直徑≤3 cm肺磨玻璃結(jié)節(jié)的臨床相關(guān)研究進(jìn)展

劉耀波，馮 濤，李京玉，雷 霆

(大連醫(yī)科大學(xué)附屬第二醫(yī)院 胸外二科, 遼寧 大連 116027 )

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直徑≤3 cm肺磨玻璃結(jié)節(jié)的臨床相關(guān)研究進(jìn)展

劉耀波，馮 濤，李京玉，雷 霆

(大連醫(yī)科大學(xué)附屬第二醫(yī)院 胸外二科, 遼寧 大連 116027 )

近年來由于高分辨率計(jì)算機(jī)斷層掃描(high-resolution CT,HRCT)的發(fā)展和普及，肺部磨玻璃結(jié)節(jié)病灶(ground glass nodules, GGNs)檢出率日趨增高。而隨著不斷對磨玻璃結(jié)節(jié)的認(rèn)識增加，處理方式也會有不同的變化。本文對直徑≤3 cm的GGNs影像、數(shù)量、病理進(jìn)行分類，自然生長史，年齡、吸煙史、性別、腫瘤史、家族史、影像學(xué)特性等相關(guān)危險(xiǎn)因素及處理策略多方面進(jìn)行綜述，以了解其相關(guān)研究的進(jìn)展?fàn)顩r。

磨玻璃結(jié)節(jié)；影像學(xué)；危險(xiǎn)因素；處理策略

近些年來，因高分辨率計(jì)算機(jī)斷層掃描(HRCT)的發(fā)展和普及，使得磨玻璃結(jié)節(jié)(GGNs)檢出率越來越高。GGNs是肺磨玻璃樣結(jié)節(jié)在影像學(xué)上的一種特征性表現(xiàn)，結(jié)節(jié)灶以云霧狀密度增高為表現(xiàn)，病灶內(nèi)支氣管、血管束影仍能清楚的辨別，但在縱隔窗上則不能顯示或只能夠顯示其實(shí)性部分的病灶[1]。雖然對于磨玻璃結(jié)節(jié)的認(rèn)識逐漸加深，相關(guān)的研究也越來越多，但至今對于GGNs的診療尚沒有統(tǒng)一的標(biāo)準(zhǔn)。大部分關(guān)于肺局灶性病變分類的相關(guān)文獻(xiàn)均把直徑≤3 cm作為區(qū)分肺部結(jié)節(jié)和肺部腫塊的界限值[2]。本文將對于直徑≤3 cm GGNs的相關(guān)臨床研究進(jìn)行綜述。

1 GGNs分類

磨玻璃結(jié)節(jié)的分類可以根據(jù)影像學(xué)中實(shí)性成分、數(shù)量多少及病理學(xué)基礎(chǔ)。在影像學(xué)中根據(jù)肺部結(jié)節(jié)實(shí)質(zhì)部分是否能被完全的遮蓋，它可以分為實(shí)性結(jié)節(jié)和亞實(shí)性結(jié)節(jié)(SSNs)。而亞實(shí)性結(jié)節(jié)可根據(jù)實(shí)性成份分為純磨玻璃樣結(jié)節(jié)(pGGNs)及部分實(shí)性結(jié)節(jié)[3]。部分實(shí)性結(jié)節(jié)同時(shí)也稱為混合型磨玻璃結(jié)節(jié)(mGGNs)[4]。依據(jù)磨玻璃結(jié)節(jié)的數(shù)量是否≥2個(gè)，則可分為多發(fā)性磨玻璃結(jié)節(jié)和孤立性磨玻璃結(jié)節(jié)。

