Lumican對(duì)角膜SLRPs家族成員及角膜透明性的影響

來(lái)凌波，張豐菊

(首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京同仁醫(yī)院 北京同仁眼科中心 北京市眼科學(xué)與視覺(jué)科學(xué)重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，北京100730)

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綜 述

Lumican對(duì)角膜SLRPs家族成員及角膜透明性的影響

來(lái)凌波，張豐菊

(首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京同仁醫(yī)院 北京同仁眼科中心 北京市眼科學(xué)與視覺(jué)科學(xué)重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，北京100730)

Lumican作為小分子亮氨酸重復(fù)蛋白聚糖(SLRPs)中的主要成員，在角膜基質(zhì)層生成過(guò)程中起重要作用。SLRPs大量存在于角膜基質(zhì)層中，包括I型：decorin和biglycan, II型：lumican，keratocan和fibromodulin。成員之間合作調(diào)控角膜基質(zhì)層原纖維的形成、成熟及裝配，從而形成基質(zhì)層高度有序的結(jié)構(gòu)特點(diǎn)，這是形成和維持角膜透明性的基礎(chǔ)。Lumican基因表達(dá)改變會(huì)影響lumican和其他細(xì)胞外基質(zhì)成分在角膜中的正常比例和排列關(guān)系，影響細(xì)胞外基質(zhì)間的相互作用，進(jìn)而導(dǎo)致膠原原纖維形成和成熟異常，最終造成角膜基質(zhì)層混濁。

lumican；小分子亮氨酸蛋白聚糖(SLRPs)；角膜基質(zhì)層；膠原原纖維

眼角膜是一種特異的無(wú)血管透明結(jié)締組織，提供眼總屈光力的75%。角膜基質(zhì)層占角膜組織的90%，由水合膠原原纖維和蛋白聚糖精密協(xié)調(diào)構(gòu)成高度有序的板層狀結(jié)構(gòu)?；|(zhì)層規(guī)則的板層結(jié)構(gòu)對(duì)角膜透明性至關(guān)重要。小分子亮氨酸蛋白聚糖(SLRPs)家族成員廣泛存在于角膜基質(zhì)中，作為最主要的細(xì)胞外基質(zhì)調(diào)控角膜基質(zhì)層膠原原纖維的形成和裝配。SLRPs家族分I型和II型，SLRPs家族成員之間相互影響，共同參與形成角膜基質(zhì)層纖維板層結(jié)構(gòu)。Lumican作為含量最高的硫酸軟骨素蛋白聚糖在II型SLRP中起主導(dǎo)作用，其表達(dá)改變會(huì)影響其他SLRPs的表達(dá)。隨著轉(zhuǎn)基因技術(shù)的發(fā)展，現(xiàn)已有多個(gè)基因敲除和轉(zhuǎn)入突變基因的動(dòng)物模型證明SLRPs家族成員基因的缺失或突變能夠改變其他成員表達(dá)水平，最終導(dǎo)致角膜混濁。Lumican近年來(lái)被廣泛研究，本文將就lumican與其他SLRPs成員在角膜基質(zhì)層中的相互作用以及對(duì)角膜透明性的影響進(jìn)行綜述。

1 Lumican的概述

1.1 Lumican的結(jié)構(gòu)特點(diǎn)

Lumican作為重要的細(xì)胞外基質(zhì)，屬于小分子亮氨酸蛋白聚糖(SLRPs)家族成員,廣泛存在于哺乳動(dòng)物全身的結(jié)締組織中，如骨骼肌、血管平滑肌細(xì)胞、腎、胰、腦、胎盤(pán)、肝臟、心臟、皮膚、肺、結(jié)腸、動(dòng)脈血管，椎間盤(pán)[1-3]。在眼組織中主要存在于角膜、鞏膜、晶狀體、小梁網(wǎng)等部分。

