慢性阻塞性肺疾病和2型糖尿病患者應(yīng)用二甲雙胍安全及有效性評價(jià)

戴海燕 李小媚 張亮 文子尹

慢性阻塞性肺疾病和2型糖尿病患者應(yīng)用二甲雙胍安全及有效性評價(jià)

戴海燕 李小媚 張亮 文子尹

目的 二甲雙胍對于2型糖尿病治療有明確的效果，同時(shí)也可能給慢性阻塞性肺病(慢阻肺)患者帶來額外的收益。由于二甲雙胍存在乳酸酸中毒的風(fēng)險(xiǎn)，所以在慢性阻塞性肺病患者上使用的安全性需要證實(shí)。方法 選取我院住院2型糖尿病合并慢性阻塞性肺病的患者，隨機(jī)分為二甲雙胍組和對照組。主要觀察服用二甲雙胍患者，服藥后對患者乳酸濃度及APACHEII評分及1年的生存率進(jìn)行評價(jià)。結(jié)果 相對與對照組，二甲雙胍組70例患者治療1年后乳酸濃度沒有明顯的差異(P>0.05)。通過治療兩組患者APACHEII評分均有下降，二甲雙胍組下降幅度高于正常對照組(P<0.05)。二甲雙胍組1年生存率有明顯高于對照組(P<0.05)；結(jié)論 二甲雙胍在慢阻肺患者應(yīng)用是安全的，不會引起乳酸的升高，并且能降低APACHEII評分，增加患者的生存時(shí)間。

慢性阻塞性肺疾??；2型糖尿??；二甲雙胍；乳酸

2型糖尿病合并慢阻肺在臨床常見。主要表現(xiàn)為顯著性肺功能、運(yùn)動能力和生活質(zhì)量下降，同時(shí)死亡的風(fēng)險(xiǎn)增加，慢阻肺患者血糖的升高會進(jìn)一步導(dǎo)致患者的肺功能損傷，增加感染的風(fēng)險(xiǎn)[1]。二甲雙胍為2型糖尿病的一線用藥，能顯著減少心血管事件的發(fā)生和減少死亡率[2]。此外有研究表明，二甲雙胍治療能改善健康和呼吸肌狀況[3]。二甲雙胍在臨床上應(yīng)用已經(jīng)超過50年，因其良好的安全性和價(jià)格低廉，也常在慢阻肺患者中使用，但是由于慢阻肺患者出現(xiàn)呼吸功能受損，可造成供養(yǎng)不足，外加可能出現(xiàn)有多器官功能障礙，導(dǎo)致乳酸的生成增加和乳酸的清除減少。此外二甲雙胍的使用會有乳酸酸中毒的風(fēng)險(xiǎn)，這樣背景下也是產(chǎn)生了二甲雙胍在慢阻肺患者使用的爭議。[4]同時(shí)在慢阻肺患者上加用二甲雙胍仍然存在不確定性，二甲雙胍的使用會有乳酸酸中毒的風(fēng)險(xiǎn)，這樣的情況是致命的。相關(guān)研究表明二甲雙胍的乳酸酸中毒的發(fā)生率是極低的[5]，但是這樣的數(shù)據(jù)是否能推及到慢阻肺患者，仍然不能確定,短期研究顯示二甲雙胍不會引起慢阻肺患者乳酸水平的升高，但是在長期研究上相關(guān)報(bào)道較少。因此我們進(jìn)行這項(xiàng)隨機(jī)對照研究，通過對比在常規(guī)治療的基礎(chǔ)上加用二甲雙胍來調(diào)節(jié)血糖，探討其在慢阻肺患者長期的安全性和有效性。

資料與方法

一、研究人群和數(shù)據(jù)收集

選取我院2014年5月到2015年1月急診入院患者，入選標(biāo)準(zhǔn)年齡大于40歲，診斷為慢阻肺急性加重和2型糖尿病患者，將患者分為二甲雙胍治療組(二甲雙胍加常規(guī)治療)和對照組(常規(guī)治療)，二甲雙胍治療組將空腹血糖控制在7.79mmol/L以下，并且簽署知情同意書，(見表1)。

表1 入組情況

二、入組標(biāo)準(zhǔn)[5]

慢阻肺患者診斷符合2002年《慢性阻塞性肺炎疾病診治指南》,動脈血氧分壓< 60%,血糖>11.11mmol/mL。

三、排除標(biāo)準(zhǔn)

① 明顯的感染應(yīng)激狀態(tài)；② 乳酸，酸中毒病史；③ 呼吸道感染、肺結(jié)核、肺纖維化等；④ 貧血；⑤ 長期接受固醇類激素治療；⑥ 心腦血管疾病發(fā)病史。⑦ 肝、腎功能不全。

四、觀察指標(biāo)

主要觀察患者在治療前后血清乳酸含量，記錄相關(guān)的不良反應(yīng)。次要終點(diǎn)觀察APACHEII評分。為了保證患者的安全我們?nèi)虢M的患者為低乳酸水平。

五、統(tǒng)計(jì)分析

采用SPSS19.0進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，采用重復(fù)測量方差分析，獨(dú)立t檢驗(yàn)，和Pearson卡方檢驗(yàn)，對數(shù)據(jù)進(jìn)行分析。

