庫(kù)欣病術(shù)后不同階段不同切點(diǎn)值的皮質(zhì)醇水平與長(zhǎng)期療效的相關(guān)性分析

汪 強(qiáng)，郭曉鵬，高 路，馮 銘，姚 勇，鄧 侃，連 偉，王任直，幸 兵

中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院 北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院 北京協(xié)和醫(yī)院神經(jīng)外科衛(wèi)生部?jī)?nèi)分泌重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，北京 100730

·論 著·

庫(kù)欣病術(shù)后不同階段不同切點(diǎn)值的皮質(zhì)醇水平與長(zhǎng)期療效的相關(guān)性分析

汪 強(qiáng)，郭曉鵬，高 路，馮 銘，姚 勇，鄧 侃，連 偉，王任直，幸 兵

中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院 北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院 北京協(xié)和醫(yī)院神經(jīng)外科衛(wèi)生部?jī)?nèi)分泌重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，北京 100730

目的探討庫(kù)欣病術(shù)后不同階段不同切點(diǎn)值的皮質(zhì)醇水平與長(zhǎng)期療效的相關(guān)性。方法回顧性分析1985年5月至2008年6月在北京協(xié)和醫(yī)院神經(jīng)外科行經(jīng)蝶竇入路手術(shù)的102例庫(kù)欣病患者的臨床資料，比較術(shù)后次日，3、6個(gè)月清晨血清皮質(zhì)醇小于2 μg/dl(2 μg/dl組)和2～5 μg/dl(5 μg/dl組)患者的長(zhǎng)期隨訪療效。結(jié)果本組平均隨訪時(shí)間為(10.7±1.7)年(5～29.1年)。74例(72.5%)治愈，28例(27.5%)復(fù)發(fā)。術(shù)后次日，2 μg/dl組63例患者中，48例(76.2%)達(dá)到長(zhǎng)期治愈；5 μg/dl組39例患者中，26例(66.7%)達(dá)到長(zhǎng)期治愈；兩組間差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=1.097，P=0.295)。術(shù)后3個(gè)月，2 μg/dl組57例患者中，48例(84.2%)達(dá)到長(zhǎng)期治愈；5 μg/dl組40例患者中，26例(65.0%)達(dá)到長(zhǎng)期治愈；兩組間差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=4.795，P=0.029)。術(shù)后6個(gè)月，2 μg/dl組53例患者中，47例(88.7%)達(dá)到長(zhǎng)期治愈；5 μg/dl組39例患者中，27例(69.2%)達(dá)到長(zhǎng)期治愈；兩組間差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=5.400，P=0.020)。結(jié)論庫(kù)欣病術(shù)后3和6個(gè)月清晨血清皮質(zhì)醇小于2 μg/dl比2～5 μg/dl更能預(yù)測(cè)長(zhǎng)期治愈。

庫(kù)欣?。谎迤べ|(zhì)醇；經(jīng)蝶入路手術(shù)；長(zhǎng)期療效

ActaAcadMedSin，2017,39(1)：140-144

庫(kù)欣病(Cushing’s disease，CD)是由垂體促腎上腺皮質(zhì)激素(adrenocoticotrophic hormone，ACTH)腺瘤引起的血清皮質(zhì)醇(serum cortisol，F(xiàn))升高導(dǎo)致的臨床癥候群，經(jīng)蝶竇入路手術(shù)(transsphenoidal surgery，TSS)是目前公認(rèn)的治療該病的安全、有效的微創(chuàng)治療方法。2015年以前的CD相關(guān)指南將術(shù)后清晨血清F小于2 μg/dl作為治愈標(biāo)準(zhǔn)[1]，2015年指南又以術(shù)后血清F<5 μg/dl為治愈標(biāo)準(zhǔn)[2]。以往研究多以術(shù)后早期的血清F值判斷手術(shù)療效，樣本量小、隨訪時(shí)間短[3- 4]，缺少術(shù)后不同階段、不同F(xiàn)切點(diǎn)值與長(zhǎng)期療效的相關(guān)性研究。本研究回顧性分析了北京協(xié)和醫(yī)院神經(jīng)外科手術(shù)治療、隨訪時(shí)間超過(guò)5年的CD患者資料，探討了術(shù)后不同階段，血清F<2 μg/dl和2～5 μg/dl的治愈標(biāo)準(zhǔn)對(duì)患者長(zhǎng)期療效的預(yù)測(cè)作用。

