利奈唑胺治療新生兒革蘭氏陽性菌感染的研究進(jìn)展

孫 靜，秦 侃，李 磊，凡小燕，王 焱（安徽醫(yī)科大學(xué)第三附屬醫(yī)院藥學(xué)部，合肥 230061）

利奈唑胺治療新生兒革蘭氏陽性菌感染的研究進(jìn)展

孫 靜＊，秦 侃#，李 磊，凡小燕，王 焱（安徽醫(yī)科大學(xué)第三附屬醫(yī)院藥學(xué)部，合肥 230061）

目的：了解利奈唑胺治療新生兒革蘭氏陽性菌感染的研究進(jìn)展。方法：查閱近年來國內(nèi)外相關(guān)文獻(xiàn)，就利奈唑胺的作用機(jī)制、藥動學(xué)特征和在新生兒革蘭氏陽性菌感染中應(yīng)用的研究進(jìn)行歸納和總結(jié)。結(jié)果和結(jié)論：利奈唑胺未被完全批準(zhǔn)用于新生兒，但多項研究顯示出利奈唑胺治療新生兒耐藥革蘭氏陽性菌感染安全、有效，尤其是對新生兒敗血癥的治療，利奈唑胺與萬古霉素療效相當(dāng)。在新生兒中，利奈唑胺的給藥可根據(jù)疾病、出生時體質(zhì)量、胎齡和日齡等因素選擇給藥方案。新生兒中利奈唑胺的不良反應(yīng)發(fā)生率較萬古霉素低，但由于會引起骨髓抑制，用藥期間需密切監(jiān)測全血細(xì)胞計數(shù)。我國尚需大樣本的研究用于評估利奈唑胺在新生兒革蘭氏陽性菌感染治療中的療效和安全性。

利奈唑胺；新生兒；革蘭氏陽性菌；療效；安全性

革蘭氏陽性菌是新生兒重癥監(jiān)護(hù)病房中最常見的嚴(yán)重感染，尤其是凝固酶陰性葡萄球菌和腸球菌[1-2]，且屎腸球菌在新生兒敗血癥中的檢出率呈增長趨勢[3]。國內(nèi)也有多篇文獻(xiàn)報道指出新生兒感染中常見的致病菌為革蘭氏陽性菌，其中以耐甲氧西林凝固酶陰性葡萄球菌為新生兒血流感染最常見的病原菌[4-7]。上述病原菌可在留置的導(dǎo)管中聚集，并引發(fā)早產(chǎn)兒早發(fā)或晚發(fā)型敗血癥[8-9]，且對抗菌藥物如氨芐西林、頭孢噻肟等的耐藥性增加，需要使用糖肽類抗菌藥物如萬古霉素等進(jìn)行治療。但是，萬古霉素的過度使用存在較大風(fēng)險，比如靜脈注射引起靜脈炎等輸液反應(yīng)，促進(jìn)抗菌藥物耐藥性的產(chǎn)生，以及多重耐藥菌或真菌的定植等[9]；抗菌速度緩慢，組織穿透能力較弱[10]；對患兒具有一定的耳腎毒性，尤其是聯(lián)用氨基糖苷類抗菌藥物時[11]，應(yīng)謹(jǐn)慎使用。利奈唑胺在新生兒尤其是早產(chǎn)兒感染性疾病中的應(yīng)用越來越普遍[12]，但國內(nèi)報道較少，缺乏根據(jù)患兒胎齡、日齡和體質(zhì)量等調(diào)整利奈唑胺劑量的臨床研究，尚存在利奈唑胺是否較萬古霉素在新生兒感染性疾病中用藥更安全的爭議。鑒于此，筆者查閱近年來國內(nèi)外相關(guān)文獻(xiàn)，就利奈唑胺治療新生兒革蘭氏陽性菌感染的研究進(jìn)行歸納和總結(jié)，以期為其臨床應(yīng)用提供參考。