而在臨床中，病理分類顯得尤為重要。它不僅可以作為決定手術(shù)的方法的依據(jù)，還為疾病的后續(xù)治療提供了一定的指導(dǎo)意義。GGNs作為影像學(xué)上的一種特征性表現(xiàn)，可以是炎癥疾病、纖維化、非典型腺瘤性增生，或者原位腺癌、腺癌等病變[5-8]。根據(jù)良惡性質(zhì)可分為良性、癌前病變、惡性。對于惡性GGNs，除個(gè)別報(bào)道證實(shí)部分GGNs為鱗癌，絕大部分為腺癌[9]。由國際肺癌研究協(xié)會、美國胸科學(xué)會以及歐洲呼吸學(xué)會(IASLC、ATS 、ERS)聯(lián)合提出有關(guān)肺腺癌新分類概念，依據(jù)病理類型將其分為：非典型腺瘤樣增生、原位腺癌和微浸潤腺癌、浸潤性腺癌[10]。新的分類為我們提供了臨床工作中的診斷標(biāo)準(zhǔn)，也使得不同類型腫瘤有了更細(xì)化的區(qū)分依據(jù)，從而使治療也更加有針對性。

2 自然生長史

許多的GGNs在隨訪過程中被手術(shù)切除，其自然生長史還未完全被知曉，如何對其進(jìn)行處理也尚未建立統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)[11]。而越來越多結(jié)節(jié)的發(fā)現(xiàn)以及更多臨床的研究還是讓我們對其有了更深一步的認(rèn)識。磨玻璃結(jié)節(jié)是一種惰性結(jié)節(jié)，生長同實(shí)性結(jié)節(jié)相比較慢[12]。GGNs初期形態(tài)為pGGNs，后期可發(fā)展成為mGGNs[13]。這也揭示了磨玻璃結(jié)節(jié)進(jìn)一步可能變?yōu)閻盒缘南鄳?yīng)進(jìn)展規(guī)律。而與此相關(guān)的研究在國內(nèi)外也有大量報(bào)道。有研究選取了直徑≤3 cm的GGNs病例進(jìn)行分析,其中直徑≤1 cm 69例，1.1～2.0 cm 34例，2.1～3.0 cm 5例。pGGNs 82例，實(shí)性成分1%～25%GGNs 19例，26%～50%GGNs 7例。隨訪平均時(shí)間4.2年，29例增大。平均增長7 mm(范圍2～23 mm)，所有29例增長的時(shí)間均在3年內(nèi)，≤1年13例，1.1～2.0年12例，2.1～3.0年4例[14]。Kakinuma 等[15]調(diào)查了7294名參與者，通過CT進(jìn)行篩查,共檢測出439例直徑≤ 5 mm單發(fā)的pGGN，其中1例為新發(fā)的pGGN。調(diào)查結(jié)果示45例(10.3%)(包括新發(fā)的pGGN在內(nèi))病灶變大，4例(0.9%)發(fā)展成為腺癌。在4例腺癌中,進(jìn)行隨訪并復(fù)查CT，出現(xiàn)了實(shí)性成分。病灶開始有實(shí)性成分出現(xiàn)的平均年限為3.6年。同時(shí)，他們建議對于直徑≤ 5 mm單發(fā)的pGGN應(yīng)于3.5年后復(fù)查CT，觀察是否有實(shí)性成分出現(xiàn)。Chang 等[16]評估了直徑平均為5.5 mm的122例pGGNs(范圍為3～20 mm)。其中有12例變大，比率為9.8%，在這12例中，有5例最大直徑在5 mm以下。這12例變大GGNs的中位體積倍增時(shí)間是769 d(2.1年)，其中的2例在隨訪中出現(xiàn)部分實(shí)性。最后有11例手術(shù)證實(shí)為原發(fā)性肺癌。而Kobayash等[14]評估了82例直徑<3 mm的pGGNs，其中21例pGGNs變大，比率為25.6%。這21例均在3年內(nèi)開始變大，其中13例出現(xiàn)了實(shí)性成分。這些研究的結(jié)果基本數(shù)據(jù)有所差異，不排除其它客觀因素的影響，但進(jìn)一步證實(shí)了純磨玻璃結(jié)節(jié)發(fā)展到部分實(shí)性磨玻璃結(jié)節(jié)，再到部分研究中病理結(jié)果證實(shí)為惡性腫瘤的自然生長規(guī)律。

