4-氨基乙基-1-(β-D-半乳糖基)-1,2,3-三唑的合成與表征

周賢，陳川，靳佐雄，葉輝，沈杰

(1.黃岡師范學(xué)院化工學(xué)院，催化材料制備及應(yīng)用湖北省重點實驗室，湖北 黃岡 438000；2.南開大學(xué)藥學(xué)院，天津 300071)

4-氨基乙基-1-(β-D-半乳糖基)-1,2,3-三唑的合成與表征

周賢1，陳川1，靳佐雄1，葉輝1，沈杰2

(1.黃岡師范學(xué)院化工學(xué)院，催化材料制備及應(yīng)用湖北省重點實驗室，湖北 黃岡 438000；
2.南開大學(xué)藥學(xué)院，天津 300071)

糖苷酶抑制劑因其獨特的體內(nèi)作用機制而廣受關(guān)注.以1,2,3,4,6-五-O-乙?；?α-D-半乳糖為原料，通過溴代、疊氮化，與3-丁烯-1-醇發(fā)生Click反應(yīng)得到化合物4，再經(jīng)疊氮化反應(yīng)、水解反應(yīng)、催化氫化反應(yīng)，得到目標(biāo)化合物4-氨基乙基-1-(β-D-半乳糖基)-1,2,3-三唑.采用核磁共振譜(1H NMR、13C NMR、DEPT 135)、高分辨質(zhì)譜等對目標(biāo)化合物進行了結(jié)構(gòu)表征，確證了結(jié)構(gòu)，為后續(xù)合成更多的新型糖苷酶抑制劑提供了重要前體.

半乳糖；三唑；糖苷酶抑制劑；合成；表征

0 引言

糖苷酶抑制劑是一類含氮的擬糖物，從結(jié)構(gòu)上分為兩大類.第一類氮原子在糖環(huán)上，也叫作氮雜糖類衍生物，如野尻霉素、半乳糖苷酶抑素、寡糖酶抑素等.第二類氮原子在糖環(huán)外，如α-葡萄糖苷酶抑制劑、半乳糖苷酶抑制劑、唾液酸抑制劑、淀粉酶抑制劑等.α-葡萄糖苷酶抑制劑是一類較成熟的治療糖尿病的口服藥物，主要包括阿卡波糖、伏格列波糖等[1-2].β-半乳糖苷酶抑制劑主要用于抑制β-半乳糖苷酶和其他糖苷酶.

目前高選擇性的β-半乳糖苷酶抑制劑的研究相對較少，主要集中在含有單個氮原子的半乳糖的合成，而以三唑環(huán)代替單個氮原子的分子設(shè)計僅出現(xiàn)在氮雜糖類衍生物中[3-4].三唑環(huán)具有良好的理化特性，通過氫鍵、偶極-偶極作用、π-π堆疊作用，從而提高與酶的結(jié)合力.本文中通過Click反應(yīng)引入三唑環(huán)，設(shè)計合成了一種新型的4-氨基乙基-1-(β-D-半乳糖基)-1,2,3-三唑抑制劑，并對其結(jié)構(gòu)進行了表征，希望通過進一步的酶學(xué)實驗，可得到更多的新型糖苷酶抑制劑.具體的合成路線[5-9]見圖1，總共6步反應(yīng)，總產(chǎn)率為20%.

圖1 4-氨基乙基-1-(β-D-半乳糖基)-1,2,3-三唑的合成路線

1 實驗部分

1.1 試劑與儀器 儀器：Bruker 400 MHz型核磁共振儀；Varian 7.0 T FTMS高分辨質(zhì)譜儀；Bruker Tensor 27 型紅外光譜儀；SHZ-Ⅲ型循環(huán)水式真空泵(上海榮生化學(xué)儀器廠；恒溫加熱磁力攪拌器；AL-206型電子天平(上海，梅特勒-拖利多公司)、DZF-602 型真空干燥箱(上海精宏實驗設(shè)備有限公司)、磁力攪拌器、旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀、氮氣保護裝置.

試劑：所有試劑均為市售，試劑純度均為分析純.THF經(jīng)鈉珠預(yù)干燥，加熱回流至指示劑二苯甲酮呈藍色后蒸出；DCM、DMF、CH3OH經(jīng)4A分子篩干燥備用.

1.2 化合物2的合成 將1,2,3,4,6-五-O-乙酰基-α-D-半乳糖(13.5 g, 34.69 mmol)溶于無水二氯甲烷(200 mL)，氮氣置換，冷卻至0 ℃，加入溴化氫的乙酸溶液(25.0 mL, 142.75 mmol)，反應(yīng)1 h后，升至室溫反應(yīng)1 h.TLC監(jiān)測原料反應(yīng)完全，依次用冰水、飽和碳酸氫鈉溶液、飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉干燥，減壓濃縮，得到無色油狀液體13.1 g，產(chǎn)率91.8%.

