糖皮質(zhì)激素在類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎中的運(yùn)用

邱勇　陳龍全　劉紅

【摘 要】 糖皮質(zhì)激素對(duì)類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎具有良好的治療作用，但由于其不良反應(yīng)及錯(cuò)誤用法，導(dǎo)致在臨床上運(yùn)用受限。文章就目前糖皮質(zhì)激素在類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的運(yùn)用進(jìn)行探討，包括糖皮質(zhì)激素在類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎中的傳統(tǒng)認(rèn)識(shí)及新認(rèn)識(shí)，為臨床醫(yī)生更好地運(yùn)用糖皮質(zhì)激素治療類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎作一參考。

【關(guān)鍵詞】 關(guān)節(jié)炎，類風(fēng)濕；糖皮質(zhì)激素；治療

類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎（rheumatoid arthritis，RA）是一種以慢性破壞性關(guān)節(jié)病變?yōu)樘卣鞯娜硇宰陨砻庖咝约膊?，其主要特征為關(guān)節(jié)滑膜的慢性炎癥，是主要的致殘疾病之一[1]。目前RA的治療藥物主要為非甾體抗炎藥（NSAIDs）、改善病情抗風(fēng)濕藥（DMARDs）、糖皮質(zhì)激素、免疫抑制劑、生物制劑，以及中草藥等。糖皮質(zhì)激素在RA的治療中是一把“雙刃劍”，如果使用得當(dāng)，可明顯減輕炎癥，緩解病情；反之，則會(huì)引起嚴(yán)重的不良反應(yīng)。本文就糖皮質(zhì)激素在RA中的運(yùn)用進(jìn)行簡要探討。

1 糖皮質(zhì)激素的基本特征

1.1 糖皮質(zhì)激素的作用 生理情況下，糖皮質(zhì)激素是從腎上腺皮質(zhì)束狀帶細(xì)胞分泌，主要影響物質(zhì)代謝過程；而臨床上運(yùn)用的糖皮質(zhì)激素是人工化學(xué)合成品，是目前作用最強(qiáng)的抗炎藥物。糖皮質(zhì)激素的作用廣泛而復(fù)雜，且隨著劑量的不同作用各異。藥用糖皮質(zhì)激素主要有抗炎、抗過敏、抗休克及免疫調(diào)節(jié)等藥理作用[2]。

1.2 糖皮質(zhì)激素的不良反應(yīng) 糖皮質(zhì)激素的不良反應(yīng)較多，主要是由于臨床上長期大劑量用藥及不適當(dāng)?shù)耐Ｋ幩?。長期使用糖皮質(zhì)激素可能會(huì)引起藥源性腎上腺皮質(zhì)功能亢進(jìn)，醫(yī)源性腎上腺皮質(zhì)功能不全，引起或加重感染，誘發(fā)或加重潰瘍，可導(dǎo)致骨質(zhì)疏松、自發(fā)性骨折或無菌性骨壞死，也可引起月經(jīng)周期紊亂、行為與精神異常等[3-4]。其中，激素性骨質(zhì)疏松癥可能是長期使用糖皮質(zhì)激素的一個(gè)最具破壞性的副作用，但它是可以預(yù)防和治療的。有研究表明，糖皮質(zhì)激素治療RA時(shí)，補(bǔ)充足夠的維生素D和雙膦酸鹽，可以良好地控制炎癥并預(yù)防（或治療）骨質(zhì)疏松癥[5-6]。

2 糖皮質(zhì)激素在RA中的運(yùn)用

2.1 糖皮質(zhì)激素在RA治療中的選用 糖皮質(zhì)激素具有強(qiáng)大的抗炎作用，可以迅速有效地緩解RA患者的關(guān)節(jié)疼痛、腫脹及僵硬癥狀，而且能防止關(guān)節(jié)的結(jié)構(gòu)性破壞[7]。但其在RA治療中較一般的抗炎、抗休克等時(shí)間長，因此，在使用糖皮質(zhì)激素治療RA時(shí)要注意保護(hù)下丘腦-垂體-腎上腺軸。故應(yīng)選用對(duì)下丘腦-垂體-腎上腺軸危害較輕、抗炎作用較強(qiáng)的中效激素，如醋酸潑尼松等，且停藥時(shí)應(yīng)逐漸減量[8]。