日本發(fā)表了一篇關(guān)于肺亞實(shí)性結(jié)節(jié)自然生長史的多中心臨床前瞻性研究，納入795名患者，共1229個(gè)肺亞實(shí)性結(jié)節(jié)，這些結(jié)節(jié)被分為3類：1046枚純磨玻璃結(jié)節(jié), 81枚異質(zhì)性磨玻璃結(jié)節(jié)(HGGNs)(影像學(xué)表現(xiàn)特征：實(shí)性成分只在肺窗顯示而縱膈窗不顯示)、102枚部分實(shí)性結(jié)節(jié)。這些SSNs的直徑均≤3 cm,在縱膈窗上顯示的實(shí)性成分≤5 mm，平均隨訪時(shí)間為(4.3±2.5)年；1046枚純磨玻璃結(jié)節(jié)中1.2%發(fā)展為異質(zhì)性磨玻璃結(jié)節(jié)，而5.4%發(fā)展成為混合型磨玻璃結(jié)節(jié)；81枚異質(zhì)性磨玻璃結(jié)節(jié)中16枚(19.8%)發(fā)展成為混合型磨玻璃結(jié)節(jié)。最終統(tǒng)計(jì)，有977枚pGGNs、78枚HGGNs、174枚mGGNs。pGGNs發(fā)展成為mGGNs平均時(shí)間為(3.8±2.0)年，HGGNs發(fā)展為mGGNs的平均時(shí)間為(2.1±2.3)年[17]。該研究中浸潤性腺癌只出現(xiàn)在mGGNs 中。而另外一篇關(guān)于GGNs的相關(guān)研究結(jié)論認(rèn)為浸潤性腺癌在CT上可以為實(shí)性結(jié)節(jié)，也可以表現(xiàn)為pGGNs或mGGNs[18]。這需要更進(jìn)一步的研究與證實(shí)?？傊私饽ゲＡЫY(jié)節(jié)的自然生長史對臨床的診療有一定指導(dǎo)意義，結(jié)節(jié)發(fā)展的各個(gè)階段對不同治療方法的選擇也有參考的價(jià)值。

3 相關(guān)危險(xiǎn)因素

有研究認(rèn)為肺癌的高風(fēng)險(xiǎn)因素主要包括高齡(>60歲)，每天吸煙>20支，吸煙史>30年或戒煙<10年，有惡性病史等，而年齡是其獨(dú)立危險(xiǎn)因素[19]。陳康等[20]對于≤3 cm的單發(fā)的肺結(jié)節(jié)進(jìn)行相關(guān)危險(xiǎn)因素分析，通過單因素分析結(jié)果顯示，患者的年齡、吸煙量對腫瘤性質(zhì)的鑒定在統(tǒng)計(jì)學(xué)上有顯著性意義；而民族、性別、既往吸煙史、腫瘤史、家族史、臨床癥狀無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。多因素分析結(jié)果示患者年齡、病灶大小是其獨(dú)立危險(xiǎn)因素。

