鐵調(diào)素和狼瘡性腎炎的相關(guān)性研究進(jìn)展

唐代榮 廖湘平 李志湘 謝先達(dá) 黃 朦

(1.郴州 南華大學(xué)附屬醫(yī)院，湖南 郴州 423000；2.郴州市第一醫(yī)院，湖南 郴州 423000)

鐵調(diào)素和狼瘡性腎炎的相關(guān)性研究進(jìn)展

唐代榮1廖湘平2#李志湘2謝先達(dá)1黃 朦1

(1.郴州 南華大學(xué)附屬醫(yī)院，湖南 郴州 423000；2.郴州市第一醫(yī)院，湖南 郴州 423000)

2#通訊作者：廖湘平

鐵調(diào)素( Hepcidin，Hepc)主要是由肝臟產(chǎn)生的維持機(jī)體鐵穩(wěn)態(tài)的一種低分子抗菌多肽，腎臟是除肝臟以外參與Hepc合成和清除的重要器官，腎臟的近端小管幾乎全部重吸收Hepc。狼瘡性腎炎(lupus nephritis,LN)是系統(tǒng)性紅斑狼瘡(systemic lupus erythematosus,SLE)累及腎臟時(shí)的一種免疫復(fù)合物性腎炎，其發(fā)病機(jī)制目前尚未闡明。越來(lái)越多的研究表明，IL-6 可使B細(xì)胞產(chǎn)生大量自身抗體，在促進(jìn) LN 疾病的發(fā)生及發(fā)展中發(fā)揮了重要作用，而且與疾病的的活動(dòng)度密切相關(guān)。目前研究發(fā)現(xiàn)IL-6可通過(guò)STAT3途徑和HJV-BMP/SMAD信號(hào)通路調(diào)節(jié)Hepc的表達(dá)。所以，近年來(lái)國(guó)外學(xué)者逐漸發(fā)現(xiàn)Hepc和LN具有相關(guān)性，提出了Hepc可能是LN的一個(gè)潛在的生物學(xué)標(biāo)志物，本文就通過(guò)IL-6闡述Hepc和LN的相關(guān)性。

鐵調(diào)素；狼瘡性腎炎；系統(tǒng)性紅斑狼瘡；IL-6；

鐵調(diào)素(Hepcidin，Hepc)又稱肝抗菌多肽(LEAP-1),是一種主要由肝臟分泌、維持體內(nèi)鐵穩(wěn)態(tài)的負(fù)性調(diào)節(jié)激素。最初是由Krause等[1]和Park等[2]在2000年及2001年分別從人血清和尿液中提純的一種抗菌多肽。系統(tǒng)性紅斑狼瘡(systemic lupus erythematosus, SLE)是一種累及多系統(tǒng)的自身免疫性疾病，主要累及心、腦、腎等多個(gè)重要臟器，狼瘡性腎炎(lupus nephritis, LN)是SLE病變累及腎臟時(shí)出現(xiàn)的一種免疫復(fù)合物性腎炎，LN除累及腎小球外，腎小管、腎間質(zhì)及腎血管也常累及，是SLE最普遍、最嚴(yán)重的損害之一[3,4]。研究發(fā)現(xiàn)LN患者體內(nèi)B細(xì)胞擴(kuò)增后產(chǎn)生多種自身抗體，這些抗體可能與腎臟受損具有相關(guān)性[5]。而IL-6可擴(kuò)增B細(xì)胞，使其產(chǎn)生大量的自身抗體，這些抗體參與了炎癥反應(yīng)和自身免疫性疾病的發(fā)病。SLE患者中，IL-6可誘導(dǎo)B細(xì)胞成熟，使?jié){細(xì)胞分泌免疫球蛋白增多，也可促進(jìn)T細(xì)胞自身抗體的產(chǎn)生，同時(shí)也可抑制抑制性T細(xì)胞(suppressor T cell，TS)的活性。而且，研究發(fā)現(xiàn)IL-6可通過(guò)轉(zhuǎn)錄活化因子3(singnal transducers and activators of transcription 3 ,STAT3)途徑調(diào)節(jié)Hepc的轉(zhuǎn)錄,而SMAD4能抑制IL-6對(duì)Hepc表達(dá)[6]。IL-6是一種多效應(yīng)的細(xì)胞因子，在炎癥反應(yīng)和自身免疫性疾病中可使B細(xì)胞產(chǎn)生大量自身抗體，使其參與疾病的發(fā)生及發(fā)展，同時(shí)，IL-6可調(diào)節(jié)Hepc mRNA的轉(zhuǎn)錄，使Hepc在機(jī)體出現(xiàn)高表達(dá)，所以，近年來(lái)國(guó)外學(xué)者逐漸發(fā)現(xiàn)Hepc與LN具有相關(guān)性，目前關(guān)于Hepc和LN的相關(guān)性的研究逐漸增多，提出了Hepc可能是LN的一個(gè)潛在的生物學(xué)標(biāo)志物，現(xiàn)就Hepc與IL-6、LN的關(guān)系綜述如下。