結(jié) 果

一、二甲雙胍與對照組乳酸水平比較

二甲雙胍與對照組在治療0個月、3個月、6個月、12個月的乳酸水平比較，采用重復(fù)測量數(shù)據(jù)的方差分析，①組見分析不同時(shí)間點(diǎn)間二甲雙胍與對照組乳酸水平無差異(F=1.929，P=0.063)，②組內(nèi)分析二甲雙胍組乳酸水平個時(shí)間點(diǎn)存在差異，經(jīng)治療后呈現(xiàn)下降趨勢(F=21.259，P=0.000)，對照組也同樣顯著性的差異(F=23.748，P=0.000)。在治療期間二甲雙胍組和對照組間無乳酸酸中毒的發(fā)生。(見表2、圖1)。

表2 二甲雙胍組與對照組各時(shí)點(diǎn)血乳酸濃度±s,mmol/L)

圖1 二甲雙胍組和對照組各個時(shí)間APACHEII評分對比

二、二甲雙胍與對照組療效比較

二甲雙胍與對照組在治療0天、3天、5天、7天的APACHEII評分比較，采用重復(fù)測量數(shù)據(jù)的方差分析，①組內(nèi)治療后比較，兩組各時(shí)間點(diǎn)的APACHEII評分均有顯著性差異，治療組(F=179.261，P=0.000)對照組(F=63.139，P=0.000)，②組間對比，二甲雙胍組和對照間隨時(shí)間效應(yīng)APACHEII評分變化有顯著統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(F=98.416，P=0.000)；③通過二甲雙胍治療可以使APACHEII評分在第一個時(shí)間點(diǎn)就與對照組存在顯著性的差異(t=3.725，P=0.000)。(見表3和圖2)。

表3 二甲雙胍組和對照組各個時(shí)間APACHEII評分對比

三、兩組1年生存率對比

二甲雙胍組和對照組間1年生存率有明顯的差異(Pearson卡方檢驗(yàn)χ2=3.944，P=0.047，OR=2.486, 95%CI: 0.994-6.218)。二甲雙胍組62例患者(88.6%)生存時(shí)間大于1年，治療組53例患者(75.7%)生存時(shí)間超過一年。二甲雙胍組死亡8例，呼吸衰竭4例，右心衰竭2例，心力衰竭2例。治療組呼吸衰竭9例，右心衰竭2例。心力衰竭3例，冠心病3例。

圖2 二甲雙胍組和對照組各個時(shí)間APACHEII評分對比

圖3 二甲雙胍組和對照組間1年生存率對比

討 論

慢阻肺合并糖尿病在目前臨床上較為常見，國內(nèi)數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)，20%的慢阻肺患者合并糖尿病,并隨著病程的增加發(fā)病率也遞增[6]。也有研究發(fā)現(xiàn)21%到53%的糖尿病患者也伴隨著慢阻肺，慢阻肺患者體力活動減少,吸煙,使用糖皮質(zhì)激素,系統(tǒng)性炎癥,氧化應(yīng)激,缺氧,內(nèi)分泌功能障礙，這些因素引起胰島素的抵抗，引發(fā)血糖的升高，同時(shí)血糖的升高促進(jìn)慢阻肺相關(guān)病情的加重，兩者對患者病情的發(fā)展呈協(xié)同作用[7]。乳酸升高是慢阻肺死亡的一個重要危險(xiǎn)因素，相關(guān)研究顯示血乳酸的增加與患者住院時(shí)間和死亡率密切相關(guān)[8]。將二甲雙胍應(yīng)用到慢阻肺的治療中一直存在爭議。

我們研究慢阻肺病急性加重患者應(yīng)用二甲雙胍的安全性。大約50%是血氧過低的,超過30%都有呼吸衰竭,但是排除呼吸性酸中毒患者。盡管這樣我們?nèi)匀豢梢杂^察到在治療期間二甲雙胍組和治療組均未出現(xiàn)乳酸酸中毒，在乳酸的平均水平上來看二甲雙胍組和治療組無顯著性的差異。二甲雙胍的使用是安全的，雖然二甲雙胍對線粒體功能的直接作用，導(dǎo)致線粒體損傷增加乳糖及乳酸的產(chǎn)生,但是乳酸濃度的升高幅度不大，極少造成乳酸中度，但是這樣的升高幅度并不大[9]，如能按照二甲雙胍的的說明書進(jìn)行使用，乳酸升高的風(fēng)險(xiǎn)接近于0或者為0[5]。本研究出現(xiàn)兩組患者乳酸水平無顯著性的差異，可能由于通過二甲雙胍的治療，癥狀得到改善，機(jī)體能力增強(qiáng)。

無論是在7天的APACHEII評分還是1年的生存率來看，經(jīng)過二甲雙胍治療的患者均優(yōu)于對照組。結(jié)果與相關(guān)回顧性分析結(jié)果一直[10-11]。二甲雙胍除了降糖的作用外，對于慢阻肺患者還存在其他的作用，研究發(fā)現(xiàn)使用二甲雙胍后能改善患者的肺活量[12]。二甲雙胍在慢阻肺患者的作用機(jī)理為，抗INFL炎癥和抗氧化劑[13]和當(dāng)呼吸道感染時(shí)，能限制上皮細(xì)胞中葡萄糖的流量[14]。

