腸道菌群在非酒精性脂肪性肝病中的作用

張靜雯，王玉平，周永寧

蘭州大學(xué)第一醫(yī)院消化科 蘭州大學(xué)第一醫(yī)院胃腸病重點(diǎn)實(shí)驗室，甘肅 蘭州 730000

腸道菌群在非酒精性脂肪性肝病中的作用

張靜雯，王玉平，周永寧

蘭州大學(xué)第一醫(yī)院消化科 蘭州大學(xué)第一醫(yī)院胃腸病重點(diǎn)實(shí)驗室，甘肅 蘭州 730000

非酒精性脂肪性肝病(non-alcoholic fatty liver disease，NAFLD)是我國最常見的慢性肝病之一。近年來該病發(fā)病率迅速增加，并呈低齡發(fā)病狀態(tài)。NAFLD與2型糖尿病、心血管疾病及肝硬化等密切相關(guān)。NAFLD是一種病理疾病譜，包括從相對良性的脂肪變性到與炎癥、纖維化、壞死相關(guān)的非酒精性脂肪性肝炎(non-alcoholic steatohepatitis，NASH)。NASH患者發(fā)展為肝硬化和需要進(jìn)行肝移植的肝衰竭風(fēng)險升高。腸道菌群具有調(diào)節(jié)能量代謝和脂質(zhì)沉積的作用，表明其與肥胖及代謝性疾病的發(fā)生密切相關(guān)。越來越多的證據(jù)表明，腸道菌群在NAFLD發(fā)病中起重要作用。本文就腸道菌群在NAFLD發(fā)病中的作用作一概述，為其預(yù)防、治療及干預(yù)措施提供依據(jù)。

腸道菌群；非酒精性脂肪性肝病；綜述

非酒精性脂肪性肝病(non-alcoholic fatty liver disease, NAFLD)是一種病理疾病譜，主要包括單純性脂肪肝(simple fatty liver，SFL)及由其演變的非酒精性脂肪性肝炎(non-alcoholic steatohepatitis, NASH)、脂肪性肝纖維化和肝硬化，甚至肝癌(hepatocellular carcinoma，HCC)[1]。近年該病發(fā)病率增長迅速且呈低齡化發(fā)病趨勢[2]。研究[3]表明，美國人口中近1/3患有肝臟脂肪變性，其中10%～15%的患者將發(fā)展成NASH，其間又有約1/3的患者最終發(fā)展為肝硬化。目前普遍認(rèn)為NAFLD是一種遺傳-環(huán)境-代謝-應(yīng)激相關(guān)性疾病。多數(shù)認(rèn)為與氧化應(yīng)激、炎癥反應(yīng)、胰島素抵抗(insulin resistance, IR)及遺傳易感性密切相關(guān)，屬于代謝綜合征的一部分。而腸道菌群可通過產(chǎn)生肥胖、促進(jìn)IR、細(xì)菌移位、產(chǎn)生內(nèi)毒素血癥及引起炎癥反應(yīng)等機(jī)制促進(jìn)NAFLD的發(fā)生與發(fā)展。

利用PCR技術(shù)分析糞便微生物菌群，發(fā)現(xiàn)相比健康對照組，NAFLD及NASH患者中厚壁菌門中瘤胃菌科及擬桿菌門數(shù)量減少。在NASH及被活檢證實(shí)的肝臟脂肪變性中，均表明梭菌門數(shù)量增多[4]。但并非所有的對照實(shí)驗均能得出相似的結(jié)論，大量的、長時間縱向研究對鑒別NAFLD及NASH腸道菌群變化很有必要。越來越多證據(jù)支持腸道菌群失調(diào)與NAFLD的發(fā)生、發(fā)展密切相關(guān)。