1 Hepc的結(jié)構(gòu)功能及調(diào)節(jié)機(jī)制

Hepc是一種富含半胱氨酸的小分子多肽，以1個(gè)β折疊結(jié)構(gòu)為主干，由8個(gè)半胱氨酸通過(guò)4個(gè)分子內(nèi)二硫化鍵連接而成的單一發(fā)夾結(jié)構(gòu)，半胱氨酸的N端與銅離子和鎳離子結(jié)合形成的ATCUN序列被認(rèn)為是其發(fā)揮生物活性的基本結(jié)構(gòu)[7]。鐵調(diào)素抗菌肽(hepcidin antimicrobial peptide，HAMP)基因定位于第19號(hào)染色體，基因座19q13，它編碼含有84個(gè)氨基酸的鐵調(diào)素前體蛋白，經(jīng)降解后分別成為含有20、22、25個(gè)氨基酸的3個(gè)亞型(即Hepc-20，Hepc-22，Hepc-25)，Hepc-25發(fā)揮主要的生物學(xué)功能，Hepc主要通過(guò)腎臟排泄[8]。Piperno等[9]研究發(fā)現(xiàn)Hepc主要是在肝臟中產(chǎn)生，而心臟、腎臟、視網(wǎng)膜、單核細(xì)胞、巨噬細(xì)胞、肺泡上皮細(xì)胞、脂肪細(xì)胞和胰腺β細(xì)胞也可少量表達(dá)。Swinkels等[10]進(jìn)一步發(fā)現(xiàn)腎臟是除肝臟以外參與Hepc合成和清除的重要器官，超過(guò)97%的自由濾過(guò)的血清Hepc在腎臟近端小管重吸收。

Hepc的主要功能是維持機(jī)體鐵穩(wěn)態(tài)，是血清鐵的負(fù)性調(diào)節(jié)激素，主要調(diào)節(jié)鐵吸收、循環(huán)再利用以及鐵的釋放[11]。Hepc主要是通過(guò)三種靶細(xì)胞來(lái)調(diào)節(jié)鐵代謝，即腸上皮細(xì)胞，肝細(xì)胞和網(wǎng)狀內(nèi)皮系統(tǒng)的巨噬細(xì)胞,人體內(nèi)大約有66%的鐵用于合成紅細(xì)胞中的血紅蛋白，網(wǎng)狀內(nèi)皮系統(tǒng)的巨噬細(xì)胞吞噬衰老的紅細(xì)胞后將鐵重新釋放或儲(chǔ)存，同樣，腸上皮細(xì)胞吸收食物中的鐵和血紅蛋白釋放的鐵來(lái)補(bǔ)充血清鐵或儲(chǔ)存鐵[8]。骨髓紅細(xì)胞利用鐵進(jìn)行造血，而肝細(xì)胞主要進(jìn)行儲(chǔ)存，膜鐵轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白(ferroportin，F(xiàn)PN)是一種五次跨膜的鐵輸出蛋白，其N(xiāo)端在細(xì)胞胞質(zhì)側(cè)，C端在細(xì)胞外，主要存在于小腸、巨噬、肝及胎盤(pán)細(xì)胞表面，主要負(fù)責(zé)將鐵從組織中運(yùn)輸?shù)窖褐泻铣裳t蛋白，而Hepc與FPN結(jié)合形成復(fù)合物后，可誘導(dǎo)FPN內(nèi)化從而影響血紅蛋白的合成和介導(dǎo)FPN的降解[12.13]。綜上，Hepc最主要的生理功能并不是抗菌，而是控制鐵的吸收和釋放，從而維持機(jī)體內(nèi)鐵的平衡，目前，關(guān)于Hepc的生物功能的研究有限，仍需進(jìn)一步的研究來(lái)發(fā)現(xiàn)更多的生物學(xué)功能。