資料和方法

資料來(lái)源1985年5月至2008年6月在北京協(xié)和醫(yī)院神經(jīng)外科確診的、臨床資料完整的CD患者，入選標(biāo)準(zhǔn)：(1) 典型CD表現(xiàn)；(2) 病理診斷為垂體ACTH腺瘤；(3)術(shù)后隨訪時(shí)間大于5年。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)入院前行經(jīng)蝶手術(shù)治療、放射治療、藥物治療和腎上腺切除術(shù)；(2)病理未能確診ACTH腺瘤，為垂體增生或正常垂體前葉。共入組102例患者，其中，男17例，女85例，平均年齡(31.9±10.3)歲(11～60歲)，平均病程(3.0±2.7)年(0.3～15.0年)；所有患者均采取經(jīng)單鼻蝶竇入路垂體腺瘤切除術(shù)，手術(shù)由高年資教授主刀。

方法患者術(shù)后取血前均未使用皮質(zhì)醇類激素，常規(guī)術(shù)后次日清晨8點(diǎn)取血，術(shù)后懷疑因腎上腺皮質(zhì)功能低下而表現(xiàn)為垂體危象患者，激素替代治療前先取血放置4℃冷藏，血樣第2天送檢。術(shù)后3、6個(gè)月常規(guī)復(fù)查垂體前葉激素、垂體增強(qiáng)MRI并評(píng)估臨床癥狀，此后每半年至1年隨訪1次。比較術(shù)后次日，3、6個(gè)月清晨血清F小于2 μg/dl(2 μg/dl組)和2～5 μg/dl(5 μg/dl組)患者的長(zhǎng)期隨訪療效。

血清F、血漿ACTH和24 h尿游離皮質(zhì)醇(urinary free cortisol，UFC/24 h)均通過(guò)化學(xué)發(fā)光法測(cè)定，采用IMMULITE分析儀和ACS：180自動(dòng)化學(xué)熒光系統(tǒng)(德國(guó)Bayer公司)進(jìn)行檢測(cè)，試劑購(gòu)自美國(guó)DPC公司，批內(nèi)和批間差異均<10%。

長(zhǎng)期治愈判定標(biāo)準(zhǔn)：血清F水平在正常范圍(4.0～22.3 μg/dl)或低于正常值下限，CD癥狀體征完全消失。

統(tǒng)計(jì)學(xué)處理采用SPSS 22.0統(tǒng)計(jì)軟件，正態(tài)分布的計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示，方差齊的計(jì)量資料組間比較采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料組間比較采用卡方檢驗(yàn)；P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

結(jié) 果

一般情況所有患者均有向心性肥胖、多血質(zhì)等CD的典型臨床表現(xiàn)。102例患者中，44例伴月經(jīng)紊亂，13例伴泌乳，25例伴頭痛，82例伴高血壓，35例伴糖尿病。垂體大腺瘤12例(直徑≥10 mm)，微腺瘤90例(直徑<10 mm)。

術(shù)前垂體前葉激素測(cè)定結(jié)果所有患者的血清F平均為(26.8±9.9)μg/dl (12.6～39.0 μg/dl)，UFC/24 h平均為(307.7±254.0)μg/24 h(126～978 μg/24 h)(正常值：12.3～103.5 μg/24 h)；97例小劑量地塞米松抑制試驗(yàn)不被抑制、大劑量地塞米松抑制試驗(yàn)可被抑制，5例小劑量地塞米松抑制試驗(yàn)可被抑制；ACTH平均為(103.5±138.3)pg/ml(10～184 pg/ml)(正常值：0～46 pg/ml)。

