矽肺的治療進展

李玉潔 綜述 賈曉民 審校

矽肺的治療進展

李玉潔 綜述 賈曉民 審校

矽肺是全球最常見的塵肺病，在發(fā)展中國家的發(fā)病率較高。迄今為止，還沒有明確的藥物能夠延緩或逆轉二氧化硅( SiO2)所造成的肺損傷。對于能降低其致殘率和死亡率相關藥物的研究也同樣的未取得突破性的 進展。矽肺的防治仍是國際上的難題。為阻止或逆轉矽肺病變進展、改善患者的生存質量以及尋求矽肺的特效治療方法，國內外學者進行了大量的研究，本文主要對矽肺病的治療及其新的進展作一綜述。

矽肺是長期吸入大量游離二氧化硅粉塵，并且在肺內沉積以及反應引起的以肺組織廣泛的結節(jié)性纖維化為主要特征的全身性疾病，是我國目前發(fā)病率高、危害重的致殘性職業(yè)病。矽肺一旦發(fā)生，即使脫離暴露因素，仍呈進行性發(fā)展，嚴重威脅著患者的健康，且近年來發(fā)病率仍有不斷上升趨勢。據國家衛(wèi)計委2015年發(fā)布的全國職業(yè)病報告顯示，2014年全國共報告職業(yè)病 29972例，塵肺發(fā)病數為26837例，占職業(yè)病發(fā)病總數的89.66%，塵肺病例中94.21%是煤工塵肺和矽肺[1]。目前，矽肺病不僅危害患者身體健康和生活質量，而且影響社會的和諧穩(wěn)定。尋找矽肺病有效的治療藥物及治療方法，已成為當前矽肺病研究中迫切需要解決的問題。

矽肺的發(fā)病機制

矽肺發(fā)生發(fā)展大致可分為三個階段：炎癥期，游離石英粉塵進入肺間質后首先引起局部炎性細胞(主要為肺巨噬細胞)聚集、激活；肉芽腫組織形成期，炎癥區(qū)域的修復機制隨之啟動，不斷產生細胞外基質，逐漸形成肉芽腫組織；纖維化期，肉芽腫組織逐漸轉化為纖維組織。

目前對于矽肺發(fā)病的確切機制尚未完全闡述清楚，主要有以下幾種機制：二氧化硅粉塵直接細胞毒性作用學說、自由基學說、炎性及纖維化細胞因子學說、肺的重塑學說、細胞的凋亡學說等。但可以明確的是矽肺發(fā)病機制包括多種效應細胞和活性物質參與，它們形成反應調節(jié)網絡，彼此間相互作用、相互影響，共同促進肺纖維化發(fā)展[2-5]。

矽肺的診斷

矽肺的診斷主要根據患者職業(yè)接觸暴露史、臨床癥狀體征、影像學特征和肺功能等實驗室檢查，一般可做出明確診斷，如有困難可進行肺活檢，病理組織見到矽結節(jié)或微量分析有硅沉積及必要的流行病學調查資料可做出診斷。典型矽肺主要需與肺結核、其他塵肺和其他肺部肉芽腫類疾病鑒別。矽肺與肺結核的鑒別是重要的，有時也是困難的。矽肺合并肺結核的可能性也較高，肺結核多有結核中毒癥狀，痰檢到結核分枝桿菌和PPD強陽性有助于診斷。矽肺與其他塵肺的影像學特征有相當大的重疊，詳細的職業(yè)接觸史、流行病學資料及肺組織活檢有助于鑒別。

矽肺的治療進展

矽肺病是一種進行性、慢性、不可逆性疾病，目前治療原則主要是對癥處理、緩解癥狀和治療并發(fā)癥以延緩病情進展，主要治療方法包括：適當鍛煉增強患者機體抵抗力、氧療、抗氧化劑治療、止咳、祛痰、平喘及支氣管擴張藥使用等。大多數的治療方法在此基礎上進行。