Hepc可受到血清鐵水平、促紅細(xì)胞生成素(erythropoietin，EPO)、炎性反應(yīng)、低氧和氧化應(yīng)激等因素的調(diào)節(jié)[14.15]。EPO的增加和鐵過(guò)載時(shí)可抑制Hepc的表達(dá)，失血、貧血、EPO增加和低氧均可刺激骨髓造血而降低機(jī)體的Hepc[8，16，17]。Hepc的低表達(dá)可能與EPO、紅系造血刺激劑(erythropoiesis-stimulating agents，ESAs)以及刺激缺氧誘導(dǎo)因子(hypoxia-inducible factor，HIF)相關(guān)。研究表明，骨形態(tài)發(fā)生蛋白(bone morphogenetic protein，BMP)、遺傳性血色素沉著癥候選基因(hemochromatosis，HFE)和肝細(xì)胞表面的鐵調(diào)素調(diào)節(jié)蛋白(hemojuvelin，HJV)均參與了紅細(xì)胞的合成和鐵過(guò)載的調(diào)節(jié)[16，18]。HJV是BMP的供受體，在肝細(xì)胞表面BMP6配體與HJV結(jié)合形成多蛋白復(fù)合物，使SMAD1/5/8磷酸化，這種磷酸化分子與SMAD4相互作用誘導(dǎo)SMAD的易位，從而刺激HAMP的表達(dá)[18]。缺氧和鐵缺乏可使肝臟跨膜絲氨酸蛋白6(TMPRSS6)表達(dá)和HJV從細(xì)胞表面分離，從而抑制Hepc的表達(dá)[18]。研究發(fā)現(xiàn)IL-6可通過(guò)ILR和JAK2-STAT3通路促進(jìn)HAMP基因的表達(dá)，上調(diào)Hepc水平[16,18]。

2 Hepc與IL-6

白細(xì)胞介素(Interleukin，IL)簡(jiǎn)稱白介素,是由多種細(xì)胞產(chǎn)生的對(duì)機(jī)體的免疫系統(tǒng)細(xì)胞的增殖、分化和功能起到調(diào)節(jié)作用的一類(lèi)細(xì)胞因子[19，20]。IL-6可與血細(xì)胞生長(zhǎng)因子共同完成造血和免疫調(diào)節(jié)功能,同時(shí)IL在傳遞信息、炎癥反應(yīng)、介導(dǎo)T、B細(xì)胞活化以及激活與調(diào)節(jié)免疫細(xì)胞中也起到了非常重要的作用。IL-6原稱B細(xì)胞分化因子,IL-6基因定位于第七號(hào)染色體上,含5個(gè)外顯子和4個(gè)內(nèi)含子,翻譯后的肽鏈經(jīng)糖基化和磷酸化使其分子量介于21～30kd之間，它既是反映炎癥前的一種細(xì)胞因子,也是一種抗炎癥細(xì)胞因子。輔助性T細(xì)胞(Helper T cells，Th)、B細(xì)胞、肥大細(xì)胞、單核巨噬細(xì)胞等都可分泌IL-6。同時(shí),IL-6可作用于肝細(xì)胞、巨噬細(xì)胞、活化的B細(xì)胞等多種靶細(xì)胞,其與靶細(xì)胞表面的受體結(jié)合而發(fā)揮其生物學(xué)效應(yīng)。