1 利奈唑胺的作用機(jī)制和藥動學(xué)特征

2 利奈唑胺在新生兒感染性疾病中的應(yīng)用

利奈唑胺可用于新生兒菌血癥、社區(qū)或醫(yī)院獲得性肺炎、皮膚或軟組織感染、對萬古霉素耐藥的屎腸球菌感染等[15]。2011年，美國傳染病協(xié)會（IDSA）發(fā)布的耐甲氧西林金黃色葡萄球菌（MRSA）感染治療指南推薦利奈唑胺為中樞神經(jīng)系統(tǒng)MRSA感染的治療用藥，但腦室腹膜分流術(shù)患兒的藥動學(xué)資料顯示，單次或多次給予利奈唑胺后，患兒腦脊液中的藥物濃度差異較大，并未總能達(dá)到或維持腦脊液的有效治療濃度，故不推薦利奈唑胺經(jīng)驗性用于患兒的中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染[16]。2002年，美國食品與藥物管理局（FDA）批準(zhǔn)利奈唑胺用于耐藥肺結(jié)核患兒[17]，但許多歐洲國家仍未批準(zhǔn)該用法[18]。

2.1 藥動學(xué)

利奈唑胺的峰濃度和分布容積在不同年齡患兒中具有相似性，但清除率存在差異。利奈唑胺在≤7 d的早產(chǎn)兒體內(nèi)的清除率為2 mL/（kg·min），≤7 d的足月兒為3.8 mL/（kg·min），＞7～28 d的足月兒為5.1 mL/（kg· min），＞28～＜90 d的患兒為5.4 mL/（kg·min），90 d～11歲的患兒為3.8 mL/（kg·min），＞11～18歲的患兒為2.1 mL/（kg·min）[19]。由此可見，早產(chǎn)兒與足月兒以及不同日齡的新生兒之間，利奈唑胺的清除率存在較大的個體差異。

2.2 給藥方案

利奈唑胺的藥品說明書中指出，0～11歲患兒的給藥劑量為10 mg/kg，q8 h，ivgtt或po。《中國國家處方集化學(xué)藥品與生物制品卷（兒童版）》[20]中指出，利奈唑胺在≤7 d的新生兒體內(nèi)清除率低，給藥間隔需增長，給藥方案為10 mg/kg，q12 h，且需要評估感染的嚴(yán)重程度和臨床療效，若療效欠佳，可改為q8 h；＞7 d的新生兒，給藥方案為10 mg/kg，q8 h。國外相關(guān)新生兒劑量手冊則根據(jù)適應(yīng)證和患兒的出生體質(zhì)量、胎齡、日齡等因素對利奈唑胺給藥方案進(jìn)行了詳細(xì)推薦[21]，詳見表1。

表1 國外利奈唑胺新生兒給藥方案推薦

利奈唑胺在早產(chǎn)兒耐萬古霉素心內(nèi)膜炎、腦膜炎或腦室炎治療中的最大劑量為12～15 mg/kg，q8 h[22-23]。利奈唑胺在患兒中的最大合理劑量為30 mg/（kg·d），但若其的最低抑菌濃度在2 μg/mL時則需要增加劑量，故35～45 mg/（kg·d）對于患兒是有效且安全的劑量[24]。利奈唑胺從靜脈給藥轉(zhuǎn)換為口服給藥時無需調(diào)整劑量。其藥品說明書中建議對皮膚、皮膚軟組織感染和肺炎的治療療程為10～14 d，對耐藥屎腸球菌感染包括菌血癥的治療療程為14～28 d。

2.3 革蘭氏陽性菌感染的耐藥性檢測

利奈唑胺與細(xì)菌50S亞基的23S核糖體RNA上的位點結(jié)合，從而阻滯形成功能性70S始動復(fù)合物，后者為細(xì)菌轉(zhuǎn)譯過程中重要的組成部分。由于利奈唑胺需要特定的23S核糖體RNA突變，機(jī)體較少對利奈唑胺產(chǎn)生耐藥[25]。根據(jù)《2014年CHINET中國細(xì)菌耐藥性監(jiān)測》[26]數(shù)據(jù)顯示，葡萄球菌屬和鏈球菌屬中未檢出對萬古霉素、替考拉寧和利奈唑胺耐藥的菌株，糞腸球菌和屎腸球菌中均有少數(shù)對萬古霉素、利奈唑胺和替考拉寧耐藥的菌株。近年來，國內(nèi)新生兒感染性疾病中革蘭氏陽性菌多重耐藥現(xiàn)象嚴(yán)重，但均未發(fā)現(xiàn)對萬古霉素和利奈唑胺耐藥的菌株[4-7]。

