惡性腹水的治療新觀點(diǎn)

張菲菲，金世柱，劉自帥

哈爾濱醫(yī)科大學(xué)附屬第二醫(yī)院消化內(nèi)科，黑龍江 哈爾濱 150086

惡性腹水的治療新觀點(diǎn)

張菲菲，金世柱，劉自帥

哈爾濱醫(yī)科大學(xué)附屬第二醫(yī)院消化內(nèi)科，黑龍江 哈爾濱 150086

惡性腹水是由各種惡性腫瘤引起的腹水，預(yù)后差，平均生存期約20周。惡性腹水常見于卵巢癌、肝癌、胰腺癌、胃癌、食管癌、結(jié)腸癌等。原發(fā)病灶不同，預(yù)后存在明顯差異，以胃腸道來源的惡性腹水預(yù)后最差，生存期僅12～20周。由于惡性腹水形成原因多，發(fā)病機(jī)制復(fù)雜，臨床上治療非常困難。本文將對惡性腹水的相關(guān)治療進(jìn)展作一概述。

惡性腹水；藥物治療；介入治療；微創(chuàng)治療；中醫(yī)中藥治療

惡性腹水是指腹腔內(nèi)由惡性腫瘤細(xì)胞引起的異常積聚的液體,約占腹水成因的10%，引起惡性腹水的原因以消化系統(tǒng)腫瘤最常見，其中又以胃癌、胰腺癌、原發(fā)肝癌最常見。在女性患者中，以卵巢癌最為常見，占30%～54%。惡性腹水的治療是臨床上的一大難題，多在原發(fā)病的基礎(chǔ)上采取綜合治療的方法。近年來，多種新的方法被應(yīng)用于惡性腹水的治療，但多數(shù)僅限于病例研究，沒有大規(guī)模的臨床試驗(yàn)研究，但這也為惡性腹水的治療提供了新的思路和方法。

1 惡性腹水產(chǎn)生的病理生理機(jī)制

惡性腹水產(chǎn)生機(jī)制大致可歸納為以下幾類：腫瘤細(xì)胞引起膈下淋巴管阻塞，增加淋巴液流體靜壓，引起淋巴回流受阻；腫瘤浸潤腹膜或腸壁，導(dǎo)致血管內(nèi)皮受損，血管通透性增加；各種原因的低蛋白血癥，導(dǎo)致血漿膠體滲透壓降低；腫瘤壓迫門靜脈和下腔靜脈。但這些不能解釋全部腫瘤患者腹水的成因。惡性腹水的形成還受其他因素的影響：腹水腫瘤局部分泌的基質(zhì)金屬蛋白酶(matrix metalloproteinase，MMPs)水平改變也與惡性腹水生成密切相關(guān)；抑制血管內(nèi)皮生長因子(vascular endothelial growth factor，VEGF)及其受體的表達(dá)，可抑制腫瘤細(xì)胞的生長、轉(zhuǎn)移及惡性腹水的形成[1]。惡性腹水形成機(jī)制較復(fù)雜，在以上所述中，淋巴管阻塞被認(rèn)為是惡性腹水形成最主要的機(jī)制。

2 惡性腹水的治療

2.1 藥物治療

2.1.1 生長素類似物：生長素類似物奧曲肽可以減少消化液的形成，增加水電解質(zhì)的吸收。Jatoi等[2]報(bào)道33例惡性腹水患者中奧曲肽組和安慰劑組下一次穿刺抽液的中位時間分別為28 d和14 d，明顯延長了抽液間隔時間。有報(bào)道[3]應(yīng)用奧曲肽0.3 mg腹腔內(nèi)注射，每周1次，6周后觀察腹水明顯減少，提示生長抑素具有抑制惡性腹水形成的作用。