目前研究證實(shí)IL-6與Hepc具有相關(guān)性，IL-6可影響機(jī)體Hepc的表達(dá)，IL-6可通過(guò)STAT3途徑調(diào)節(jié)鐵調(diào)素的轉(zhuǎn)錄。Yu等[21]研究發(fā)現(xiàn)，BMP受體抑制劑Dorsomorphin可影響IL-6對(duì)Hepc的表達(dá),同時(shí),對(duì)BMP促進(jìn)SMAD磷酸化有抑制作用。研究提示，IL-6可能也可通過(guò)HJV-BMP/SMAD信號(hào)通路調(diào)節(jié)Hepc的表達(dá)。在活體外予以一組細(xì)胞因子刺激新鮮的人肝細(xì)胞，發(fā)現(xiàn)IL-6能誘導(dǎo)Hepc mRNA的高表達(dá)，而IL-1和TNF-α對(duì)Hepc mRNA無(wú)誘導(dǎo)作用，表明IL-6是誘導(dǎo)Hepc高表達(dá)的一種介質(zhì),而且Hepc是一種II型急性期蛋白，與炎癥、貧血和鐵代謝的調(diào)節(jié)具有相關(guān)性[22]。后Nemeth等[22，23]通過(guò)對(duì)健康受試者注入IL-6后，受試者尿液中Hepc水平出現(xiàn)了增加。以上研究表明，炎癥作用于多種細(xì)胞后誘導(dǎo)產(chǎn)生IL-6，IL-6可通過(guò)多種途徑誘導(dǎo)肝臟Hepc mRNA的表達(dá)，使Hepc水平升高。

3 Hepc和LN

SLE全球發(fā)病率12～39/10萬(wàn)，我國(guó)患病率30～70/10萬(wàn)，僅次于黑人(100/10萬(wàn)),位居全球第二位[24]。血清中出現(xiàn)以抗核抗體為代表的多種自身抗體和多系統(tǒng)受累是SLE的兩大特征，而腎臟受累是SLE中最常見(jiàn)的臟器損害，據(jù)統(tǒng)計(jì)大約3/5～4/5的SLE患者臨床上出現(xiàn)腎臟受損。LN中受損的腎臟因腎小球免疫復(fù)合物沉積，從而導(dǎo)致腎實(shí)質(zhì)炎性損傷。

目前LN仍是病因不明、發(fā)病機(jī)制不清楚的一種自身免疫性疾病，近年來(lái)發(fā)現(xiàn)細(xì)胞因子參與了LN的發(fā)病及病程的發(fā)展，IL-6等細(xì)胞因子在LN患者中表達(dá)明顯升高。在LN患者中，IL-6不僅僅出現(xiàn)在血液中，腎臟及尿液中也可出現(xiàn)，在LN的小鼠模型中發(fā)現(xiàn)IL-6可LN促進(jìn)自身抗體的產(chǎn)生。Cash等[25]研究發(fā)現(xiàn)IL-6基因缺陷的MRL/lpr鼠疾病進(jìn)展緩慢，且CD4+和CD8+T細(xì)胞數(shù)量減少，腎小球免疫球蛋白IgG和補(bǔ)體C3沉積減少，腎實(shí)質(zhì)血管細(xì)胞黏附分子-1(vascular cell adhesion molecule-1,VCAM-1)表達(dá)下降,降低了腎臟巨噬細(xì)胞的浸潤(rùn)。 Mihara[26]等研究發(fā)現(xiàn)在NZB/W鼠模型中，外源性的給予人IL-6后能夠加重腎小球腎炎，且MRL-Fas(lpr)IL-6-/-鼠與IL-6正常小鼠相比腎臟組織中VCAM-1表達(dá)較低，而在NZB/W鼠模型中，予以IL-6阻斷治療后，蛋白尿癥狀減輕，而且小鼠的存活率提高。張等[27]研究發(fā)現(xiàn)，在兒童LN患者中發(fā)生感染及未發(fā)生感染者無(wú)論是血清還是尿液中IL-6水平均明顯高于同期正常兒童,進(jìn)一步證實(shí)了LN存在時(shí)血清和尿液中IL-6表達(dá)明顯上調(diào)，同時(shí)活動(dòng)期時(shí)IL-6異常表達(dá)更為明顯,提示IL-6與病情嚴(yán)重程度密切相關(guān)。目前國(guó)內(nèi)外相關(guān)研究均證實(shí)了IL-6 在促進(jìn) LN 疾病的發(fā)生及發(fā)展中發(fā)揮了重要作用，而且可能與LN的活動(dòng)度密切相關(guān)。