長(zhǎng)期隨訪結(jié)果所有患者平均隨訪(10.7±1.7)年(5.0～29.1年)。102例患者中，74例(72.5%)長(zhǎng)期治愈；28例(27.5%)復(fù)發(fā)，平均復(fù)發(fā)時(shí)間(3.9±2.3)年(1.0～9.3年)。28例復(fù)發(fā)患者中，16例再次行經(jīng)蝶入路手術(shù)，5例行垂體三維調(diào)強(qiáng)放療，7例行腎上腺切除術(shù) (一側(cè)大部切除3例，一側(cè)全切2例，雙側(cè)切除2例)。3例二次經(jīng)蝶術(shù)后再次復(fù)發(fā)；2例行垂體三維調(diào)強(qiáng)放療患者中，1例在隨訪過(guò)程中死亡。

組間比較結(jié)果根據(jù)術(shù)后次日，3、6個(gè)月血清F水平分為2 μg/dl組與5 μg/dl組，結(jié)果顯示，術(shù)后次日：2 μg/dl組63例患者中，48例(76.2%)達(dá)到長(zhǎng)期治愈；5 μg/dl組39例患者中，26例(66.7%)達(dá)到長(zhǎng)期治愈；兩組患者的長(zhǎng)期治愈率差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=1.097，P=0.295)。術(shù)后3個(gè)月：2 μg/dl組57例患者中，48例(84.2%)達(dá)到長(zhǎng)期治愈；5 μg/dl組40例患者中，26例(65.0%)達(dá)到長(zhǎng)期治愈；兩組患者的長(zhǎng)期治愈率差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=4.795，P=0.029)。5例患者血清F大于5 μg/dl，均臨床治愈。術(shù)后6個(gè)月：2 μg/dl組53例患者中，47例(88.7%)達(dá)到長(zhǎng)期治愈；5 μg/dl組39例患者中，27例(69.2%)達(dá)到長(zhǎng)期治愈；兩組患者的長(zhǎng)期治愈率差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=5.400，P=0.020)。10例患者血清F大于5 μg/dl，均臨床治愈。術(shù)后不同階段2 μg/dl 組和5 μg/dl組在性別、年齡、病程、腫瘤大小、術(shù)前F水平方面差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P均>0.05)(表1)。

討 論

經(jīng)蝶竇入路垂體腺瘤切除是CD的首選治療方法，目前采用血清F或唾液F水平及ACTH水平判斷術(shù)后是否達(dá)到內(nèi)分泌治愈或復(fù)發(fā)。血清F切點(diǎn)值及檢查時(shí)間點(diǎn)的不同，是影響術(shù)后治愈率判斷的重要因素[5]。2008年，歐洲內(nèi)分泌及垂體協(xié)會(huì)共識(shí)中認(rèn)為術(shù)后2周內(nèi)F<2 μg/dl和長(zhǎng)期治愈率有顯著關(guān)聯(lián)(10年復(fù)發(fā)率僅10%)[1]，并將其作為CD術(shù)后近期內(nèi)分泌治愈的標(biāo)準(zhǔn)。2015年，歐洲內(nèi)分泌協(xié)會(huì)將CD術(shù)后治愈標(biāo)準(zhǔn)修改為術(shù)后7 d內(nèi)清晨F<5 μg/dl[2]。但在臨床上仍有作者分別把血清F 2 μg/dl與5 μg/dl作為預(yù)測(cè)CD術(shù)后長(zhǎng)期治愈的切點(diǎn)值[6- 12]。Lindsay等[9]研究顯示，術(shù)后3～5 d清晨血清F小于2 μg/dl和2～5 μg/dl組患者長(zhǎng)期(中位隨訪11年)治愈率分別為90.5%和89.5%，兩者無(wú)顯著差異。Biller等[1]研究認(rèn)為，術(shù)后2周內(nèi)F<2 μg/dl和F<5 μg/dl有相似良好的長(zhǎng)期療效。但Rees等[13]研究發(fā)現(xiàn)，50%以上的患者術(shù)后早期血清F未降至2 μg/dl以下，他們認(rèn)為將2 μg/dl作為治愈標(biāo)準(zhǔn)過(guò)于嚴(yán)格。Esposito等[6]對(duì)一組CD術(shù)后1～2 d內(nèi)血清F小于5 μg/dl患者隨訪(平均2.7年)發(fā)現(xiàn)，其治愈率達(dá)97%。本研究比較了術(shù)后次日，3、6個(gè)月清晨血清F小于2 μg/dl組(2 μg/dl組)和 2～5 μg/dl組(5 μg/dl組)患者的長(zhǎng)期療效，結(jié)果顯示，術(shù)后次日5 μg/dl組患者的長(zhǎng)期(10.7年)治愈率是72.5%，與文獻(xiàn)報(bào)道的64%～97%[6- 10]一致，與2 μg/dl組無(wú)明顯差異；術(shù)后3和6個(gè)月，2 μg/dl比5 μg/dl更能預(yù)測(cè)長(zhǎng)期治愈。術(shù)后不同階段兩組患者在性別、年齡、病程、腫瘤大小、術(shù)前F水平方面均無(wú)顯著差異，可排除術(shù)者經(jīng)驗(yàn)及激素替代治療等因素影響。上述研究結(jié)果提示，術(shù)后早期清晨血清F值為5 μg/dl可作為預(yù)測(cè)CD手術(shù)治愈的切點(diǎn)值。