2.1.2 熱休克蛋白90(heat shock protein 90，HSP90)抑制劑：HSP90是一組應(yīng)急蛋白，清華大學(xué)于2013年11月在國際上率先證明了HSP90是一種新的腫瘤標(biāo)志物，其含量與腫瘤惡性程度呈正相關(guān)。檢測血液中該物質(zhì)的含量，就能對肺癌進(jìn)行病情檢測和療效評價，并有望用于肝癌、結(jié)腸癌等多種癌癥。有研究[4]證明HSP90抑制劑聯(lián)合卡鉑和紫杉醇在治療晚期復(fù)發(fā)性卵巢癌引起的腹水中存在潛在作用。

2.1.3 卡妥索單抗：卡妥索單抗是一個針對表面抗原-上皮黏附分子(Ep-CAM)且具有活化患者本身免疫系統(tǒng)的三項(xiàng)功能抗體，能同時激活T細(xì)胞和免疫輔助細(xì)胞，從而破壞擁有Ep-CAM的靶腫瘤細(xì)胞。人Ep-CAM蛋白為首個用單克隆抗體識別的人腫瘤相關(guān)抗原，可在多種腫瘤中過度表達(dá)，包括胃癌、結(jié)腸癌、卵巢癌等?？ㄍ姿鲉慰箍捎糜诟弑磉_(dá)Ep-CAM的癌癥腹膜擴(kuò)散所引起的腹水的治療，減少腹水引流的次數(shù)及延長需要免于腹水引流的時間，Jager等[5]的研究發(fā)現(xiàn)腹腔內(nèi)注射10～200 μg卡妥索單抗可使69%的卵巢癌患者腹水明顯減少并長期維持，有望成為治療卵巢癌患者腹水的選擇之一。

2.1.4 VEGF抑制劑：VEGF是一種具有促進(jìn)血管生成活性的多功能細(xì)胞因子，在腫瘤生長、血管生成和轉(zhuǎn)移中起重要作用，還可通過增強(qiáng)毛細(xì)血管的通透性參與癌性腹水的形成，因此抗VEGF抗體可用于治療惡性腹水。貝伐單抗是人源化的單克隆抗VEGF抗體，可以特異性地作用于VEGF，從而抑制血管生成和改變毛細(xì)血管通透性，對腹水的治療有一定效果。貝伐單抗聯(lián)合細(xì)胞毒藥物成為治療腹水又一可行性選擇。有報(bào)道[6]稱靜脈應(yīng)用貝伐單抗5～10 mg/kg可有效減少紫杉醇化療和腹腔化療無效的胃源性惡性腹水。

2.2 介入治療

2.2.1 射頻消融術(shù)(radiofrequency ablation，RFA)：腹部惡性腫瘤發(fā)病早期較少有臨床癥狀，發(fā)現(xiàn)時多已到晚期，失去了最佳手術(shù)機(jī)會，RFA是被普遍認(rèn)可的治療方法[7]。隨著微創(chuàng)技術(shù)的發(fā)展，超聲引導(dǎo)下RFA引起了廣泛關(guān)注，因其復(fù)發(fā)率低、肝損傷小等優(yōu)點(diǎn)[8]已成為國內(nèi)外臨床研究熱點(diǎn)。RFA通過超聲可以準(zhǔn)確定位，對腫瘤細(xì)胞產(chǎn)生熱效應(yīng)，破壞腫瘤細(xì)胞，安全有效。

2.2.2 腹腔置管引流術(shù)：新型腹腔引流器是一項(xiàng)新型腹水引流裝置，其在引流管前端有注液管，注液管上有開關(guān)閥，注射管末端有針座，引流效率要遠(yuǎn)遠(yuǎn)高于引流管，在惡性腹水引流中的應(yīng)用得到認(rèn)可。新型腹腔引流器結(jié)合腹腔化療作為惡性腹水治療的首選方法，安全有效，有利于降低并發(fā)癥發(fā)生率，減少患者疼痛程度，在進(jìn)行引流時，具有操作簡單、省時省力的作用，且能充分、徹底引流出腹水，確保較好的治療效果?；颊吒顾耆?，且能持續(xù)1個月以上[9]，縮短住院時間，改善患者生活質(zhì)量，是臨床治療的基本手段。