人類(lèi)lumican基因位于12q22，lumican分子量約為40 kDa[4]，長(zhǎng)度為338個(gè)氨基酸殘基[1]。lumican包含4個(gè)結(jié)構(gòu)域：(1)一個(gè)信號(hào)肽；(2)帶負(fù)電荷的N端結(jié)構(gòu)域；(3)富含亮氨酸的串聯(lián)重復(fù)序列，其N(xiāo)端糖基化位點(diǎn)連接硫酸角質(zhì)素糖胺聚糖(GAGs)，該結(jié)構(gòu)在多種分子識(shí)別過(guò)程中起作用；(4)C端的50個(gè)氨基酸殘基通過(guò)二硫鍵與32個(gè)氨基酸的半胱氨酸殘基相連[1,5]。

1.2 Lumican的生物學(xué)功能

研究青光眼、高度近視、眼部炎癥和眼損傷修復(fù)的動(dòng)物實(shí)驗(yàn)證明，lumican在維持眼正常形態(tài)結(jié)構(gòu)、炎癥反應(yīng)和疾病發(fā)展進(jìn)程等方面起重要作用。Lumican首次在雞角膜中被發(fā)現(xiàn)并被定義為硫酸角質(zhì)素蛋白聚糖。Lumican對(duì)角膜透明性至關(guān)重要[6]，它與其他SLRPs家族成員互相協(xié)調(diào)，形成并維持嚴(yán)密的膠原蛋白板層結(jié)構(gòu)。Lumican基因敲除[lumican(-/-)]的純合小鼠出現(xiàn)雙眼角膜混濁，皮膚的松弛脆弱等現(xiàn)象，類(lèi)似Ehlers-Danlos型綜合征[7]。運(yùn)用透射電子顯微鏡研究lumican(-/-)小鼠角膜，發(fā)現(xiàn)膠原原纖維生長(zhǎng)失去限制，大部分膠原原纖維直徑異常增粗[8]，角膜基質(zhì)層后部膠原原纖維異常明顯，而前部相對(duì)沒(méi)有改變。進(jìn)一步運(yùn)用激光共聚焦顯微鏡定量研究角膜混濁度，結(jié)果顯示基質(zhì)層散射提高40%，厚度減少40%[6]。Lumican缺失導(dǎo)致原纖維形成過(guò)程出現(xiàn)異常，原纖維直徑明顯增大，板層結(jié)構(gòu)破環(huán)，角膜透明性改變[9]。在lumican(-/-)的新生小鼠角膜也出現(xiàn)以上表現(xiàn)[8]，表明lumican在角膜發(fā)育的初始階段同樣重要。

通過(guò)對(duì)牛角膜的研究發(fā)現(xiàn)，正常原纖維結(jié)構(gòu)的維持依靠包含lumican在內(nèi)的蛋白聚糖分子與膠原蛋白分子之間的多種分子間作用力。SLRPs的缺失或結(jié)構(gòu)缺陷會(huì)導(dǎo)致原纖維排列雜亂無(wú)章，最終導(dǎo)致角膜混濁[10]。目前沒(méi)有發(fā)現(xiàn)任何人類(lèi)lumican基因單核苷酸多態(tài)性(SNPs)與角膜異常相關(guān)[11]。顯然，在這方面仍需更多研究，可能對(duì)角膜疾病的認(rèn)識(shí)和治療有所幫助。

2 SLRPs參與角膜基質(zhì)層形成

2.1 SLRPs的結(jié)構(gòu)特點(diǎn)

SLRPs均由含有亮氨酸重復(fù)序列的核心蛋白和一或多個(gè)共價(jià)倆連接的糖胺聚糖(GAG)側(cè)鏈構(gòu)成。SLRPs的命名和分型是根據(jù)GAG側(cè)鏈的類(lèi)型決定的。角膜組織中GAG有三種類(lèi)型：硫酸軟骨素/皮膚素(CS/DS)，硫酸角質(zhì)素(KS)，硫酸肝素(HS)。對(duì)牛、兔、雞、猴和人的角膜組織中GAG進(jìn)行研究發(fā)現(xiàn)，DS和KS占絕大部分，HS占小部分。角膜基質(zhì)細(xì)胞的粗面內(nèi)質(zhì)網(wǎng)中合成核心蛋白，而后在高爾基體中GAG側(cè)鏈與核心蛋白連接，組成蛋白聚糖后分泌出胞，進(jìn)入細(xì)胞外基質(zhì)，與細(xì)胞外基質(zhì)的其他組成成分強(qiáng)烈的相互作用，共同參與角膜基質(zhì)層的形成，對(duì)形成角膜透明性和屈光力等生物學(xué)特性十分重要。

