內灌注輔助持續(xù)引流用于腦外傷繼發(fā)顱內感染的臨床治療，可有效改善顱內相關實驗室檢查指標水平。

綜上所述，萬古霉素鞘內灌注給藥輔助持續(xù)引流治療腦外傷繼發(fā)顱內感染可有效加快病情康復進程，降低患者體溫和顱內壓，并有助于改善腦脊液相關指標，療效優(yōu)于腦室灌注給藥。但鑒于本研究受樣本量較小、隨訪時間較短及單一中心等因素制約，所得結論還有待更大規(guī)模臨床研究證實。

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Clinical Study on 2 Routes of Vancomycin Administration Assisting with Continuous Drainage in the Treatment of Intracranial Infection Secondary to Traumatic Brain Injury

TIAN Xiaowen1，CAI Cuizhu2，ZHAO Rufeng2，WANG Fang2，XU Shishuang1，WANG Lei3（1.Dept.of Neurosurgery，Hainan Province Ledong Li Autonomous County Hospital of TCM，Hainan Ledong 572500，China；2. Dept.of Internal Medicine，Sanya Hospital of TCM，Hainan Sanya 572000，China；3.Dept.of General Surgery，No.92474 Hospital of PLA，Hainan Sanya 572018，China）

OBJECTIVE：To investigate clinical efficacy of cerebroventricular perfusion and intrathecal perfusion of vancomycin assisting with continuous drainage in the treatment of intracranial infection secondary to traumatic brain injury，and its effects on cerebrospinal fluid indexes and intracranial pressure.METHODS：One hundred and eighty patients with intracranial infection secondary to traumatic brain injury selected from Sanya Hospital of TCM during Jan.2012 to Jun.2015 were randomly divided into control group and observation group according to lottery，with 90 cases in each group.They were given cerebroventricular perfusion and intrathecal perfusion of vancomycin（20 mg dissolved in 5 mL normal saline）in cella lateralis and lumbar cisterna respectively combined with continuous drainage，q12 h.Both groups received treatment for 7 d.Clinical efficacy，the time of infection control were compared between 2 groups as well as body temperature，intracranial pressure and cerebrospinal fluid indexes before and after treatment，and the occurrence of ADR.RESULTS：After treatment，total response rate of observation group（95.56%）was significantly higher than that of control group（77.78%），with statistical significance（P＜0.05）.The time of infection control in observation group[（9.67±1.10）d]was significantly shorter than in control group[（11.84±1.29）d]，with statistical significance（P＜0.05）.Body temperature，intracranial pressure，cerebrospinal fluid protein and leukocyte of 2 groups were significantly lower than before treatment；cerebrospinal fluid glucose level was increased significantly compared to before treatment；above indexes of observation group were significantly better than those of control group，with statistical significance（P＜0.05）.There was no statistical significance in the incidence of ADR between 2 groups（P＞0.05）.CONCLUSIONS：The intrathecal perfusion of vancomycin assisting with continuous drainage in the treatment of intracranial infection secondary to traumatic brain injury can effectively speed up the rehabilitation process，reduce the body temperature and intracranial pressure，and is helpful to improve the relevant cerebrospinal fluid indexes.Therapeutic efficacy of it is better than that of cerebroventricular perfusion.

Vancomycin；Cerebroventricular perfusion；Intrathecal perfusion；Traumatic brain injury；Intracranial infection；Intracranial pressure

R641

A

1001-0408（2017）05-0653-04

＊副主任醫(yī)師。研究方向：腦外傷。電話：0898-85520209。E-mail：hljit3000@163.com

DOI10.6039/j.issn.1001-0408.2017.05.21