術(shù)后腎上腺功能低下提示預(yù)后良好[14]，但部分患者術(shù)后血清F并未即刻下降至最低值，需較長(zhǎng)時(shí)間才可降至緩解水平，稱為延遲治愈[15]。本研究結(jié)果顯示，12.8%(5/39)的CD患者清晨血清F值從術(shù)后次日2～5 μg/dl在3個(gè)月或6個(gè)月時(shí)降至低于2 μg/dl水平。Pereira等[16]研究發(fā)現(xiàn)，20%(6/30)的患者術(shù)后早期F>5 μg/dl，在6～12周后降至2 μg/dl以下，長(zhǎng)期治愈率達(dá)100%(隨訪>10年)。Valassi等[15]報(bào)道了對(duì)620例CD患者的術(shù)后隨訪結(jié)果，其中5.6%(35/620)為延遲治愈，血清F達(dá)到治愈的平均時(shí)間為(38±50)d。國(guó)內(nèi)有學(xué)者認(rèn)為，術(shù)后F水平需要3個(gè)月甚至更長(zhǎng)的時(shí)間才逐漸降至正常水平[17- 18]。目前對(duì)于延遲緩解機(jī)制尚不清楚，推測(cè)可能是由于長(zhǎng)期ACTH升高造成腎上腺皮質(zhì)增生，從而導(dǎo)致自主性皮質(zhì)醇分泌，也可能是由于術(shù)后殘留ACTH細(xì)胞遲發(fā)型壞死引起[15]。

目前臨床上鑒別CD術(shù)后復(fù)發(fā)和延遲緩解仍是一個(gè)難題，對(duì)于復(fù)發(fā)病例早期干預(yù)效果較好，對(duì)于延遲緩解病例又要避免二次干預(yù)，因此CD術(shù)后應(yīng)定期復(fù)查F水平。既往指南并未明確指出CD術(shù)后復(fù)查時(shí)間點(diǎn)，Ayala等[3]建議，對(duì)于術(shù)后早期血清F小于2 μg/dl患者，應(yīng)半年復(fù)查1次；血清F為2～5 μg/dl患者，每2～3個(gè)月復(fù)查1次，直至達(dá)到內(nèi)分泌控制。筆者認(rèn)為，術(shù)后3個(gè)月或6個(gè)月為較好的復(fù)查時(shí)間點(diǎn)，若清晨血清F低于2 μg/dl，考慮長(zhǎng)期治愈可能，但仍有約15%的患者不能到達(dá)長(zhǎng)期治愈。因此，所有CD術(shù)后患者均需進(jìn)行長(zhǎng)期隨訪。