Gu B等[27]的研究顯示，利奈唑胺對98%的葡萄球菌屬敏感，對金黃色葡萄球菌的耐藥率為0.05%，對凝固酶陰性葡萄球菌的耐藥率為1.4%，耐利奈唑胺的凝固酶陰性葡萄球菌中表皮葡萄球菌占較大比例。利奈唑胺最常見的耐藥機(jī)制為23S核糖體的突變或氯霉素一氟甲砜霉素耐藥核糖體甲基轉(zhuǎn)移酶的傳遞[28]。López-Hernández等[29]的研究報道了從1例囊性纖維化患兒的呼吸樣本中分離出的耐利奈唑胺的MRSA菌株，耐藥機(jī)制尚未明確。Hill RLR等[30]的研究報道了1例囊性纖維化患兒產(chǎn)生利奈唑胺耐藥的菌株，臨床停止使用利奈唑胺后，菌株又重新恢復(fù)對利奈唑胺的敏感性。

2.4 臨床療效

Kaplan SL等[31]的研究納入疑似或確診的多重耐藥革蘭氏陽性菌感染患兒（日齡0～90 d），觀察使用利奈唑胺和萬古霉素的臨床有效性和安全性。63例新生兒中，43例（包括26例早產(chǎn)兒）采用利奈唑胺10 mg/kg，q8 h治療；20例（包括8例早產(chǎn)兒）采用萬古霉素10～15 mg/kg，q6 h至qd，靜脈給藥至少3 d后轉(zhuǎn)為口服序貫治療，共10～28 d。結(jié)果顯示，兩組患兒的療效相當(dāng)，且均具有較好的耐受性。Deville JG等[32]對Kaplan SL等[31]的Ⅳ期試驗中的新生兒人群進(jìn)行了亞組分析，結(jié)果顯示兩組病例中最主要的診斷為菌血癥（57.1%），凝固酶陰性葡萄球菌為分離最多的病原菌；利奈唑胺組患兒的治愈率較萬古霉素組高，但差異無統(tǒng)計學(xué)意義（78%vs.61%，P＞0.05）；利奈唑胺和萬古霉素的細(xì)菌清除率比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（對金黃色葡萄球菌清除率為67%vs.60%，P＝0.85；對凝固酶陰性葡萄球菌清除率為88%vs. 100%，P＝0.38）。由此可見，利奈唑胺對MRSA和耐甲氧西林的表皮葡萄球菌的效果與萬古霉素相當(dāng)。Simon A等[33]的研究顯示，新生兒嚴(yán)重感染時使用利奈唑胺的有效率和細(xì)菌清除率也與萬古霉素相當(dāng)。Kocher S等[12]的研究指出，利奈唑胺可作為替代萬古霉素用于多重耐藥的革蘭氏陽性球菌感染的早產(chǎn)兒的安全選擇。利奈唑胺為耐藥革蘭氏陽性菌感染患兒的有效、安全的治療藥物。

王曉蕾等[34]報道了30例耐藥革蘭氏陽性菌血流感染的新生兒使用利奈唑胺的臨床療效，有22例治愈（73.3%），總有效率為90%，細(xì)菌清除率為96.7%。徐海莉等[35]報道了116例利奈唑胺治療的血流感染患兒，根據(jù)細(xì)菌培養(yǎng)結(jié)果分為革蘭氏陽性菌感染（79例）和革蘭氏陰性菌感染（37例）；革蘭氏陽性菌感染患兒的臨床有效率為91.14%，細(xì)菌清除率為95.7%；革蘭氏陰性菌感染患兒的臨床有效率為65.57%，細(xì)菌清除率為100%。劉偉等[36]報道了應(yīng)用利奈唑胺治療使用萬古霉素?zé)o效的14例敗血癥患兒，治愈8例（57.1%），顯效2例（14.3%），無效1例（伴重癥肺炎，后診斷為巨細(xì)胞病毒感染），總有效率達(dá)71.4%，細(xì)菌培養(yǎng)轉(zhuǎn)陰率達(dá)75.0%。唐蓮等[37]評價了195例利奈唑胺治療敗血癥的患兒（包括133例早產(chǎn)兒），給藥方案為利奈唑胺10 mg/kg，q8 h或q12 h，ivgtt，總有效率為89.74%，細(xì)菌清除率為96.92%。