Kim等[11]則對既往行肺切除術(shù)患者GGNs調(diào)查研究。調(diào)查選取了肺術(shù)后行CT檢查有GGNs的患者92例，共有GGNs 139個(gè)，分析了GGNs大小、實(shí)性成分、多發(fā)性、吸煙和惡性腫瘤病史對于GGNs的增長的影響。平均隨訪時(shí)間為44.4個(gè)月，該研究認(rèn)為在這些因素中GGNs的增長只與實(shí)性成分有關(guān)(P<0.01)。Lee等[21]對于亞實(shí)性結(jié)節(jié)(實(shí)性成分≤5 mm)進(jìn)行了相關(guān)研究，研究共納入213名患者，共213枚SSNs，研究認(rèn)為對于亞實(shí)性結(jié)節(jié)，肺癌史、部分實(shí)性、結(jié)節(jié)直徑大小是結(jié)節(jié)變大的重要影響因素，而病灶直徑大小是pGGNs的獨(dú)立危險(xiǎn)因素；對于mGGNs，肺癌史是結(jié)節(jié)變大的重要因素。而相對于pGGNs>或=10 mm、mGGNs>或=8 mm的結(jié)節(jié)病灶更易變大。有相關(guān)研究認(rèn)為，通過多因素分析年齡≥65歲、初始直徑>10 mm、磨玻璃影(GGO)含有實(shí)性成分為主要危險(xiǎn)因素[22]。而Cho等[23]對GGNs相關(guān)研究中多因素分析結(jié)果示年齡≥65歲，初始大小≥8 mm，實(shí)性成分、支氣管空氣征是GGNs增長的獨(dú)立風(fēng)險(xiǎn)因素。

Fan等[24]在研究肺癌相關(guān)因素中,針對GGNs影像學(xué)特征得出分葉征、毛刺征、邊緣模糊、邊界不整、充氣征、胸膜凹陷征、血管集束征等在惡性GGNs中所占比例要大于良性。分葉征、邊緣形態(tài)及胸膜凹陷是惡性GGNs的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，其中邊界清楚但邊緣不規(guī)整是惡性可能的最重要危險(xiǎn)因素。

4 GGNs與PET/CT檢查

正電子發(fā)射斷層顯像(PET/CT)則可以通過對病灶FDG攝取量和代謝判斷良惡性提供重要的參考。

Higashi等[25]對于<3 cm肺腺癌中研究中認(rèn)為具有實(shí)性成分和PET/CT提示代謝增高是不良預(yù)后的相關(guān)因素。有研究顯示PET/CT對于磨玻璃影≤50%、含實(shí)性成分≥10 mm、直徑大的腫瘤標(biāo)準(zhǔn)化攝取最大值(SUVmax)越高，其惡性程度也越高[26]。Fleischner學(xué)會則建議8～10 mm的部分實(shí)性GGNs可進(jìn)行PET/CT檢查，從而更準(zhǔn)確評估預(yù)后[27]。但由于以GGNs為表現(xiàn)的惡性組織密度比較低，同純實(shí)性的惡性病灶相比SUVmax更低，其與正常的肺組織之間無明顯SUV 值差異。Hu等[28]認(rèn)為PET/CT檢查中，支氣管肺泡癌(BAC)相對于其它類型肺癌FDG 攝取量顯著降低，假陰性率可達(dá)60%。同時(shí)PET/CT檢查費(fèi)用相對比較昂貴，對于一般家庭來說經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)比較大。因此運(yùn)用PET/CT檢查GGNs有一定的局限性。

5 處理策略

對于懷疑為惡性的GGNs需要行手術(shù)切除，但是最后有20%～25%切除后證明是良性的[29]。如何更好的對不同類型的GGNs進(jìn)行處置，隨訪觀察還是行手術(shù)治療的判斷，還具有一定困難。

2016年8月，由NCCN(National Comprehensive Cancer Network)發(fā)表了2017年第1版肺癌篩查指南。并作一相關(guān)治療流程圖，見圖1～2。

圖2 隨訪或每年低劑量CT(LDCT)檢查[30]Fig 2 Follow-up or annual low dose CT (LDCT) [30]

患者行低劑量CT隨訪或每年低劑量CT檢查時(shí)，懷疑感染或炎癥病灶時(shí)，則在1～3個(gè)月內(nèi)進(jìn)行復(fù)查，若變小，3～6個(gè)月內(nèi)再次復(fù)查以明確消失或穩(wěn)定不變。而對于多發(fā)pGGNs、mGGNs，則依據(jù)最大結(jié)節(jié)的測量結(jié)果進(jìn)行處理[30]。NCCN指南為不同階段磨玻璃結(jié)節(jié)的臨床治療提供了更加詳細(xì)的科學(xué)、規(guī)范流程，具有很大的指導(dǎo)意義。