2.2.3 腹腔穿刺引流術(shù)：腹腔穿刺癥狀緩解快且操作簡單，現(xiàn)在仍是臨床基本治療手段，其療效維持10 d左右，需多次反復(fù)進(jìn)行。一般情況下采用盲穿，對于較復(fù)雜的患者可在超聲引導(dǎo)下進(jìn)行。

2.2.4 腹腔內(nèi)化療：目前常用的化療藥物有5-FU、鉑類、絲裂霉素、紫杉醇等，但藥物的最佳選擇及最佳用藥劑量和給藥時間間隔仍沒有確鑿證據(jù)。腹腔內(nèi)化療可抑制和殺滅播散的腫瘤細(xì)胞，但對于已形成的實(shí)體瘤由于受表面纖維組織的影響其療效較差。Xue等[10]報(bào)道應(yīng)用5-FU 600 mg/m2和順鉑30 mg/m2，應(yīng)用3 d并于第4天應(yīng)用內(nèi)皮素抑制素60 mg，3周為1個療程。18例胃腸來源的惡性難治性腹水總有效率為55.6%，完全緩解率達(dá)22.2%。癌性腹水的控制率為77.8%，中位進(jìn)展時間及總生存期為2.6個月和4.9個月。由于單純腹腔灌注化療藥物對腫瘤組織的穿透能力有限，對腹腔內(nèi)腫瘤細(xì)胞很難實(shí)現(xiàn)徹底的殺滅，因此在治療中需配合開展內(nèi)生場熱療。周欣峰等[11]研究表明灌注化療聯(lián)合內(nèi)生場熱療治療胰腺癌惡性腹水的近期有效率達(dá)68.0%，遠(yuǎn)高于單純給予腹腔灌注化療的36%，進(jìn)一步證實(shí)了腹腔灌注化療聯(lián)合內(nèi)生場熱療在治療胰腺癌惡性腹水中發(fā)揮的協(xié)同效應(yīng)。

2.3 微創(chuàng)治療

2.3.1 經(jīng)頸靜脈肝內(nèi)門體分流術(shù)(transjugular intrahepatic portosystemic shunt，TIPS)：TIPS是近年來用于治療腹水的微創(chuàng)治療技術(shù)，它可有效緩解門靜脈高壓，增加腎臟血流灌注和顯著減少甚至消除腹水，腹水消失率為70%～75%[12]。對于肝硬化所致肝癌引起的腹水具有療效肯定、創(chuàng)傷小、術(shù)后恢復(fù)快、不良反應(yīng)少的優(yōu)點(diǎn)。

2.3.2 經(jīng)自然腔道內(nèi)鏡手術(shù)(natural orifice endoscopic surgery，NOTES)：NOTES最大的優(yōu)勢在于微創(chuàng)，對于內(nèi)科醫(yī)師而言，NOTES的價值在于可以對腹腔內(nèi)液體進(jìn)行良惡性腹腔積液診斷及鑒別診斷[13]，Wilhelm等[14]的動物實(shí)驗(yàn)研究進(jìn)行了卵巢切除，經(jīng)結(jié)腸、陰道、胃途徑進(jìn)行腹腔探查,經(jīng)胃和乙狀結(jié)腸聯(lián)合途徑進(jìn)行腹膜剝離,前哨淋巴結(jié)活檢也可進(jìn)行腹腔的手術(shù)，對惡性腹水的診斷和治療提供了光明的前景。腹腔感染是NOTES的常見并發(fā)癥，在應(yīng)用過程中應(yīng)注意。

2.4 中醫(yī)中藥治療

2.4.1 中藥內(nèi)治法：劉佳琪[15]的研究表明復(fù)方苦參注射液在治療惡性腹水方面療效不亞于單藥順鉑，且不良反應(yīng)明顯輕于后者，對于惡性腹水患者尤其是合并血常規(guī)及肝腎功能不全者或?qū)樸K有不良反應(yīng)者，復(fù)方苦參注射液可作為一種高效安全的替代藥物。黃芪甲苷可以通過抑制Vav3.1基因的表達(dá)，起到一定的抗癌作用，亦可直接抑制腫瘤細(xì)胞的生長[16]。