由此可見，利奈唑胺治療新生兒耐藥革蘭氏陽性菌敗血癥的療效好、細(xì)菌清除率高。但是，F(xiàn)DA于2007年發(fā)出警告，利奈唑胺在1項導(dǎo)管相關(guān)血流感染包括插管部位感染的研究中顯示出死亡的不均衡性，故利奈唑胺未被批準(zhǔn)且不能應(yīng)用于治療導(dǎo)管相關(guān)的血流感染或插管部位感染患者。IDSA發(fā)布的MRSA感染治療指南也提出對于MRSA引起的新生兒敗血癥如果與血管內(nèi)病灶無關(guān)，利奈唑胺可作為萬古霉素的替代選擇[16]。因此，利奈唑胺在新生兒耐藥革蘭氏陽性菌引起的血流感染的使用需排除血管內(nèi)病灶或者導(dǎo)管相關(guān)感染。

2.5 不良反應(yīng)

利奈唑胺在患兒中的血液和神經(jīng)方面的不良反應(yīng)均小于成年患者。Garazzino S等[38]的研究指出，這可能與兒童對線粒體毒性的敏感性較成人低，同時與較少長療程使用利奈唑胺有關(guān)。Deville JG等[32]的研究顯示，利奈唑胺在患兒中的不良反應(yīng)發(fā)生率明顯低于萬古霉素（11.6%vs.31.6%，P＜0.05），兩組患兒發(fā)生血液學(xué)或者血生化指標(biāo)異常的比例相似，但利奈唑胺組患兒更易發(fā)生血紅蛋白、血細(xì)胞比容下降和總膽紅素升高。Meissner HC等[39]的研究比較了給予患兒利奈唑胺和萬古霉素后血液系統(tǒng)的不良反應(yīng)發(fā)生率，結(jié)果顯示利奈唑胺組患兒發(fā)生血小板減少、貧血的比例較萬古霉素組高，但差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。利奈唑胺在患兒中的不良反應(yīng)主要為胃腸道不適、頭痛和嘔吐，其次是皮疹和丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶升高[38]。Jones SJ等[40]的研究顯示，利奈唑胺引起患兒血小板減少癥的發(fā)生率為29%，其中57%的患兒存在腎功能損傷。利奈唑胺引起的全血細(xì)胞減少，在停藥后會得以緩解。如果需要給予早產(chǎn)兒利奈唑胺，因存在骨髓抑制風(fēng)險，建議每周對其進(jìn)行全血細(xì)胞計數(shù)監(jiān)測[12]。

劉偉等[36]的研究中有2例患兒出現(xiàn)貧血，2例貧血較治療前加重，但未見血小板減少、肝腎功能損害加重、皮疹和聽神經(jīng)損傷等不良反應(yīng)。趙宏明等[41]的研究顯示，利奈唑胺致新生兒血小板減少癥的發(fā)生率顯著低于老年患者，新生兒發(fā)生血小板減少癥的高危因素包括早產(chǎn)的低體質(zhì)量、圍產(chǎn)期窒息及高膽紅素血癥。黎穎然等[42]的研究也報道了4例早產(chǎn)的極低出生體質(zhì)量患兒使用利奈唑胺后出現(xiàn)血小板減少，停藥后血小板恢復(fù)正常。許平等[43]的研究報道了口服利奈唑胺治療的62例革蘭氏陽性球菌敗血癥新生患兒中，4例出現(xiàn)不良反應(yīng)，其中3例為胃腸道癥狀（腹瀉、嘔吐），1例出現(xiàn)血象改變（貧血），但癥狀均較輕，故繼續(xù)用藥并未作處理。唐蓮等[37]的研究報道了195例患兒給予利奈唑胺出現(xiàn)的不良反應(yīng)以血小板減少為主，27例（13.85%）發(fā)生利奈唑胺相關(guān)性血小板減少，立即停藥后19例自行恢復(fù)，6例接受對癥治療后恢復(fù)正常；1例患兒給藥9 d后發(fā)生丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶升高，給予保肝藥對癥治療后好轉(zhuǎn)；1例患兒給藥4 d后出現(xiàn)腹瀉，給予對癥治療后好轉(zhuǎn)。

