腫瘤基因治療的現(xiàn)狀

董艷紅

摘要：腫瘤基因治療一種很有發(fā)展前途的高新技術(shù)。本文在分析了國(guó)內(nèi)外大量有關(guān)腫瘤基因治療的基礎(chǔ)上，從腫瘤的發(fā)生機(jī)制入手，詳細(xì)介紹了腫瘤基因治療的各個(gè)步驟，以期為腫瘤基因治療的進(jìn)一步探究起到一定的助推作用。

關(guān)鍵詞：腫瘤；基因治療；發(fā)生機(jī)制；現(xiàn)狀

長(zhǎng)期以來(lái)腫瘤治療的主要手段是手術(shù)、化療和放療。隨著治療技術(shù)的發(fā)展，腫瘤患者的治愈率也在逐步提升，但是對(duì)于腫瘤細(xì)胞轉(zhuǎn)移的晚期腫瘤病人方面，這些傳統(tǒng)方法都顯得無(wú)能為力。近年來(lái)隨著分子遺傳學(xué)、生物學(xué)、免疫學(xué)等學(xué)科的迅猛發(fā)展和醫(yī)療技術(shù)的變革，腫瘤細(xì)胞的基因治療開(kāi)始興起。由于生物治療組織損傷小，對(duì)于常規(guī)方法無(wú)效的晚期腫瘤能起到較好的治療效果，因此較手術(shù)、化療和放療有著不可替代的優(yōu)勢(shì)。二十多年來(lái)腫瘤的生物治療發(fā)展迅速，已成為和放療、化療、手術(shù)并行的腫瘤治療模式，多數(shù)腫瘤患者已經(jīng)進(jìn)入基因治療階段，初步的臨床試驗(yàn)取得了非常好的治療效果。

1 腫瘤的發(fā)生機(jī)制

腫瘤的發(fā)生機(jī)制至今尚未完全清楚，目前較為統(tǒng)一的看法是腫瘤的發(fā)生是由于細(xì)胞的生長(zhǎng)調(diào)控紊亂造成的。正常細(xì)胞的生長(zhǎng)有兩大類(lèi)基因進(jìn)行調(diào)控，一類(lèi)是正調(diào)控基因，它能促進(jìn)細(xì)胞正常正常生長(zhǎng)和繁殖，現(xiàn)已知大多數(shù)致癌基因是這類(lèi)作用；另一類(lèi)是負(fù)調(diào)控基因，它能促進(jìn)細(xì)胞成熟和凋謝死亡，現(xiàn)已知大多數(shù)抑癌基因起這類(lèi)作用。正常情況下這兩種作用保持著動(dòng)態(tài)平衡，精確地控制著細(xì)胞的生長(zhǎng)、繁殖、凋謝和死亡。一旦兩者間的關(guān)系破壞，如某種癌基因激活或者抑癌基因失活及相關(guān)物質(zhì)表達(dá)異常，則會(huì)導(dǎo)致細(xì)胞增殖調(diào)控紊亂，引起細(xì)胞的過(guò)度增生和惡化，即形成臨床醫(yī)學(xué)上的惡性腫瘤。

2 腫瘤的基因治療現(xiàn)狀

截止到2014年7月，全球共批準(zhǔn)2076項(xiàng)基因治療方案進(jìn)入臨床試驗(yàn)，其中針對(duì)各種惡性腫瘤的占2/3。目前常用的基因治療有抑癌基因治療、誘導(dǎo)凋亡基因治療、腫瘤免疫治療三類(lèi)治療手段。

2.1抑癌基因治療

癌基因功能的喪失和某些癌基因的過(guò)表達(dá)是腫瘤發(fā)生分子水平上的主要原因，多次臨床驗(yàn)證表明：腫瘤是作為一種細(xì)胞的周期病進(jìn)行顯現(xiàn)的，這種現(xiàn)象顯現(xiàn)的原因是一種或多種細(xì)胞的周期因子調(diào)節(jié)。因?yàn)閜16基因有對(duì)于細(xì)胞周期的G1期的調(diào)節(jié)作用而成為眾多抑癌基因中研究較多的基因，在生物學(xué)上被稱(chēng)為多腫瘤抑制基因。一般情況下，當(dāng)細(xì)胞周期素D處于活躍狀態(tài)時(shí)，P16會(huì)和它競(jìng)爭(zhēng)細(xì)胞的重要組成部分CDK4、CDK6，借此來(lái)抑制細(xì)胞周期素的活性，進(jìn)而保持該系列例如Rb之類(lèi)的細(xì)胞底物的去磷酸化的持續(xù)高活性，形成pRb對(duì)轉(zhuǎn)錄因子E2F等的持續(xù)抑制，使細(xì)胞一直處于G1期，最終達(dá)到抑制細(xì)胞增殖的目的。