2.4.2 中藥聯(lián)合腹腔化療：孫志剛[17]回顧性分析了已選定的100例卵巢癌腹水患者分別予不同治療方案，結(jié)果顯示試驗(yàn)組治療總有效率顯著優(yōu)于對照組，提示卵巢癌腹水行中藥外敷聯(lián)合腹腔熱灌注化療治療，可有效改善患者臨床癥狀，減少腹水量，從而提高臨床療效。鐘妙文等[18]探討了芪附龍葵湯聯(lián)合化療治療轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌的有效性與安全性，表明芪附龍葵湯能夠提高治療效果，還能顯著減輕化療所致的毒副反應(yīng)。

2.4.3 中藥外治法：中藥外治法主要包括艾灸和熱敷等，艾灸是中醫(yī)學(xué)典型的傳統(tǒng)治療方法，通過點(diǎn)燃艾柱或艾條給穴位加熱達(dá)到治療疾病的目的。雷宇新[19]研究表明艾灸治療老年晚期腫瘤患者能夠有效提高患者的生存質(zhì)量。夏正麗等[20]以熱敷配合中藥治療69例惡性腹水患者，治療組采用自擬參術(shù)湯，每日1劑，早晚分服，同時配合使用熱敷，每周2次，4周為1個療程，對照組采用口服雙氫克尿塞結(jié)合安體舒通。結(jié)果顯示治療組有效率為82.86%，對照組為64.71%。

2.5 基因治療 Rad51蛋白是DNA修復(fù)的重組蛋白，在癌癥患者中廣泛表達(dá)。Rad51蛋白能迅速分離癌細(xì)胞和去除DNA復(fù)制能力[21]，Hine等[22]利用8～12周的雌鼠實(shí)驗(yàn)，其研究表明Rad51基因啟動子靶向?qū)Π┌Y和腹水的治療有效?；蛑委煇盒愿顾芯康纳钊霝閻盒愿顾闹委熖峁┝诵碌姆较颉?/p>

總之，惡性腹水的治療方法有很多，每種方法都有自己的優(yōu)缺點(diǎn)及適應(yīng)證和禁忌證；中醫(yī)藥治療成為治療惡性腹水的新興方法，療效不斷提高，且不良反應(yīng)較少。治療惡性腹水，還應(yīng)根據(jù)具體情況進(jìn)行分析，綜合考慮患者的身體情況、治療期望及患者的意愿，內(nèi)外科聯(lián)合治療，選擇最佳治療方案。

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(責(zé)任編輯：王全楚)

New progress of treatment in malignant ascites

ZHANG Feifei, JIN Shizhu, LIU Zishuai

Department of Gastroenterology, the Second Affiliated Hospital of Harbin Medical University, Harbin 150086, China

Malignant ascites is caused by malignant tumor, the prognosis is poor, and the average survival time is about 20 weeks. Malignant ascites are caused by ovarian cancer, liver cancer, pancreatic cancer, gastric cancer, esophagus cancer and colorectal cancer and so on. The difference of primary lesions results in different prognosis, worst for the malignant ascites caused by gastric tumor, the survival time is from 12 to 20 weeks. Due to the complication of the cause and pathogenesis of malignant ascites, it is difficult to treat in clinic. In this paper, some new progresses of treatment in malignant ascites were reviewed.

Malignant ascites; Drug therapy; Interventional therapy; Minimally invasive therapy; Chinese medicine therapy

張菲菲，在讀碩士研究生，研究方向：惡性腹水的診斷和治療。E-mail：787974940@qq.com

金世柱，副主任醫(yī)師，碩士生導(dǎo)師，研究方向：干細(xì)胞治療消化性潰瘍。E-mail：drshizhujinsci@126.com

10.3969/j.issn.1006-5709.2017.04.029

R442.5

A

1006-5709(2017)04-0476-03

2016-06-22