由此可見，國內(nèi)報道中的新生兒使用利奈唑胺出現(xiàn)的不良反應(yīng)以血小板減少為主。利奈唑胺致血小板減少的危險因素主要包括出生時體質(zhì)量低、胎齡小、基礎(chǔ)血小板值低、基礎(chǔ)白蛋白水平低和基礎(chǔ)總膽紅素水平高等，其中胎齡小、基礎(chǔ)血小板值低、基礎(chǔ)白蛋白水平低和基礎(chǔ)總膽紅素水平高是利奈唑胺相關(guān)血小板減少的獨立危險因素[37]。

3 結(jié)語

雖然利奈唑胺未被完全批準(zhǔn)用于新生兒，但多項研究顯示出利奈唑胺治療新生兒耐藥革蘭氏陽性菌感染安全、有效，尤其是對新生兒敗血癥的治療，利奈唑胺與萬古霉素療效相當(dāng)。在新生兒中，利奈唑胺的給藥可根據(jù)疾病、出生時體質(zhì)量、胎齡和日齡等因素選擇給藥方案。我國尚未在新生兒中發(fā)現(xiàn)耐利奈唑胺的菌株，但仍需合理使用利奈唑胺，以維持利奈唑胺對敏感細(xì)菌的抗菌活性。新生兒中利奈唑胺引起的不良反應(yīng)發(fā)生率較萬古霉素低，但由于會引起骨髓抑制，用藥期間需密切監(jiān)測全血細(xì)胞計數(shù)。

我國有關(guān)利奈唑胺在新生兒革蘭氏陽性菌感染中的療效和不良反應(yīng)的報道較少，需要大樣本的研究用于評估利奈唑胺在新生兒革蘭氏陽性菌感染治療中的療效和安全性。同時，應(yīng)推廣新生兒中利奈唑胺血藥濃度監(jiān)測，以確保用藥安全、合理和有效。

[1] Sohn AH，Garret DO，Sinkowitz-Cochran RL，et al.Prevalence of nosocomial infections in neonatal intensive care unit patients：results from the first national point-prevalence survey[J].J Pediatr，2001，139（6）：821-827.

[2] Brodie SB，Sands KE，Gray JE，et al.Occurrence of nosocomial bloodstream infections in six neonatal intensive care units[J].Pediatr Infect Dis J，2000，19（1）：56-65.

[3] Shailaja VV，Reddy AK，Rangaiahgari A，et al.Increased isolation of Enterococcus faecium from neonates with sepsis：an attempt to investigate the suspected outbreak[J].J Infect Dis，2016，45：341-342.

[4] 唐曉娟，馮星.1 606例新生兒敗血癥病原菌分布及其耐藥性分析[J].臨床兒科雜志，2014，32（3）：210-213.

[5] 陳彥香，陳少峰，吳瑛，等.2007—2010年NICU中細(xì)菌分布及耐藥變遷的分析[J].中國抗生素雜志，2013，38（3）：227-229.

[6] 屠志琴，屠芳蘭，延曉曦.NICU患兒感染病原菌分布及耐藥性分析[J].中華醫(yī)院感染學(xué)雜志，2014，24（24）：6060-6062.

[7] 鐘巧，李暉，高曉玲，等.NICU血培養(yǎng)標(biāo)本中病原菌及耐藥特征研究[J].中華醫(yī)院感染學(xué)雜志，2013，23（15）：3775-3777.

[8] Stoll BJ，Gordon T，Korones SB，et al.Early-onset sepsis in very low birth weight neonates：a report from the National Institute of Child Health and Human Development Neonatal Research Network[J].J Pediatr，1996，129（1）：72-80.