一、藥物治療

糖皮質激素作為短程治療可能降低矽肺患者的支氣管炎發(fā)生率和改善其癥狀，但是其長期應用的臨床效果尚未被證明，并且長期應用糖皮質激素有增加感染的風險。有研究發(fā)現聚乙烯基吡啶-N-氧化物(PVNO)對二氧化硅誘導的肺纖維化具有保護作用能力，并且在動物模型中取得了比較好的效果，但當應用在矽肺患者身上時卻沒有明顯的效果[6]。并且，研究證明能夠抑制肺纖維化的藥物，如磷酸喹哌、磷酸羥基喹哌、粉防己堿以及檸檬酸鋁等，在近幾年的臨床應用中發(fā)現其改善患者癥狀及延緩肺纖維化的進展的療效并不理想，并且因用藥后會出現許多不良反應而未被廣泛應用。

近年來，隨著矽肺發(fā)病機制研究的深入，大量新的藥物也被應用于矽肺動物模型中進行了探索。由于IL-1β在矽肺的病生理中的重要作用，因此針對該細胞因子的治療藥物成為了治療矽肺的熱點之一。Guo等人[7]報道抑制IL-1能夠降低TGF-β1、I型膠原蛋白、纖連蛋白的表達，從而降低肺部炎癥反應，延緩肺纖維化形成。另外應用IL-1受體拮抗劑也同樣能取得類似的結果。Cavalli等人[8]報道了1例應用IL-1受體拮抗劑阿那白滯素(anakinra)進行治療的病例，經過6個月的治療后，患者肺部癥狀和影像學表現均得到了改善。其他對矽肺治療的新藥物還有松弛素[9]、棕櫚酸甲酯[10]、達沙替尼[11]、尼達尼布[12]、IL-13的拮抗劑和阻滯劑[13]的應用等實驗研究。生物療法方面的探索包括在矽肺動物模型中通過使基因表達調控元件編碼基因micro RNA-486-5p過表達沉默其靶基因SMAD2從而減少肺纖維化的形成[14]；Wang等人[15]在矽肺動物模型中氣管內應用慢病毒載體表達的短發(fā)夾RNA沉默β-鏈蛋白(Lv-shβ-catenin)阻斷了Wnt/β-catenin通路，延緩了矽肺肺纖維化的進展。上述治療新藥物和方法均在動物模型上得到了驗證，并且取到良好的效果，特別是在降低肺纖維化方面，但尚未進行相關的臨床試驗，其安全性及可行性仍待后續(xù)研究觀察。

二、支氣管肺泡灌洗術

支氣管灌洗術包括小容量肺段灌洗和全肺雙側大容量灌洗兩種方法。小容量灌洗可在灌洗的基礎上灌入增強免疫、抗感染及抗纖維化等作用的藥物，目的在于增強體質，改善癥狀。符春生等人[ 16]通過觀察纖支鏡肺泡灌洗術聯合乙酰半胱氨酸泡騰片治療塵肺患者，發(fā)現該方法能夠對患者的臨床癥狀改善，提高患者的生存質量，但對于是否能夠延緩患者肺纖維化進展仍需進一步觀察。大容量全肺灌洗術是近30年逐步成熟的一種塵肺病治療新技術。

大容量全肺灌洗術針對始終存在著的粉塵、炎性細胞和分泌物等的矽肺患者，采用生理鹽水反復沖洗呼吸道和肺泡。目前研究表明，大容量全肺灌洗術可一定程度上改善患者的癥狀及肺功能情況[17]，但大容量全肺灌洗術治療的效果與矽肺的病程有關，在矽肺早期(0-Ⅰ期)，大量的粉塵還在肺泡內，大容量全肺灌洗術可把肺泡內的粉塵洗出來，治療效果較好；在矽肺晚期(Ⅲ期)，大量的粉塵已轉運到肺間質內，大容量全肺灌洗術不能把肺間質內的粉塵洗出來，治療效果遠不如早期。另外，矽肺患者晚期常因有并發(fā)癥而不能行大容量全肺灌洗術治療。大容量全肺灌洗術雖然對塵肺患者的臨床癥狀及肺功能情況有一定的改善作用，但是目前仍然沒有相關證據表明全肺灌注能夠阻止矽肺的進展，因此仍需要進一步研究[18]。