2.2 角膜的生物學(xué)結(jié)構(gòu)及特點(diǎn)的形成

角膜是眼前節(jié)的透明組織，其主要功能是允許光通過(guò)。角膜是眼主要的屈光結(jié)構(gòu)，承擔(dān)總屈光力的75%。角膜基質(zhì)層占據(jù)角膜厚度的90%?；|(zhì)層由富含膠原蛋白的細(xì)胞外基質(zhì)(ECM)裝配而成，嚴(yán)密規(guī)則的結(jié)構(gòu)是角膜透明性和適當(dāng)屈光力的基礎(chǔ)?；|(zhì)層的主要結(jié)構(gòu)特征是致密的，規(guī)律組裝的膠原原纖維。膠原原纖維直徑大小均勻一致，約為25 nm。

角膜基質(zhì)細(xì)胞負(fù)責(zé)合成和分泌細(xì)胞外基質(zhì)，細(xì)胞外基質(zhì)形成基質(zhì)層板層結(jié)構(gòu)，基質(zhì)細(xì)胞位于板層間。角膜基質(zhì)層形成是一個(gè)多步驟的過(guò)程[12]，由多分子相互作用共同調(diào)控。包括：能構(gòu)成原纖維的膠原蛋白分子(主要為I型和V型)、SLRPs、以及FACIT膠原蛋白。最初，基質(zhì)細(xì)胞分泌I型和V型膠原，膠原蛋白分子在基質(zhì)細(xì)胞表面形成異型前原纖維。然后，F(xiàn)ACITs與異形前原纖維相互作用，調(diào)控其包裝。與此同時(shí)，SLRPs結(jié)合到前原纖維表面調(diào)控其直線(xiàn)和方向橫向的生長(zhǎng)，前原纖維在SLRPs監(jiān)控下以頭尾相連和橫向連接的方式組裝形成成熟的膠原原纖維，這一過(guò)程被稱(chēng)為“角膜限制”，原纖維直徑大小受限[13]。原纖維規(guī)律包裝成捆狀，成為膠原纖維。膠原纖維合并堆積成層，成為板層結(jié)構(gòu)。SLRPs不僅能限制原纖維的直徑，還能控制原纖維之間的空間分布，保證最終形成的板層結(jié)構(gòu)的致密性。過(guò)去普遍認(rèn)為鄰近板層間大約成正交關(guān)系，即90°。然而在不同物種和不同的基質(zhì)層部位中發(fā)現(xiàn)，相鄰板層可呈1°～90°分布[14]。大部分的板層與相鄰板層相抵消，形成膠合板樣結(jié)構(gòu)。根據(jù)光的物理性質(zhì)，規(guī)律堆疊的角膜基質(zhì)薄層狀結(jié)構(gòu)產(chǎn)生最小的散光，保證角膜的透明性。

3 Lumican對(duì)其他SLRPs成員的影響

角膜組織中I型SLRPs包括decorin和biglycan，II型SLRP包括lumican,keratocan，fibromodulin。既往建立了這5種基因的單基因敲除小鼠模型，結(jié)果顯示均出現(xiàn)了異常的結(jié)締組織表型[15-16]。