2.2 糖皮質(zhì)激素在RA中的傳統(tǒng)認(rèn)識(shí) 由于糖皮質(zhì)激素的副作用較多，傳統(tǒng)認(rèn)為糖皮質(zhì)激素不作為治療RA的首選藥物。但類風(fēng)濕性血管炎，包括多發(fā)性神經(jīng)炎、Felty綜合征、類風(fēng)濕肺及漿膜炎等可選用激素治療；或重癥RA患者，可先用小劑量激素緩解病情；或經(jīng)正規(guī)DMARDs治療無效的患者可考慮激素治療[9]。

2.3 糖皮質(zhì)激素在RA中的新認(rèn)識(shí)

2.3.1 用藥劑量 隨著對(duì)糖皮質(zhì)激素治療RA的研究的深入，學(xué)者的觀點(diǎn)有所改變，認(rèn)為小劑量激素治療利大于弊。Jacobs等[10]曾報(bào)道給予早期RA患者醋酸潑尼松每日10 mg，為期2年，結(jié)果觀察12，24個(gè)月時(shí)醋酸潑尼松組的握力、關(guān)節(jié)壓痛改善明顯優(yōu)于安慰劑組和對(duì)照組，同時(shí)手足影像學(xué)結(jié)果顯示病情進(jìn)展也較輕；在3年隨訪中，其影像學(xué)損傷亦低于對(duì)照組。也有研究證實(shí)了醋酸潑尼松每日10 mg聯(lián)合DMARDs能減少RA的活動(dòng)，減輕身體殘疾的程度[11-12]。另外，一份系統(tǒng)回顧中評(píng)價(jià)了糖皮質(zhì)激素在早期RA（持續(xù)時(shí)間 < 2年）治療時(shí)，低劑量潑尼松聯(lián)用甲氨蝶呤的療效優(yōu)于單用甲氨蝶呤[13]。因此，2013年歐洲抗風(fēng)濕病聯(lián)盟指南中提出，在RA最初的治療方案中，應(yīng)考慮低劑量糖皮質(zhì)激素結(jié)合一個(gè)或多個(gè)傳統(tǒng)DMARDs聯(lián)合治療[14]。

一般認(rèn)為，只有在RA合并嚴(yán)重血管炎或關(guān)節(jié)外損害時(shí)，才考慮短期大劑量激素治療。但李丹丹等[15]采用回顧性分析早期RA患者發(fā)現(xiàn)，短期使用中等劑量糖皮質(zhì)激素可以迅速緩解患者癥狀，且治療過程中無明顯副作用。劉鳳芹等[16]通過對(duì)早期活動(dòng)性RA患者的治療進(jìn)行觀察發(fā)現(xiàn)，使用大劑量糖皮質(zhì)激素治療后可迅速緩解患者臨床癥狀及抑制炎癥反應(yīng)；同時(shí)也發(fā)現(xiàn)，患者除了體質(zhì)量短暫增加外，并沒有太多的不良反應(yīng)；反而因?yàn)闇p少了NSAIDs的使用，患者胃腸道不適的發(fā)生率降低。由于以上研究樣本數(shù)量及觀察時(shí)間有限，尚不能充分說明其可靠性，但也為糖皮質(zhì)激素劑量的運(yùn)用提供了一個(gè)方向。