Travis等[10]認(rèn)為對于pGGNs病理結(jié)果為附壁樣生長的原位腺癌和以附壁生長為主但≤5 mm的微浸潤腺癌，行根治手術(shù)切除后有100%或接近于100%的5年生存率。對于此類的患者如進(jìn)行早期的手術(shù)治療，患者便可以從中得到極大的收益。而近些年一些精準(zhǔn)治療開始用于臨床，同過CT檢查觀察其變化聯(lián)合更深入的分子學(xué)變化更有助于找到一個(gè)合理處理方式[31]。在越來越多基因靶向治療中，EGFR、ALK、p53、HER2、KRAS及ROS1等基因在肺腺癌研究比較多，但在磨玻璃結(jié)節(jié)中EGFR及ALK的相關(guān)研究相對常見[32]。有相關(guān)文獻(xiàn)指出以磨玻璃結(jié)節(jié)為主的肺腺癌經(jīng)常有表皮因子受體(EGFR)突變，實(shí)性成分的增加與P53的改變有關(guān)[33]。靶向治療在基因?qū)用孀钄嗉膊〉陌l(fā)展機(jī)制，從根本上解決疾病的問題，顯示了一定的優(yōu)勢，同時(shí)也減少了手術(shù)的痛苦。但這種治療尚未成熟，有潛在的未知風(fēng)險(xiǎn)，且目前的靶向治療費(fèi)用較昂貴。這有待于進(jìn)一步研究和認(rèn)識。

6 存在的問題及展望

GGNs的檢出越來越多，根據(jù)指南指導(dǎo)意見同時(shí)結(jié)合我國情況，綜合考慮患者的危險(xiǎn)因素、影像學(xué)特點(diǎn)、GGNs生長變化情況、雙肺多發(fā)結(jié)節(jié)等選擇合理的處理方式。對于手術(shù)的患者，胸腔鏡逐漸普及應(yīng)用在一定程度上減少了患者的創(chuàng)傷，使得越來越多的患者易于接受切除術(shù)。而部分實(shí)性的GGNs可能存在淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移情況，根據(jù)術(shù)中快速冰凍檢查選擇最優(yōu)化手術(shù)方案，使患者獲得良好的收益。但在實(shí)際臨床工作中，如何準(zhǔn)確的判斷其良惡性、把握處理時(shí)機(jī)都還沒有完全統(tǒng)一的標(biāo)準(zhǔn)。靶向治療的新領(lǐng)域開拓，其更加精準(zhǔn)的治療與潛在風(fēng)險(xiǎn)，都還需要進(jìn)一步的探索。

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Clinical progress of pulmonary ground glass nodules of 3 cm or less in diameter

LIU Yaobo, FENG Tao, LI Jingyu, LEI Ting

(DepartmentofThoracicSurgery，theSecondAffiliatedHospitalofDalianMedicalUniversity，Dalian116027，China)

In recent years，due to the high-resolution computed tomography (HRCT) development and extensive application, the relevance ratio of ground glass nodules (GGNs) is rising. With the further understanding of the grinding glass nodules, the treatment will be different. We reviewed GGNs (≤3 cm) imaging and pathological classification, natural history, related risk factors (such as age，smoking history, gender, tumor history, family history), and the treatment strategy by analyzing the related literature at home and abroad.

ground glass nodules；imaging；risk factors; treatment strategies

劉耀波(1990-)，男，碩士研究生。E-mail：18842822069@163.com

雷 霆，主任醫(yī)師。E-mail：1292322786@qq.com

10.11724/jdmu.2017.03.20

R655.3

A

1671-7295(2017)03-0300-05

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