[9] Stoll BJ，Gordon T，Korones SB，et al.Late-onset sepsis in very low birth weight neonates：a report from the National Institute of Child Health and Human Development Neonatal Research Network[J].J Pediatr，1996，129（1）：63-71.

[10] Grossi PA.Early appropriate therapy of Gram-positive bloodstream infections：the conservative use of new drugs [J].Int J Antimicrob Ag，2009，34（Suppl 4）：S31-S34.

[11] 萬古霉素臨床應(yīng)用劑量專家組.萬古霉素臨床應(yīng)用中國專家共識：2011版[J].中國新藥與臨床雜志，2011，30（11）：641-648.

[12] Kocher S，Müller W，Rescha B.Linezolid treatment of nosocomial bacterial infection with multiresistant Gram-positive pathogens in preterm infants：a systematic review[J]. Int J Antimicrob Ag，2010，36（2）：106-110.

[13] Kloss P，Xiong L，Shinabarger DL，et al.Resistance mutations in 23S rRNA identify the site of action of the protein synthesis inhibitor linezolid in the ribosomal peptidyl transferase center[J].J Mol Biol，1999，294（1）：93-101.

[14] 汪復(fù)，張嬰元.實用抗感染治療學(xué)[M].2版.北京：人民衛(wèi)生出版社，2013：390-392.

[15] 中國醫(yī)藥教育協(xié)會感染疾病專業(yè)委員會，中華結(jié)核和呼吸雜志編輯委員會，中國藥學(xué)會藥物臨床評價研究專業(yè)委員會.抗菌藥物超說明書用法專家共識[J].中華結(jié)核和呼吸雜志，2015，38（6）：410-444.

[16] Liu C，Bayer A，Cosgrove SE，et al.Clinical practice guidelines by the infectious diseases society of america for the treatment of methicillin-resistant staphylococcus aureus infections in adults and children[J].Pediatr Infect Dis J，2003，22（suppl 9）：285-292.

[17] Condos R，Hadgiangelis N，Leibert E，et al.Case series report of a linezolid-containing regemen for extensively drug-resistant tuberculosis[J].Chest，2008，134（1）：187-192.

[18] Garazzino S，Krzysztofiak A，Esposito S，et al.Use of linezolid in infants and children：a retrospective multicentre study of the italian society for paediatric infectious diseases[J].J Antimicrob Chemother，2011，66（10）：2393-2397.

[19] Jungbluth GL，Welshman IR，Hopkins NK.Linezolid pharmacokinetics in pediatric patients：an overview[J].Pediatr Infect Dis J，2003，22（Suppl 9）：153-157.

[20]《中國國家處方集》編委會.中國國家處方集化學(xué)藥品與生物制品卷：兒童版[M].北京：人民軍醫(yī)出版社，2013：153-154.

[21] Taketomo CK，Hodding JH，Kraus DM.Pediatric&neonatal dosage handbook with international trade names index[M].Amsterdam：Wolters Kluwer，2014：678-679.

[22] Kumar S，Kohlhoff S，Valencia G，et al.Treatment of vancomycin-resistant Enterococcus faecium ventriculitis in a neonate[J].Int J Antimicrob Agents，2007，29（6）：740-741.

[23] Ang JY，Lua JL，Turner DR，et al.Vancomycin-resistant Enterococcus faecium endocarditis in a premature infant successfully treated with linezolid[J].Pediatr Infect Dis J，2003，22（12）：1101-1103.

[24] Matsumoto K，Shigemi A，Takeshita A，et al.Linezolid dosage in pediatric patients based on pharmacokinetics and pharmacodynamics[J].J Infect Chemother，2014，21（1/2）：70-73.

[25] Tsiodras S，Gold HS，Sakoulas G，et al.Linezolid resistance in a clinical isolate of Staphylococcus aureus[J]. Lancet，2001，358（9277）：207-208.

[26] 胡付品，朱德妹，汪復(fù)，等.2014年CHINET中國細(xì)菌耐藥性監(jiān)測[J].中國感染與化療雜志，2014，15（5）：401-410.