2.3.2 用藥方式 糖皮質(zhì)激素治療RA，一般都采用口服全身用藥；但也有在關(guān)節(jié)腔內(nèi)局部注射用

藥，特別是當(dāng)病灶局限于相對(duì)有限的關(guān)節(jié)時(shí)。在關(guān)節(jié)腔內(nèi)給藥時(shí)會(huì)適當(dāng)加入麻醉劑，這樣有利于緩解關(guān)節(jié)的疼痛。Menon等[17]認(rèn)為，在RA活動(dòng)早期，予以關(guān)節(jié)腔內(nèi)注射糖皮質(zhì)激素及DMARDs，可實(shí)現(xiàn)更快和更好地控制病情，且可能是預(yù)防或減少關(guān)節(jié)畸形的關(guān)鍵。同時(shí)，也有報(bào)道稱，在關(guān)節(jié)腔內(nèi)局部注射時(shí)，每年不應(yīng)超過3～4次，每次需間隔3～

4周，這樣可以將糖皮質(zhì)激素引起的軟骨損傷降到最低[18]。糖皮質(zhì)激素治療RA的另一種給藥途徑是肌內(nèi)注射，在tREACH試驗(yàn)中，將RA患者分為3組，分別為傳統(tǒng)DMARDs三聯(lián)療法（甲氨蝶呤+

柳氮磺吡啶+羥氯喹）聯(lián)合糖皮質(zhì)激素肌內(nèi)注射組（甲基強(qiáng)的松龍120 mg或曲安奈德80 mg），傳統(tǒng)DMARDs三聯(lián)療法聯(lián)合糖皮質(zhì)激素口服組

（10周，起始劑量15 mg，4周后逐漸減量），甲氨蝶呤聯(lián)合糖皮質(zhì)激素口服組。通過1年的臨床觀察，發(fā)現(xiàn)傳統(tǒng)DMARDs三聯(lián)療法比單藥治療能更好更快地達(dá)到治療目標(biāo)，但在影像學(xué)上差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；同時(shí)也發(fā)現(xiàn)，對(duì)于糖皮質(zhì)激素的過渡療法，口服及肌內(nèi)注射均是有效的[19]。

2.3.3 用藥劑型 臨床上為了更有效地運(yùn)用糖皮質(zhì)激素，通過改變糖皮質(zhì)激素的劑型，控制給藥劑量，制成緩釋劑：如緩釋型醋酸潑尼松。Buttgereit等[20]發(fā)現(xiàn)，緩釋型醋酸潑尼松減輕患者晨僵的現(xiàn)象比傳統(tǒng)醋酸潑尼松效果好。雖然緩釋型醋酸潑尼松比傳統(tǒng)醋酸潑尼松貴，但對(duì)于需要用生物制劑治療的RA患者來說，緩釋型醋酸潑尼松則是一項(xiàng)經(jīng)濟(jì)有效的選擇[21]。

隨著靶向藥物的研究，有實(shí)驗(yàn)通過脂質(zhì)體將糖皮質(zhì)激素包裹送入炎癥部位，進(jìn)行靶向治療。目前，在動(dòng)物模型中已有將糖皮質(zhì)激素包裹的脂質(zhì)體予以靜脈和皮下注射，發(fā)現(xiàn)能夠明顯抑制炎癥因子的分泌；但人類臨床試驗(yàn)尚無結(jié)果[22]。

3 小 結(jié)

綜上所述，盡管目前對(duì)糖皮質(zhì)激素治療RA的爭(zhēng)議很多，但其治療作用是值得肯定的。結(jié)合國內(nèi)外的臨床研究，在RA治療過程中，根據(jù)患者病情，可予以小劑量糖皮質(zhì)激素聯(lián)合DMARDs，治療過程中應(yīng)密切觀察患者不良反應(yīng)，必要時(shí)予以對(duì)癥處理。對(duì)于是否可大、中劑量及長期運(yùn)用，暫無充分證據(jù)，應(yīng)謹(jǐn)慎。隨著對(duì)糖皮質(zhì)激素劑型及用法的研究，相信不久后在RA治療中，糖皮質(zhì)激素的運(yùn)用會(huì)越來越廣泛。

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