1.7 化合物7的合成 化合物6(190 mg, 0.61 mmol) 溶于甲醇，加入Pd/C(10%, 19 mg)，氫氣置換后并插上氫氣球，室溫攪拌3 h.TLC監(jiān)測反應(yīng)完全后，硅藻土過濾，濾液減壓濃縮，得到無色糖漿120 mg，產(chǎn)率73.8%.1H NMR(400 MHz, CD3OD-d4):δ為8.06 (s, 1 H),5.55(d,1 H,J=9.2 Hz),4.15 (t, 1 H,J=9.2 Hz), 3.99 (d, 1 H,J=3.2 Hz), 3.85 (t, 1 H,J=6.0 Hz), 3.77-3.30 (m, 3 H), 3.01 (t, 1 H,J=6.8 Hz), 2.91 (t, 1 H,J=6.8 Hz);13C NMR (100 MHz, CD3OD-d4):δ為146.3, 122.6, 90.1, 79.8, 75.1, 71.4, 70.3,62.3,48.9,41.7,28.5;HRMS(ESI):calcd for[C10H18N4O5+H]+m/z275.135 5, foundm/z275.134 8.

2 結(jié)果與討論

圖2 4-氨基乙基-1-(β-D-半乳糖基)-1,2,3-三唑的1H NMR圖譜

圖3 4-氨基乙基-1-(β-D-半乳糖基)-1,2,3-三唑的13C NMR圖譜

2.3 DEPT 135譜圖 圖4為目標(biāo)產(chǎn)物在 CD3OD-d4中的DEPT 135圖譜.其中，62.4、42.1、29.6等3處共振信號的出峰方向與其他位移剛好相反，表明這3個共振信號代表結(jié)構(gòu)式中亞甲基的共振信號.

圖4 4-氨基乙基-1-(β-D-半乳糖基)-1,2,3-三唑的DEPT 135圖譜

2.4 高分辨質(zhì)譜圖 圖5為目標(biāo)產(chǎn)物的高分辨質(zhì)譜圖，在m/z=275.134 8處為目標(biāo)化合物的分子離子峰，且強度最高，與計算值275.135 5相符，進一步證實了目標(biāo)化合物的結(jié)構(gòu).

圖5 4-氨基乙基-1-(β-D-半乳糖基)-1,2,3-三唑的高分辨質(zhì)譜圖

通過核磁共振譜(1H NMR、13C NMR、DEPT 135)、高分辨質(zhì)譜等對4-氨基乙基-1-(β-D-半乳糖基)-1,2,3-三唑的結(jié)構(gòu)進行了表征，圖譜分析結(jié)果表明，能夠確證該化合物的結(jié)構(gòu)與結(jié)構(gòu)式相符.

3 結(jié)論

本文中以2-乙酰氨基-2-脫氧-D-葡萄糖為原料，通過溴代、疊氮化，與3-丁烯-1-醇發(fā)生Click反應(yīng)得到化合物4，再經(jīng)疊氮化反應(yīng)、水解反應(yīng)、催化氫化反應(yīng)，得到目標(biāo)化合物4-氨基乙基-1-(β-D-半乳糖基)-1,2,3-三唑.采用核磁共振譜(1H NMR、13C NMR、DEPT 135)、高分辨質(zhì)譜等對目標(biāo)化合物進行了結(jié)構(gòu)表征，確證了結(jié)構(gòu)，為后續(xù)合成糖苷酶抑制劑提供了基礎(chǔ).三唑環(huán)具有良好的理化特性，通過氫鍵、偶極-偶極作用、π-π堆疊作用增強結(jié)合能力，而糖基部分競爭性的結(jié)合酶的活性部位，氨基可與多種基團結(jié)合，預(yù)計將獲得多種新型糖苷酶抑制劑，可應(yīng)用于藥物研發(fā)及糖類化合物的分離材料等，具有廣闊的應(yīng)用前景.

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(責(zé)任編輯 胡小洋)

Synthesis and characterization of 4-aminoethyl-1-(β-D-galactopyranosyl)-1,2,3-triazole

ZHOU Xian1，CHEN Chuan1，JIN Zuoxiong1，YE Hui1,SHEN Jie2

(1.Hubei Key Laboratory for Processing and Application of Catalytic Materials,
College of Chemical Engineering, Huanggang Normal University, Huanggang 438000, China；
2.College of Pharmacy, Nankai University, Tianjin 300071, China)

Glycosidase inhibitors have been attracted growing interests owing to their unique mechanism of action in vivo. By bromination, azido reaction with 1,2,3,4,6-penta-O-acetyl-α-D-galactopyranose and click reaction, compound 4 was obtained and furthered reacted with azide, hydrolysis reaction, and catalytic hydrogenation, the title compound 4-aminoethyl-1-(β-D-galactopyranosyl)-1,2,3-triazole was synthesized. The structure of the title compound was characterized and confirmed by (1H,13C)NMR, DEPT 135, HRMS. It provided a new precursor for synthesis of more neo-glycosidase inhibitors in the further step.

galactose; triazole; glycosidase inhibitors; synthesis; characterization

2016-05-10

湖北省科技支撐計劃項目(2015CFC818)和大學(xué)生創(chuàng)新創(chuàng)業(yè)訓(xùn)練計劃項目(201510514030)資助

周賢(1995-)，女，本科生；葉輝，通信作者，講師，E-mail：huiye_81@163.com

1000-2375(2017)02-0161-05

O629.1；O621.3

A

10.3969/j.issn.1000-2375.2017.02.011