[27] Gu B，Kelesidis T，Tsiodras S，et al.The emerging problem of linezolid-resistant Staphylococcus[J].J Antimicrob Chemother，2013，68（1）：4-11.

[28] Mendes RE，Deshpande LM，Jones RN.Linezolid update：Stable in vitro activity following more than a decade of clinical use and summary of associated resistance mechanisms[J].Drug Resist Update，2014，17（1/2）：1-12.

[29] López-Hernández，Valverde MD，Díaz NB，et al.First report of linezolid dependence in methicillin-resistant Staphylococcus aureus[J].Clin Microbiol Infec，2015，21（7）：1-4.

[30] Hill RLR，Kearnes AM，Nash J，et al.Linezolid-resistant ST36 methicillin-resistant Staphylococcus aureus associated with prolonged linezolid treatment in two paediatric cystic fibrosis patients[J].J Antimicrob Chemother，2010，65（3）：442-445.

[31] Kaplan SL，Deville JG，Yogev R，et al.Linezolid versus vancomycin for treatment of resistant Gram-positive infections in children[J].Pediatr Infect Dis J，2003，22（8）：677-686.

[32] Deville JG，Adler S，Azimi PH，et al.Linezolid versus vancomycin in the treatment of known or suspected resistant gram-positive infections in neonates[J].Pediatr Infect Dis J，2003，22（Suppl 9）：158-163.

[33] Simon A，Müllenborn E，Prelog M，et al.Use of linezolid in neonatal and pediatric inpatient facilities：results of a retrospective multicenter survey[J].Eur J Clin Microbiol Infect Dis，2012，31（7）：1435-1442.

[34] 王曉蕾，孫海濱，陳桃英，等.利奈唑胺治療新生兒耐藥革蘭氏陽性球菌敗血癥臨床分析[J].中國兒童保健雜志，2013，21（2）：213-214.

[35] 徐海莉，艾銀鳳，段志嫻.利奈唑胺對新生兒血流感染患兒的療效評價[J].抗感染藥學(xué)，2014，11（3）：255-256.

[36] 劉偉，陳玲，專晨昱，等.利奈唑胺治療新生兒敗血癥的臨床療效和安全性[J].中國當(dāng)代兒科雜志，2015，17（4）：405-407.

[37] 唐蓮，王三南，翁小紅，等.利奈唑胺治療新生兒敗血癥的療效及對血小板的影響[J].藥物不良反應(yīng)雜志，2016，18（2）：99-104.

[38] Garazzino S，Tovo PA.Clinical experience with linezolid in infants and children[J].J Antimicrob Chemother，2011，66（Suppl 4）：23-41.

[39]Meissner HC，Townsend T，Wenman W，et al.Hematologic effects of linezolid in young children[J].Pediatr Infect Dis J，2003，22（9）：186-192.

[40] Jones SJ，Nichols KR，DeYoung HL，et al.Linezolid-associated thrombocytopenia in children with renal impairment [J].JPIDS，2015，4（3）：272-275.

[41] 趙宏明，唐蓮，虞燕霞，等.利奈唑胺致新生兒與老年患者血小板減少分析[J].中國醫(yī)院藥學(xué)雜志，2013，33（10）：803-806.

[42] 黎穎然，盧榮枝.利奈唑胺相關(guān)新生兒血小板減少4例 [J].藥物不良反應(yīng)雜志，2011，13（4）：243-244.

[43] 許平，吳銀弟，石微娜.口服利奈唑胺治療新生兒革蘭陽性球菌敗血癥的臨床分析[J].臨床合理用藥雜志，2014，7（8）：58-59.

（編輯：陶婷婷）

R978.1

A

1001-0408（2017）05-0711-05

2016-07-29

2016-09-23）

＊主管藥師，碩士。研究方向：兒科藥學(xué)。電話：0551-62183192。E-mail：sjygj2015@163.com

#通信作者：副主任藥師，碩士。研究方向：臨床藥學(xué)。電話：0551-62183192。E-mail：qinkan99@163.com

DOI10.6039/j.issn.1001-0408.2017.05.37