II型SLRP在角膜基質(zhì)層發(fā)育過(guò)程中顯示出時(shí)間和空間的表達(dá)差異。新生小鼠角膜基質(zhì)層lumican與keratocan均勻存在，但是在角膜發(fā)育成熟后，lumican便局限在基質(zhì)層后部表達(dá)而keratocan保持均勻分布[15,17-18]。Fibromodulin在出生后第14天在中央角膜基質(zhì)層表達(dá)最強(qiáng)，但在角膜成熟過(guò)程中表達(dá)減少并局限在角膜周邊[18]，在成熟角膜基質(zhì)層中幾乎不存在。在lumican(-/-)小鼠中，keratocan表達(dá)下降，fibromodulin表達(dá)上升。原纖維結(jié)構(gòu)改變和直徑增大在角膜基質(zhì)層后部較前部明顯[15]，與lumincan表達(dá)部位一致。Keratocan(-/-)小鼠角膜輕度變薄但透明性未受影響，持續(xù)觀察12個(gè)月仍未發(fā)現(xiàn)角膜混濁[19]。

SLRPs對(duì)調(diào)節(jié)角膜基質(zhì)層的膠原原纖維形成和基質(zhì)裝配起至關(guān)重要的作用。Decorin和lumican起主導(dǎo)作用，biglycan和keratocan、fibromodulin起輔助調(diào)控作用[20]。與角膜組織不同，在心臟和主動(dòng)脈結(jié)締組織中，biglycan對(duì)調(diào)控膠原原纖維裝配起主導(dǎo)作用[21-22]。在肌腱和鞏膜組織中，fibromodulin起主導(dǎo)作用，lumican輔助調(diào)整其調(diào)控功能。

Chen S等[23]建立了lumican(-/-)小鼠,biglycan(-/-)小鼠，lumican(-/-)聯(lián)合biglycan(-/-)小鼠模型，野生型小鼠作為對(duì)照組對(duì)角膜組織進(jìn)行研究。結(jié)果顯示：lumican(-/-)小鼠角膜混濁明顯并且集中在基質(zhì)層后部，角膜厚度變薄，但與野生型相比差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。Biglycan(-/-)小鼠角膜組織的透明度和厚度與野生型小鼠基本相同。Lumican(-/-)聯(lián)合biglycan(-/-)小鼠角膜混濁比lumican(-/-)小鼠嚴(yán)重并且在基質(zhì)層全層出現(xiàn)，角膜明顯變薄且差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。透射電子顯微鏡顯示角膜基質(zhì)層原纖微結(jié)構(gòu)異常以及基質(zhì)層板層結(jié)構(gòu)破壞。聯(lián)合基因敲除小鼠角膜形態(tài)功能異常比單基因敲除小鼠嚴(yán)重得多，甚至比單基因敲除的異常表型的總和還要嚴(yán)重。這表明在角膜基質(zhì)中l(wèi)umican和biglycan之間存在相互作用關(guān)系。Chen S等[24]建立突變decorinC端縮短轉(zhuǎn)基因小鼠模型，研究常染色體顯性遺傳的先天性角膜基質(zhì)營(yíng)養(yǎng)不良(CDSC)的病理生理機(jī)制。成熟的突變decorin轉(zhuǎn)基因小鼠與野生型小鼠相比，自身的decorin和biglycan表達(dá)下降。位于基質(zhì)層后部lumican表達(dá)明顯下降，keratocan表達(dá)下降，fibromodulin顯著上升，該基因在成熟野生型小鼠角膜基質(zhì)層中幾乎不表達(dá)。這種SLRPs表達(dá)方式導(dǎo)致基質(zhì)層中蛋白質(zhì)之間相互作用異常，SLRPs對(duì)膠原原纖維形成和組裝控制不良,從而導(dǎo)致角膜基質(zhì)層的板層結(jié)構(gòu)異常，最終表現(xiàn)為角膜混濁。在decorinC端縮短的轉(zhuǎn)基因小鼠中，結(jié)構(gòu)改變和功能缺失的表現(xiàn)貫穿角膜基質(zhì)層并且在后部基質(zhì)層更加嚴(yán)重，這種現(xiàn)象與lumican(-/-)小鼠的角膜異常表型相符，CSCD的異常表現(xiàn)部分是lumican表達(dá)下降導(dǎo)致的[15]。所以，CSCD的異常表型不僅與decorin突變相關(guān)，還與decorin基因突變?cè)斐傻钠渌鸖LRPs成員表達(dá)異常相關(guān)。