表1 組間比較結(jié)果Table 1 Comparison between two groups

TSS：經(jīng)蝶竇入路手術(shù)；F：血清皮質(zhì)醇；UFC：尿游離皮質(zhì)醇；ACTH：促腎上腺皮質(zhì)激素

TSS：transsphenoidal surgery；F：serum cortisol；UFC：urinary free cortisol；ACTH：adrenocorticotropic hormone

綜上，本研究結(jié)果顯示，術(shù)后清晨血清F水平是預(yù)測(cè)CD患者長(zhǎng)期治愈的良好指標(biāo)。以F<5 μg/dl作為治愈標(biāo)準(zhǔn)，適合于術(shù)后早期階段評(píng)估；因患者術(shù)后存在延遲治愈現(xiàn)象，術(shù)后3個(gè)月或6個(gè)月清晨血清F對(duì)于預(yù)測(cè)長(zhǎng)期療效仍有重要意義。F小于2 μg/dl比5 μg/dl更能預(yù)測(cè)長(zhǎng)期治愈，臨床工作中可以此加強(qiáng)對(duì)CD術(shù)后的監(jiān)測(cè)及長(zhǎng)期隨訪。

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Correlation between Different Postoperative Serum Cortisol Cut-off Values Measured in Different Periods and Long-term Outcomes in Patients with Cushing’s Disease

WANG Qiang，GUO Xiaopeng，GAO Lu，F(xiàn)ENG Ming，YAO Yong，DENG Kan，LIAN Wei，WANG Renzhi，XING Bing

Ministry of Health Key Laboratory of Endocrinology，Department of Neurosurgery，PUMC Hospital，CAMS and PUMC，Beijing 100730，China

XING Bing Tel：010- 69152530，E-mail：xingbingemail@aliyun.com

Objective To investigate the correlation between different postoperative serum cortisol cut-off values measured in different periods and the long-term outcomes in patients with Cushing’s disease (CD). Methods The clinical data of 102 CD patients undergoing transsphenoidal surgery (TSS) in Peking Union Medical College Hospital from May 1985 to July 2008 were analyzed retrospectively. The differences of long-term outcomes were compared between patients with cortisol levels below 2 μg/dl (2 μg/dl group) and levels between 2 and 5 μg/dl (5 μg/dl group) in the 1stpostoperative day and 3 and 6 months after surgery. Results The mean follow-up duration was (10.7±1.7) years (range：5- 29.1 years). Among these 102 patients，the disease was cured in 74 patients (72.5%) and recurred in 28 patients (27.5%). On the 1stpostoperative day，there were 63 patients in the 2 μg/dl group，in which 48 patients (76.2%) achieved long-term cure；there were 39 patients in the 5 μg/dl group，in which 26 (66.7%) achieved long-term cure. The difference was not statistically significant (χ2=1.097，P=0.295). Three months after TSS，the long-term cure rate was 84.2% (48/57) in the 2 μg/dl group，which was significantly higher than that (65.0%，26/40) in the 5 μg/dl group (χ2=4.795，P=0.029). Six months after TSS，the long-term cure rate was 88.7% (47/53) in the 2 μg/dl group，which was significantly higher than that(69.2%，27/39) in the 5 μg/dl group(χ2=5.400，P=0.020). Conclusion The serum cortisol level of below 2 μg/dl is more useful than 2- 5 μg/dl 3 months and 6 months after surgery in predicting the prognosis of CD patients.

Cushing’s disease；serum cortisol；transsphenoidal surgery；long-term outcome

首都臨床特色應(yīng)用研究與成果推廣(Z151100004015099)Supported by the Capital Characteristic Clinical Application Research (Z1511 00004015099)

幸 兵 電話：010- 69152530，電子郵件：xingbingemail@aliyun.com

R651.1+3

A

1000- 503X(2017)01- 0140- 05

10.3881/j.issn.1000- 503X.2017.01.023

2016- 05- 25)