1 正常腸道菌群及其生理作用

1.1 正常腸道菌群組成 數(shù)以萬億計的微生物寄生在人體腸道，統(tǒng)稱為“腸道菌群”[5]。人類腸道微生物具有豐富的基因信息，是人類基因數(shù)目的150倍，其中超過99%來自細(xì)菌[6]?；?6S rRNA基因測序方法，我們了解到人體腸道存在超過約1 000種細(xì)菌種類，主要分為厚壁菌門、擬桿菌門、放線菌門和變形菌門，其中以厚壁菌門和擬桿菌門為優(yōu)勢菌，且隨著人體宿主生長及發(fā)育成熟，腸道微生物構(gòu)成具有時間及空間特異性[7]。新生兒胎糞就是一個簡單的微生物菌群，經(jīng)陰道分娩新生兒，早期腸道微生物主要與乳酸桿菌等母體陰道及外陰周微生物組成相似，相反，經(jīng)剖宮產(chǎn)分娩的新生兒主要與葡萄球菌、丙酸桿菌等皮膚定植菌相似。3歲時腸道菌群趨于穩(wěn)定，達(dá)到健康成人水平[8]。老年人腸道菌群中雙歧桿菌和厚壁菌等有益菌比例下降，而變形桿菌、葡萄球菌等有害菌及腐敗性菌比例增多。細(xì)菌在消化道的分布比例呈逐漸增多的趨勢。胃內(nèi)酸度高，含有大量消化酶，不適合細(xì)菌生長，細(xì)菌數(shù)量少，主要是需氧抗酸性細(xì)菌，如鏈球菌、乳酸桿菌等。小腸受pH值、消化酶、腸蠕動、大量腸液及腸腔內(nèi)免疫球蛋白的影響，小腸的含菌量亦較低。盲腸和結(jié)直腸內(nèi)細(xì)菌數(shù)明顯增加，以厭氧菌為主。腸道微生物組成處于動態(tài)變化中，受機(jī)體免疫、不規(guī)則使用抗生素、免疫抑制劑、腫瘤化療藥物及部分操作等多種因素影響。

1.2 腸道菌群主要生理作用 正常情況下腸道菌群保持著動態(tài)平衡，與人體宿主互利共生,具有重要的生物學(xué)功能，如參與機(jī)體物質(zhì)代謝、營養(yǎng)物質(zhì)轉(zhuǎn)化合成、免疫應(yīng)答、維持內(nèi)環(huán)境及生理屏障等作用。無菌動物實(shí)驗及抗生素治療的動物實(shí)驗進(jìn)一步闡述了腸道菌群的重要作用。

1.2.1 生物拮抗作用：腸道的正常菌群可發(fā)揮生物屏障作用。首先，通過其配體與相應(yīng)腸黏膜表面受體結(jié)合發(fā)揮屏障和占位性保護(hù)作用。其次，產(chǎn)生抗菌素如細(xì)菌毒素，調(diào)節(jié)腸上皮細(xì)胞及杯狀細(xì)胞分泌腸黏蛋白[9]。黏蛋白可與腸上皮細(xì)胞結(jié)合位點(diǎn)競爭，抑制細(xì)菌對腸上皮細(xì)胞的黏附[10]。此外，可與外來細(xì)菌爭奪營養(yǎng)而處于優(yōu)勢菌。腸道菌群通過微生物間緊密連接、促進(jìn)上皮修復(fù)、調(diào)節(jié)腸上皮細(xì)胞更新來維持腸黏膜屏障的完整性。

1.2.2 營養(yǎng)作用：腸道正常菌群為宿主復(fù)雜代謝提供酶及轉(zhuǎn)化途徑，如難以消化的膳食碳水化合物及蛋白質(zhì)。無菌大鼠與正常有菌大鼠相比，需消耗更多的食物才能獲取同等的熱量。其可產(chǎn)生維生素K，促進(jìn)鈣、鎂、鐵的吸收，參與膽汁酸的生物轉(zhuǎn)化。此外，其酵解產(chǎn)物短鏈脂肪酸(short-chain fatty acid，SCFA)為結(jié)腸提供能量，刺激腸上皮細(xì)胞的增殖及分化，還可誘導(dǎo)腸黏蛋白及抗菌素產(chǎn)生[11]。

1.2.3 免疫炎癥作用：腸道正常菌群作為抗原既能促進(jìn)宿主免疫器官的發(fā)育，又能刺激其免疫系統(tǒng)發(fā)生免疫應(yīng)答。無菌動物因缺乏微生物抗原暴露致使其免疫系統(tǒng)發(fā)育不成熟，如T、B淋巴細(xì)胞功能差、淋巴小結(jié)內(nèi)缺乏生發(fā)中心，產(chǎn)生抗體能力弱，引起免疫缺陷[12]。研究[13]表明，SCFA對調(diào)節(jié)性T細(xì)胞的生成至關(guān)重要。此外，其在黏膜免疫系統(tǒng)和抑制炎癥方面起重要作用，如擬桿菌屬和梭菌屬能刺激調(diào)節(jié)T細(xì)胞增殖，多形擬桿菌屬可降低促炎轉(zhuǎn)錄因子NF-κB的活性[13]。