SLRPs參與角膜基質(zhì)層的發(fā)育，損傷修復(fù)和組織重塑，此外還與多種眼部異常相關(guān)。Decorin基因突變與人類(lèi)先天性角膜基質(zhì)營(yíng)養(yǎng)不良相關(guān)，keratocan純合和復(fù)合雜合基因突變可導(dǎo)致扁平角膜，表現(xiàn)為角膜曲率降低、角膜混濁及角膜緣混濁，現(xiàn)已發(fā)現(xiàn)11個(gè)keratocan基因突變位點(diǎn)與該病相關(guān)[25-26]，lumican基因突變與人類(lèi)高度近視相關(guān)[27-28]。

4 Lumican影響其他SLRPs表達(dá)的分子生物學(xué)基礎(chǔ)

SLRPs主要通過(guò)亮氨酸重復(fù)序列與膠原原纖維連接。I型和II型的SLRPs連接膠原原纖維的不同位點(diǎn)，I型：decorin和biglycan連接原纖維的b和d區(qū)域[29],II型：lumican和fibromodulin連接a和c區(qū)域[30]。

Carlson EC等[31]通過(guò)比較野生型lumican(+/+)小鼠，lumican(+ / -)小鼠和lumican(- / -)小鼠的keratocan表達(dá)水平發(fā)現(xiàn)：keratocan表達(dá)隨著lumican表達(dá)的減少而遞減。相反的，keratocan(-/-)小鼠角膜基質(zhì)，沒(méi)有發(fā)現(xiàn)包括lumican在內(nèi)的其他SLRPs家族成員表達(dá)改變。Lumican(-/-)小鼠出現(xiàn)角膜混濁、變薄，皮膚脆弱，角膜受損后上皮細(xì)胞遷移能力及多核型白細(xì)胞聚集能力減弱，傷口愈合延遲[32]，晶狀體損傷后上皮-間充質(zhì)細(xì)胞轉(zhuǎn)換延遲[33]。Lumican(-/-)小鼠的角膜異常表型也許不僅是缺乏lumican的結(jié)果，可能還與keratocan表達(dá)顯著降低有關(guān)。體外實(shí)驗(yàn)中，用小分子干擾RNA破壞lumican表達(dá)，結(jié)果顯示keratocan表達(dá)下降。Keratocan和lumican的啟動(dòng)子有89%的同源性。在lumican(-/-)小鼠加入能被keratocan啟動(dòng)子驅(qū)動(dòng)表達(dá)的含有β半乳糖苷酶的lumican微小基因后keratocan轉(zhuǎn)錄活性提升。這些研究結(jié)果表明,lumican基因在轉(zhuǎn)錄水平調(diào)控keratocan基因表達(dá)。實(shí)驗(yàn)者在野生型小鼠中轉(zhuǎn)入過(guò)量lumican基因，并未發(fā)現(xiàn)角膜膠原蛋白結(jié)構(gòu)透明度改變，keratocan在mRNA和蛋白質(zhì)水平均上調(diào)。提示了過(guò)量的KSPG(硫酸角質(zhì)素蛋白聚糖)對(duì)角膜的正常形態(tài)無(wú)不利影響。Lumican(-/-)小鼠中l(wèi)umican和keratocan表達(dá)均減少。提示正常角膜形態(tài)的形成需要最小有效濃度的KSPG，而嚴(yán)格的KSPG和膠原蛋白比例不是必要的，KSPG過(guò)表達(dá)無(wú)害[31]。KSPG與膠原蛋白分子的結(jié)合位點(diǎn)數(shù)量有限也許可以部分解釋這一現(xiàn)象。