2.2誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡的基因治療

在生物學(xué)上，我們稱(chēng)細(xì)胞凋亡為細(xì)胞的程序性死亡，這是在當(dāng)受損的DNA無(wú)法進(jìn)行修復(fù)時(shí)，細(xì)胞就會(huì)選擇死亡，進(jìn)而實(shí)現(xiàn)機(jī)體的自主調(diào)控機(jī)制。細(xì)胞在缺少凋亡機(jī)制時(shí)將會(huì)出現(xiàn)嚴(yán)重后果。腺病毒介導(dǎo)的基因治療缺乏腫瘤細(xì)胞靶向性，因此實(shí)際應(yīng)用時(shí)常導(dǎo)致正常組織細(xì)胞毒性。賦予腺病毒載體系統(tǒng)的腫瘤細(xì)胞靶向性，首先必需消除其本身的天然嗜性，再在病毒外殼中加上特異的結(jié)合配體。vanBeusechem等通過(guò)基因突變構(gòu)建了缺乏柯薩奇病毒-腺病毒受體和整合素結(jié)合能力的雙缺失腺病毒載體。JameS于1996年曾報(bào)道EIB基因功能缺失的腺病毒突變株ONYX- 015可選擇性地在p53突變的腫瘤細(xì)胞中裂解性增殖，Haviv等也在著手構(gòu)建條件性復(fù)制腺病毒以期達(dá)到特異殺傷瘤細(xì)胞這一目標(biāo)。

2.3腫瘤免疫治療

通過(guò)癌細(xì)胞的基因重組，增強(qiáng)機(jī)體的抗腫瘤免疫功能，達(dá)到治療腫瘤的目的被成為腫瘤免疫治療。腫瘤免疫治療主要包括增強(qiáng)細(xì)胞因子的免疫效應(yīng)和細(xì)胞功能、調(diào)節(jié)主要組織相容性復(fù)合物和共刺激分子、增強(qiáng)細(xì)胞的抗原識(shí)別能力。在此過(guò)程中，機(jī)體免疫活性細(xì)胞的殺傷活性和免疫監(jiān)督也起著至關(guān)重要的作用。腫瘤細(xì)胞由于抗原性太弱而逃避了機(jī)體免疫系統(tǒng)對(duì)其的追殺。癌癥腫瘤細(xì)胞呈現(xiàn)出特殊的蛋白結(jié)構(gòu)，免疫系統(tǒng)通常就是利用這個(gè)來(lái)識(shí)別腫瘤細(xì)胞的，該特殊的蛋白結(jié)構(gòu)稱(chēng)為腫瘤標(biāo)記物。我們可以制造出可識(shí)別腫瘤標(biāo)記物的單克隆抗體，這樣就可以檢測(cè)到腫瘤的大小和位置，以便提出更好的治療方案。

單克隆抗體加上細(xì)胞毒素藥物就是“生物導(dǎo)彈”。在這個(gè)領(lǐng)域取得的第一個(gè)成就就是使用人鼠嵌合性單克隆抗體-利妥昔單克隆抗體，經(jīng)過(guò)遺傳修飾，可以專(zhuān)門(mén)針對(duì)非霍奇金淋巴瘤（淋巴系統(tǒng)的惡性腫瘤，可以侵襲身體各個(gè)部位，例如淋巴結(jié)、脾臟、胸腺組織、腺體組織、扁桃體或髓）。迄今為止，已有30萬(wàn)名患者采用利妥昔單克隆抗體，利妥昔單克隆抗體是一種由實(shí)驗(yàn)室合成的靶向特異性抗體，其特異性表面抗原在90%的非霍奇金B(yǎng)細(xì)胞淋巴瘤可見(jiàn)，該抗原被稱(chēng)為CD20， 利妥昔特異性的與表面攜帶CD20抗原的細(xì)胞發(fā)生作用，通過(guò)多種機(jī)制結(jié)合到細(xì)胞上，激活機(jī)體免疫系統(tǒng)殺死細(xì)胞。利妥昔僅僅攻擊表面攜帶CD20的細(xì)胞，對(duì)其他細(xì)胞無(wú)害。趙桐等人研究發(fā)現(xiàn)，白細(xì)胞介素- 12（IL- 12）是免疫應(yīng)答過(guò)程中的關(guān)鍵因子，具有重要的生物學(xué)活性，能夠激活自然殺傷細(xì)胞、巨噬細(xì)胞和T細(xì)胞，即增強(qiáng)機(jī)體的腫瘤免疫功能，部分產(chǎn)品療效顯著，已經(jīng)進(jìn)入了2期臨床試驗(yàn)。

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