2 腸道菌群與NAFLD

2.1 腸道菌群與肥胖 肥胖是大多數(shù)代謝性疾病的基礎(chǔ)。腸道菌群在調(diào)節(jié)機(jī)體能量平衡、促進(jìn)肥胖及以肥胖為基礎(chǔ)的代謝性疾病中發(fā)揮重要作用。NAFLD與肥胖密切相關(guān)，人體腸道微生物在肥胖的發(fā)生、發(fā)展中起重要作用：(1)增加機(jī)體從食物中獲取能量，研究顯示，非無菌小鼠與無菌小鼠相比，在同樣飲食喂養(yǎng)下，體質(zhì)量明顯增加；而定植了來自非無菌小鼠盲腸內(nèi)容物的小鼠即便飲食攝入減少，但體質(zhì)量依然顯著增加。(2)抑制小腸Fiaf基因的表達(dá)，該基因編碼LPL(LPL是一種脂肪酶，可以促進(jìn)脂肪沉積)抑制因子，進(jìn)而促進(jìn)甘油三酯在肝細(xì)胞中的沉積[14]。(3)其代謝產(chǎn)物乙醇通過門靜脈入肝臟，增加肝細(xì)胞中甘油三酯的含量，脂質(zhì)過量沉積使肝細(xì)胞發(fā)生氧化應(yīng)激和脂質(zhì)過氧化，介導(dǎo)肥胖和NAFLD的發(fā)生[3]。(4) 其代謝產(chǎn)物膽堿亦與NAFLD密切相關(guān)，膽堿是細(xì)胞膜磷脂的組成部分，是乙酰膽堿的前體。研究[15]表明，高脂飲食可導(dǎo)致腸道菌群改變，將膳食中膽堿轉(zhuǎn)化成有毒的甲胺，造成磷脂酰膽堿的減少，模仿膽堿缺乏狀態(tài)。磷脂酰膽堿是極低密度脂蛋白(very low density lipoprotein，VLDL)分泌和合成的必要原料，其不足導(dǎo)致甘油三酯在肝細(xì)胞中的沉積。此外，腸道微生物亦增加了氧化三甲胺含量，其與心血管疾病密切相關(guān)。

2.2 腸道菌群與IR IR是NAFLD發(fā)生、發(fā)展的病理生理學(xué)基礎(chǔ)之一，其導(dǎo)致肝臟脂肪積累及啟動肝細(xì)胞的炎癥反應(yīng)[16]。IR與腸道菌群失衡有關(guān)[17]，使用益生菌或抗TNF-α抗體可減少血清炎性因子釋放及抑制小腸細(xì)菌過度生長(small intestinal bacterial overgrowth，SIBO)，提高胰島素敏感性[18]。暴露于高劑量抗菌素的小鼠，無論是高脂飲食誘導(dǎo)還是有肥胖基因的模型，都可改變腸道菌群和產(chǎn)生各種有益的代謝，如改善IR、糖耐量，減輕其體質(zhì)量和炎癥反應(yīng)[19]。然而，不同劑量抗菌素對腸道微生物及其代謝影響不同。相比高劑量抗菌素，暴露于低劑量抗菌素的C57BL/6J小鼠中，誘導(dǎo)代謝改變，主要包括長期高脂飲食誘導(dǎo)的體質(zhì)量增加、脂肪積累及肝臟脂肪變性[20]。研究表明，萬古霉素及桿菌肽可誘導(dǎo)腸道厚壁菌門和擬桿菌的細(xì)菌數(shù)量明顯減少，可改善高脂飲食誘導(dǎo)的小鼠模型，改善糖耐量、高胰島素血癥及IR。更深研究[21]表明，抗菌素治療的小鼠中胰島素敏感性增加的原因，主要是胰高血糖素樣肽1(glucagon-like peptide 1，GLP-1)分泌增加，導(dǎo)致牛膽酸(taurocholic acid，TCA)的水平增加。因此，腸道菌群的失衡促進(jìn)IR，調(diào)節(jié)腸道菌群可潛在改善胰島素敏感性。

2.3 腸道菌群與膽汁酸代謝 腸道菌群通過影響膽汁酸代謝間接對NAFLD發(fā)生、發(fā)展起作用。人體內(nèi)膽汁酸水平與血清中甘油三酯水平呈正相關(guān)，因此膽汁酸水平過高與NAFLD的發(fā)生有一定關(guān)聯(lián)。膽汁酸是膽汁的重要組成成分，在肝臟中合成，貯存于膽囊中，進(jìn)餐后釋放到小腸中，超過95%的膽汁酸通過腸壁的主動轉(zhuǎn)運(yùn)或被動轉(zhuǎn)運(yùn)重吸收，經(jīng)門靜脈入肝臟[22]。膽汁酸不僅促進(jìn)脂肪、膽固醇及脂溶性維生素在腸道重吸收，還可作為信號分子激活多種信號傳導(dǎo)途徑，如法尼醇X受體(Farnesoid X receptor，F(xiàn)XR)和G蛋白偶聯(lián)受體5(G protein coupled receptor 5，TGR5)等[23-25]。膽汁酸及其代謝產(chǎn)物在維持肝臟甘油三酯、膽固醇及糖類代謝平衡起著至關(guān)重要的作用。因此，膽汁酸代謝異常，有促進(jìn)NAFLD的發(fā)生[26]。