在對(duì)小鼠肌腱組織的研究發(fā)現(xiàn)，lumican和fibromodulin競(jìng)爭(zhēng)結(jié)合I型膠原蛋白的同一位點(diǎn)[34]。Lumican和fibromodulin的同源序列亮氨酸重復(fù)序列7(LRR7)負(fù)責(zé)調(diào)控二者與膠原蛋白的結(jié)合。在小鼠肌腱組織中，fibromodulin占主導(dǎo)地位。Lumican(-/-)小鼠肌腱原纖維基本正常，而fibromodulin(-/-)小鼠原纖維形成破壞，lumican的表達(dá)是對(duì)照組野生型小鼠的4倍[35]。Fmod 5-7片段中251位谷氨酸突變?yōu)楣劝滨０泛髥适Я艘种苐umican連接膠原蛋白的能力。Fibromodulin基因敲除后更多的lumican連接在膠原蛋白空閑的位點(diǎn)上。不同的SLRPs組合在一起可能將膠原蛋白分子塑造成特異的基質(zhì)網(wǎng)絡(luò)結(jié)構(gòu)，比如肌腱和角膜。這可能是通過(guò)綁定到不同或相同的膠原蛋白區(qū)域造成的。

5 小結(jié)與展望

SLRPs作為角膜基質(zhì)層重要組成部分，在角膜基質(zhì)層原纖維的形成，成熟，基質(zhì)層的裝配過(guò)程中起重要調(diào)控作用。SLRPs家族成員之間相互作用既有競(jìng)爭(zhēng)關(guān)系又相互協(xié)作。Lumican作為SLRPs中的主要成員，對(duì)角膜透明性的形成和維持非常重要。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)已證實(shí)其表達(dá)水平的變化改變會(huì)對(duì)其他SLRPs和角膜組織形態(tài)產(chǎn)生影響。但是lumican與其他SLRPs家族成員相互作用的分子機(jī)制仍有待研究。現(xiàn)已有證據(jù)顯示lumican基因突變或表達(dá)水平改變與包括高度近視在內(nèi)的多種眼部異常相關(guān)。但其分子機(jī)制尚不明確，有可能是改變了lumican與其他細(xì)胞外機(jī)制分子之間的物理連接，也有可能通過(guò)影響細(xì)胞表面受體影響信號(hào)傳導(dǎo)通路。Lumican與眼部多種生理及病理過(guò)程相關(guān)，研究其作用的分子機(jī)制協(xié)助臨床對(duì)疾病的深入理解具有積極的意義。

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Effect of lumican expression on the SLRPs family and corneal transparency

LAI Lingbo,ZHANG Fengju

(BeijingTongrenEyeCenter，BeijingTongrenHospital，CapitalMedicalUniversity，BeijingOphthalmology&VisualSciencesKeyLaboratory，Beijing10073，China)

Lumican is the major small leucine-rich proteoglycans (SLRPs) which is vital for corneal stroma formation. The corneal stroma is enriched in small leucine-rich proteoglycans (SLRPs), including both class I (decorin and biglycan) and class II (lumican, keratocan and fibromodulin). Cooperative interclass SLRPs interactions are involved in the regulation of stromal fibrillogenesis，fiibril maturation and matrix assembly, which result in the highly organized and specific structural features in cornea. Transparency is dependent on the assembly and maintenance of a hierarchical stromal organization. Lumican expression changing will interact the rest of SLRPs expression, which lead to a dysregulated control of fibrillogenesis and fibril organization, thus the opacity of cornea stroma.

lumican；small leucine-rich proteoglycans(SLRPs)；corneal stroma；fibril

國(guó)家自然科學(xué)基金項(xiàng)目(81570877，81271041)

來(lái)凌波(1992-)，女，碩士研究生。E-mail：bobosc1992@sina.com

張豐菊，教授。E-mail：wxw93@hotmail.com

10.11724/jdmu.2017.03.16

R772.23

A

1671-7295(2017)03-0281-05

來(lái)凌波，張豐菊.Lumican對(duì)角膜SLRPs家族成員及角膜透明性的影響[J].大連醫(yī)科大學(xué)學(xué)報(bào)，2017,39(3)：281-285.

2017-01-09；

2017-05-04)