目前,國(guó)內(nèi)外越來(lái)越多的研究表明Hepc與腎臟損傷關(guān)系密切。研究者提出Hepc可能是急性腎損傷及糖尿病腎病的早期腎臟損害的一種潛在的生物標(biāo)志物，而在慢性腎臟病患者中，血清Hepc隨著腎功能的惡化，體內(nèi)Hepc出現(xiàn)蓄積。所以，國(guó)內(nèi)外學(xué)者也做了Hepc與LN相關(guān)性的一些研究。Zhang等[28]對(duì)來(lái)源于61名患者的64個(gè)腎活檢標(biāo)本進(jìn)行研究，發(fā)現(xiàn)尿液中Hepc濃度與LN間質(zhì)性炎癥具有相關(guān)性。于是，有關(guān)學(xué)者做了關(guān)于LN患者中尿Hepc和尿單核細(xì)胞趨化蛋白-1(MCP-1)表達(dá)水平的研究，發(fā)現(xiàn)LN患者尿液中的Hepc和MCP-1明顯升高，提示LN中受損腎組織的單核細(xì)胞可能與尿Hepc的表達(dá)增加具有相關(guān)性[29]。同樣Michael等[15]認(rèn)為L(zhǎng)N患者尿中Hepc可能來(lái)源于腎組織中浸潤(rùn)的單核細(xì)胞。Zhang[30]等采用表面增強(qiáng)激光解吸電離飛行時(shí)間質(zhì)譜(surface-enhanced laseresorption/inionation time of flight mass spectrome-ry,SELDI-TOF-MS)技術(shù)連續(xù)測(cè)定復(fù)燃周期中LN的尿液樣本，發(fā)現(xiàn)分子量介于2-20kDa的176個(gè)蛋白中有27個(gè)出現(xiàn)了差異性表達(dá)，其中差異性表達(dá)的有Hepc-20、Hepc-25、α1-抗胰蛋白酶和白蛋白；進(jìn)一步分析發(fā)現(xiàn)LN復(fù)燃前4個(gè)月Hepc-20表達(dá)出現(xiàn)增加，復(fù)燃后Hepc-20返回到基線水平，然而相反的是，Hepc-25在LN復(fù)燃前表達(dá)降低，復(fù)燃后4個(gè)月Hepc-25返回到基線水平；同時(shí)該研究組還將LN的腎臟活檢組織標(biāo)本進(jìn)行了染色，發(fā)現(xiàn)腎臟組織標(biāo)本中只有浸潤(rùn)的間質(zhì)細(xì)胞表達(dá)的Hepc，而在腎實(shí)質(zhì)細(xì)胞中無(wú)表達(dá)，而且IL-6可誘導(dǎo)尿Hepc的表達(dá)，TNF-α則抑制其表達(dá)，兩種細(xì)胞因子均參與LN的發(fā)病機(jī)制。所以，在復(fù)燃的LN患者中Hepc不是簡(jiǎn)單的被腎臟過(guò)濾，腎臟本身可分泌Hepc。因此，通過(guò)測(cè)定尿Hepc的亞型，可反應(yīng)復(fù)雜的腎臟炎癥細(xì)胞因子的表達(dá)變化情況。所以我們推測(cè)，Hepc-20可能是LN復(fù)燃的生物標(biāo)志物，而Hepc-25可能是檢測(cè)治療效果的生物標(biāo)志物。