膽汁酸具有很強(qiáng)的抗菌活性，其與細(xì)菌細(xì)胞膜上的磷脂結(jié)合破壞胞膜，發(fā)揮抗細(xì)菌黏附及中和內(nèi)毒素的作用，抑制SIBO[27]，同時腸道菌群的組成也對膽汁酸代謝有較大影響。膽酸與甘氨酸或牛磺酸在肝臟中結(jié)合，形成結(jié)合型膽汁酸，通過十二指腸分泌進(jìn)入腸道，在腸道微生物的作用下形成不同形式的膽汁酸[28]。高脂飲食誘導(dǎo)代謝改變，包括腸道菌群重建引起的膽汁酸成分的改變，和失調(diào)的膽汁酸池引起細(xì)菌生存環(huán)境變化，導(dǎo)致腸道菌群失調(diào)[29]，進(jìn)一步加重膽汁酸代謝紊亂，產(chǎn)生一系列具有肝毒性的物質(zhì)進(jìn)入肝臟，誘導(dǎo)NAFLD發(fā)生。

FXR屬于核受體超家族成員，可被膽汁酸激活，故又稱膽汁酸受體。FXR高表達(dá)于肝腸系統(tǒng)，通過調(diào)節(jié)膽汁酸代謝及相關(guān)基因表達(dá)，維持體內(nèi)膽汁酸平衡。腸道菌群影響FXR活性，從而影響肝臟中脂質(zhì)代謝。在最新研究[30]中，高脂飲食喂養(yǎng)小鼠，并使用抗生素改變腸道菌群的組成，確定了腸道菌群和NAFLD發(fā)生的關(guān)系。研究表明，首先，抗生素通過改變膽汁酸組成，抑制腸道FXR活化，減緩了NAFLD的發(fā)生；其次，腸道FXR缺失的小鼠甘油三酯明顯減少；最后證明，產(chǎn)生上述結(jié)果主要是循環(huán)中神經(jīng)酰胺的含量減少，使肝臟固醇調(diào)節(jié)元件結(jié)合蛋白-1c(SREBP-1c)表達(dá)下調(diào)，抑制脂肪從頭合成。以上均提示腸道FXR/神經(jīng)酰胺軸可能是NAFLD治療的新靶點(diǎn)，其中腸道微生物起重要作用。然而，對于FXR在NAFLD形成中所扮演的角色仍存在很大爭議。研究[31]表明，肝臟FXR表達(dá)的降低與SREBP-1c表達(dá)、甘油三酯的合成增加有關(guān)，并且SREBP-1c表達(dá)升高與NAFLD患者肝脂肪變性的嚴(yán)重程度有關(guān)。FXR的缺失會增加肝臟及循環(huán)中的甘油三酯、VLDL、LDL及HDL的含量，有助于NAFLD的發(fā)生。而FXR受體激動劑GW4064亦能增加高脂飲食誘導(dǎo)的NAFLD的發(fā)生，這可能與膽汁酸合成減少、降低能量消耗有關(guān)[32]。雖然FXR在肝臟脂質(zhì)代謝的功能有待進(jìn)一步研究，但腸道微生物影響FXR活性，突出了其在脂質(zhì)信號通路中的作用。

2.4 腸道菌群與細(xì)菌異位 腸上皮細(xì)胞是細(xì)菌與宿主免疫系統(tǒng)間的屏障，腸道上皮細(xì)胞彼此緊密連接，是維護(hù)腸道屏障完整的關(guān)鍵。已有報道[3]稱內(nèi)毒素不僅增強(qiáng)腸道黏膜通透性，也參與肝臟脂肪變性及NAFLD發(fā)生。利用呼吸檢測技術(shù)證實(shí)，約50%NASH患者中存在SIBO。SIBO改變上皮細(xì)胞緊密連接、增強(qiáng)腸黏膜通透性、增加腫瘤壞死因子水平。SIBO和腸道黏膜通透性增加與脂肪變性嚴(yán)重程度呈正相關(guān)。SIBO也可增加腸腔與病原體相關(guān)分子模式(pathogen associated molecularpatterns，PAMPs)結(jié)合，發(fā)揮炎癥作用。以上因素綜合起來，增加肝臟炎癥，促進(jìn)疾病進(jìn)展。