三、肺移植

肺移植是肺部疾病終末期的重要治療手段之一，同時也是治療晚期矽肺最有希望的方法，尤其對于年輕病人更有意義。隨著手術技巧和設備的不斷改進，矽肺患者終末期行肺移植的也逐漸多了起來，但是由于器官來源有限，手術費用高昂，且肺移植術后矽肺患者長期預后并不佳，因此目前臨床上肺移植尚無法廣泛采用[19]。

四、矽肺的干細胞療法

近年來關于干細胞治療肺損傷模型的報道越來越多[20]，其中骨髓干細胞被研究報道的最多，它能促進肺實質的再上皮化、減少肺部炎癥反應、調節(jié)免疫反應、降低肺組織重塑等[21-22]，從而改善肺功能，延緩矽肺的進展。Lassance等人[23]在矽肺模型上應用局部灌注骨髓干細胞(Bone Marrow-derived Cell ,BMDC)的方法，探索矽肺的治療新途徑，結果發(fā)現BMDC能夠降低矽肺模型的炎性反應，但該效果會在60天內逐漸消退；2013年的后續(xù)試驗表明，大劑量BMDC能夠延緩矽肺的進展，該類干細胞療法成功的關鍵是抑制白介素-1(IL-1)受體的表達[24]。

2011年的一項報道顯示，通過在小鼠的矽肺模型上靜脈注入骨髓單核干細胞(Bone Marrow-derived Mononuclear Cell,BMMC)能夠預防性的降低肺損傷，并且能夠降低半胱氨酸天冬氨酸蛋白酶-3(caspase-3)、白介素-1β(IL-1β)、白介素-1α(IL-1α)和轉化生長因子β(Transforming Growth Factor β，TGF-β)mRNA的表達。其后續(xù)研究表明BMMC能夠延緩肺纖維化的進展，改善肺功能[25]。M. M. Morales等人[26]通過支氣管鏡在5位矽肺患者的雙肺灌注BMMC進行I期臨床試驗來測試BMMC的安全性，經過一年的隨訪未發(fā)現任何副作用，并且接受骨髓單核干細胞肺灌注的患者癥狀明顯改善。ZHAO等人[27]在兔子的硅肺模型上應用骨髓間充質干細胞(Bone Marrow derived Mesenchymal Stem Cell,BMSC) 也同樣取得了類似于BMMC的結果，同樣能降低矽肺模型中的肺纖維化、炎性反應和抑制IL-1和腫瘤壞死因子-α(Tumor necrosis factor-αTNF-α)的表達。應用BMSC的臨床試驗中患者未出現相關并發(fā)癥，患者經過6個月的治療后，患者的肺功能明顯改善，并且一些患者的肺部矽結節(jié)出現減少[28]。對于BMSC的作用機制，Choi等人[29]提出了不同的觀點，他們認為BMSC所分泌的細胞外囊泡在矽肺的治療中起到了關鍵性的作用。另外還有的學者在矽肺模型上應用胚胎干細胞進行治療，結果顯示其同樣能夠延緩肺纖維化和降低死亡率[30]。矽肺的干細胞療法采用自身骨髓干細胞，并發(fā)癥極少，且有較好的臨床效果。但干細胞療法也存在一定缺點和不足，它需要持續(xù)較大劑量的干細胞，而患者的骨髓干細胞的獲取屬于有創(chuàng)操作，另外矽肺患者長期存在的慢性炎癥反應會影響骨髓干細胞的數量。因此干細胞療法在應用于臨床時仍存在一定的困難。

小 結

矽肺傳統(tǒng)的治療藥物和方法未能獲得可觀的預后，硅肺的治療仍是世界性的難題。盡管目前對其治療的探索很多，像干細胞療法、針對細胞因子的靶向藥物等，通過細胞及動物實驗在減少肺纖維化方面獲得了良好的治療效果，為今后臨床研究奠定了基礎，但真正能夠廣泛應用于臨床且能夠改善患者癥狀、延長患者生存期或延緩、逆轉肺纖維化的治療仍需進一步的研究及大量的臨床試驗證據。

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10.3969/j.issn.1009-6663.2017.06.043

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2016-10-26]