4 結(jié)語(yǔ)

Hepc是一種新型的肝細(xì)胞衍生的肽激素，在炎性反應(yīng)和維持機(jī)體鐵穩(wěn)態(tài)發(fā)面具有重要作用。國(guó)內(nèi)外研究均證實(shí)了鐵過(guò)載疾病均可以升高體內(nèi)Hepc的水平，而且炎癥時(shí)機(jī)體可通過(guò)IL-6途徑促進(jìn)Hepc mRNA的表達(dá)，從而使Hepc高表達(dá)。近年來(lái)，對(duì)Hepc的焦點(diǎn)已經(jīng)從鐵調(diào)節(jié)轉(zhuǎn)移到了更廣泛的方面，在血液和非血液疾病中，體內(nèi)Hepc的水平可作為疾病的診斷及評(píng)估病程發(fā)展及預(yù)后的標(biāo)志。目前國(guó)內(nèi)外關(guān)于Hepc在自身免疫性疾病中的研究主要集中在類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎(rheumatoid arthritis,RA)，Hepc與慢性病貧血(anemia of chronic disease，ACD)的關(guān)系十分密切，可能與RA等自身免疫性疾病的病程相關(guān)。近年來(lái)Hepc已被提出作為L(zhǎng)N和其他慢性腎臟疾病的一種新的生物標(biāo)志物，包括急性腎損傷和糖尿病腎病等，并且其與LN的活動(dòng)性相關(guān)，而且可用來(lái)監(jiān)測(cè)治療的效果。大量研究發(fā)現(xiàn)在LN患者中IL-6可能參與了腎小球免疫性復(fù)合物的沉積，從而使腎臟功能受損而發(fā)病，而且IL-6可促進(jìn)Hepc mRNA的表達(dá)，使Hepc水平增高。然而，LN的病程復(fù)雜和發(fā)病機(jī)制的多因素性，目前Hepc在LN中具體的發(fā)病機(jī)制尚不是很清楚。目前關(guān)于Hepc和LN關(guān)系的研究大多數(shù)只是進(jìn)行橫斷面的調(diào)查，僅局限于實(shí)驗(yàn)研究階段，尚缺乏大樣本的臨床實(shí)驗(yàn)來(lái)明確Hepc的臨床應(yīng)用價(jià)值。

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Correlation Research of hepcidin and lupus nephritis

Hepcidin is a novel peptide hormone of hepatic origin. It is mainly to maintain iron metabolism. The kidney is an important organ for the synthesis and excretion of hepcidin in addition to the liver. Most of hepcidin is absorbed from renal proximal tubule. Lupus nephritis is a kind of immune complex nephritis in systemic lupus erythematosus, and its pathogenesis is incompletely understood. A growing number of studies describing IL-6 can make B cells produce a large number of autoantibodies. IL-6 play an important role in development of lupus nephritis disease, and it is closely related to the disease activity. The present study found that IL-6 can expressed hepcidin through the STAT3 and the HJV-BMP/SMAD signaling pathway. Therefore,foreign scholars have found that hepcidin is related to lupus nephritis. They present that hepcidin may be a potential biomarker of lupus nephritis. This paper describes the correlation between hepcidin and lupus nephritis by IL-6.

hepcidin;lupus nephritis;systemic lupus erythematosus;IL-6

10.3969/j.issn.2095-9559.2017.01.099

2095—9559(2017)01—2881—04

2016-06-22