2.5 腸道菌群與炎癥反應(yīng) NAFLD發(fā)生、發(fā)展與腸道微生物代謝產(chǎn)物及PAMPs密切相關(guān)。微生物代謝產(chǎn)物脂多糖(lipopolysaccharide，LPS)直接參與炎癥反應(yīng)，如TLR4信號通路，Toll樣受體(Toll-like receptors，TLRs)與其密切相關(guān)，其廣泛存在于肝細(xì)胞、膽管上皮細(xì)胞、Kuppfer細(xì)胞及樹突狀細(xì)胞等，主要包括TLR2、TLR2、TLR4、TLR9，其中LPS的受體TLR4在NAFLD發(fā)病中發(fā)揮了重要作用。在缺乏甲硫氨酸、膽堿誘導(dǎo)的小鼠NASH模型(Methionine-choline-deficient diet，MCDD)中，LPS致使血清炎癥因子、門靜脈內(nèi)毒素水平及TLR4的表達(dá)增強(qiáng)，MCDD出現(xiàn)了典型的脂肪性肝炎的病理改變[33]。研究[34]表明，對TLR4野生型和突變性小鼠分別給予高脂高糖飲食喂養(yǎng)4、8、12周，TLR4 野生型小鼠出現(xiàn)典型肝臟脂質(zhì)沉積、炎性及纖維化表現(xiàn)，并且TLR4、MyD88表達(dá)顯著升高，而TLR4突變型小鼠上述表現(xiàn)均不明顯，且MyD88和TNF-α水平下降，提示TLR4信號參與NAFLD炎性和纖維化過程。

綜上所述，腸道菌群在NAFLD的發(fā)生、發(fā)展過程中起了重要的作用，通過產(chǎn)生腸道菌群失衡、增加機(jī)體能量攝入、菌群移位、IR、內(nèi)毒素血癥、炎癥反應(yīng)等多種途徑引起肝臟損傷，加速NAFLD的發(fā)生、發(fā)展。微生物制劑、糞菌移植、相關(guān)信號通路探究等均有望成為預(yù)防和治療NAFLD的有效手段。但腸道菌群在NAFLD中的具體致病機(jī)制仍不明確，目前大量研究主要集中在動物實(shí)驗，缺少臨床試驗，還需大量的前瞻性隨機(jī)對照臨床試驗進(jìn)一步驗證益生元、益生菌、糞菌移植等療法的可行性。相信隨著對微生物在NAFLD 發(fā)病機(jī)制的深入研究，定能找到對NAFLD的預(yù)防及治療新策略。

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(責(zé)任編輯：王全楚)

Role of the gut microbiota in non-alcoholic fatty liver disease

ZHANG Jingwen, WANG Yuping, ZHOU Yongning

Department of Gastroenterology, the First Affiliated Hospital of Lanzhou University, Key Laboratory for Gastrointestinal Diseases of Gansu, Lanzhou University, Lanzhou 730000, China

Non-alcoholic fatty liver disease (NAFLD) is one of the most common chronic liver diseases in China. In recent years, this disease is increasing rapidly, and has a younger age of onset of state. It is closely related to the incidence of type 2 diabetes, cardiovascular morbidity and progression to cirrhosis. NAFLD encompasses a pathologic spectrum of disease, from relatively benign accumulation of lipid to progressive non-alcoholic steatohepatitis (NASH) associated with inflammation, fibrosis, and necrosis. The patients with NASH is deemed at high risk for developing cirrhosis and progressing to liver failure requiring transplantation. Studies have shown that gut microbiota regulate energy metabolism and lipid deposition, indicating that it is associated with obesity and metabolic diseases. The growing evidence suggests that gut microbiota plays an important role in the pathogenesis of NAFLD. This article reviewed the role of gut microbiota in the pathogenesis of NAFLD, and provided evidence for its prevention, treatment and intervention.

Gut microbiota; Non-alcoholic fatty liver disease; Review

國家科技惠民計劃(2012GS620101)；甘肅省衛(wèi)生行業(yè)科研管理項目(GWGL2014-43)；“中央高?；究蒲袠I(yè)務(wù)費(fèi)專項資金”重點(diǎn)項目(lzujbky-2014-k14)

張靜雯，碩士在讀，研究方向：消化系疾病。E-mail：1123993430@qq.com

周永寧，博士生導(dǎo)師，主任醫(yī)師，研究方向：消化系腫瘤。E-mail：yongningzhou@sina.com.cn

10.3969/j.issn.1006-5709.2017.04.027

R575.5

A

1006-5709(2017)04-0468-04

2016-05-30