同時(shí)臨床上需要注意的是，目前二甲雙胍在慢阻肺患者上應(yīng)用的臨床證據(jù)，大多都是小樣本的，或者屬于臨床觀察，在實(shí)際應(yīng)用中建議以患者為中心，密切觀測患者乳酸的變化，保證用藥的安全。如能進(jìn)行大樣本隨機(jī)對照雙盲研究，將會更具備臨床意義。

[1] Echave-Sustaeta JM,Comeche Casanova L,Cosio BG,et al.Comorbidity in chronic obstructive pulmonary disease.Related to disease severity?[J].Int J Chron Obstruct Pulmon Dis,2014,9:1307-1314.

[2] Sexton P,Metcalf P,Kolbe J.Respiratory effects of insulin sensitisation with metformin: a prospective observational study[J].COPD,2014,11(2):133-142.

[3] Misbin RI.Evaluating the safety of diabetes drugs: perspective of a Food and Drug Administration insider[J].Diabetes Care,2005,28(10):2573-2576.

[4] 陳存榮,翁欽永.監(jiān)測動脈血乳酸水平對評估重癥肺炎患者病情的臨床意義[J].福建醫(yī)科大學(xué)學(xué)報(bào),2012,46(4):290-292.

[5] 熊亞丹,楊前勇.二甲雙胍致乳酸性酸中毒2例報(bào)道[J].江西醫(yī)藥,2014,1:46-47.

[6] 胡維.基層社區(qū)醫(yī)院慢性阻塞性肺疾病及其合并癥的相關(guān)研究[D].江蘇大學(xué),2015.

[7] Wells CE,Baker EH.Metabolic syndrome and diabetes mellitus in COPD[J].Eur Res Mon,2013,59(1):117-134.

[8] Ba A,Delliaux S,Bregeon F,et al.Post-exercise heart rate recovery in healthy, obeses, and COPD subjects: relationships with blood lactic acid and PaO2levels[J].Clin Res Cardiol,2009,98(1):52-58.

[9] Andrzejewski S,Gravel SP,Pollak M,et al.Metformin directly acts on mitochondria to alter cellular bioenergetics[J].Cancer Metab,2014,2(1):1-14.

[10] Hitchings AW,Archer JR,Srivastava SA,et al.Safety of metformin in patients with chronic obstructive pulmonary disease and type 2 diabetes mellitus[J].COPD,2014,12(2):126-131.

[11] Rogliani P,Lucà G,Lauro D.Chronic obstructive pulmonary disease and diabetes[J].COPD Res Pract,2015,1(1):1-9.

[12] Kim HJ,Lee JY,Jung HS,et al.The impact of insulin sensitisers on lung function in patients with chronic obstructive pulmonary disease and diabetes[J].Int J Tuberc Lung Dis,2010,14(3):362-367.

[13] Myerburg MM,King JD Jr,Oyster NM,et al.AMPK agonists ameliorate sodium and fluid transport and inflammation in cystic fibrosis airway epithelial cells[J].Am J Respir Cell Mol Biol,2010,42(6):676-684.

[14] Garnett JP,Baker EH,Naik S,et al.Metformin reduces airway glucose permeability and hyperglycaemia-induced Staphylococcus aureus load independently of effects on blood glucose[J].Thorax,2013,68(9):835-845.

[15] Jiang LD,Wei Q,Zhang C,et al.APACHE Ⅱ Score Application Value Research in Patient Death Cases of ICU.[J].Jilin Medical Journal,2010,31(18):2783-2784.

Safety and efficacy evaluation of metformin in treatment of patients with chronic obstructive pulmonary disease and type 2 diabetes mellitus

DAIHai-yan,LIXiao-mei,ZHANGLiang,WENZi-yin.

People’sHospitalofLongchuanCounty,Meizhou,Guangdong517300,China

Objective To evaluate the safety and efficacy of metformin in treatment of patients with chronic obstructive pulmonary disease and type 2 diabetes mellitus. Methods COPD patients complicated with type 2 diabetes mellitus were randomly divided into two groups: the metformin group and the control group. Their lactic acid concentration, APACHEII score and survival rate of 1 year were evaluated. Results There was no significant difference in the concentration of lactic acid 1 year after treatment (P>0.05). Through the treatment, their APACHEII score both decreased, and the decrease was more pronounced in the metformin group than in the control group (P<0.05). The survival rate of 1-year was obviously higher in the metformin group than in the control group (P<0.05). Conclusion The application of metformin in patients with COPD is safe, which can not cause the increase of lactic acid, reduce the patient's APACHEII score, and increase the survival time of patients.

Chronic obstructive pulmonary disease；Type 2 diabetes mellitus；metformin；lactic acid

10.3969/j.issn.1009-6663.2017.06.039

517300 廣東 河源，龍川縣人民醫(yī)院

2016-08-05]