肝星狀細胞活化、增殖的免疫調(diào)控機制研究

羅雨欣，張曉嵐

（河北醫(yī)科大學(xué)第二醫(yī)院東院區(qū)消化內(nèi)科，河北石家莊050035）

肝星狀細胞活化、增殖的免疫調(diào)控機制研究

羅雨欣，張曉嵐

（河北醫(yī)科大學(xué)第二醫(yī)院東院區(qū)消化內(nèi)科，河北石家莊050035）

肝星狀細胞（hepatic stellate cells，HSCs）的活化和增殖是肝纖維化發(fā)生的中心環(huán)節(jié)，HSCs活化后可大量合成細胞外基質(zhì)（extracellular matrix，ECM），在肝組織內(nèi)異常沉積，從而引起肝纖維化。免疫調(diào)控細胞分泌的各種免疫調(diào)控因子以及其他活化分子在HSCs活化、增殖中起到重要調(diào)控作用。本文就HSCs活化、增殖的免疫調(diào)控機制做一綜述。

細胞；肝星狀細胞；免疫調(diào)控

肝纖維化是慢性肝損傷的愈合反應(yīng)，主要表現(xiàn)為細胞外間質(zhì)（extracellular matrix，ECM）的生成和降解平衡被破壞，導(dǎo)致ECM在肝臟內(nèi)大量沉積?；罨母涡菭罴毎╤epatic stellate cells，HSCs）是ECM生成的主要來源，在肝纖維化發(fā)生、發(fā)展中起著重要作用［1］。各種慢性肝損傷啟動并刺激免疫調(diào)控細胞分泌各種免疫調(diào)控因子以及其他活化分子，這些化學(xué)信號可引起HSCs的活化和增殖，進而大量合成膠原、糖蛋白和蛋白多糖等，導(dǎo)致ECM的沉積；同時HSCs自身也可分泌少量轉(zhuǎn)化生長因子β（transforming growth factor-β，TGF-β）等免疫調(diào)控因子［2］，一方面可維持自身活化狀態(tài)并激活鄰近HSCs，另一方面也作用于免疫調(diào)控細胞，通過級聯(lián)放大反應(yīng)，進一步促進HSCs活化、增殖。因此，免疫調(diào)控在HSCs的活化、增殖過程中發(fā)揮重要作用。本文就HSCs活化、增殖的免疫調(diào)控機制做一綜述。

1 巨噬細胞與樹突狀細胞對HSCs活化、增殖的調(diào)控作用

巨噬細胞作為機體重要的固有免疫細胞，在HSCs活化、增殖中起到關(guān)鍵調(diào)控作用。定居在肝臟內(nèi)的巨噬細胞也稱為枯否細胞（kuffer cells，KCs），在脂多糖（lipopolysaccharides，LPS）等結(jié)合病原體病原相關(guān)分子模式（pathogen-associated molecular patterns，PAMP）侵襲肝臟時，定位于KCs的模式識別受體（pattern-recognition receptors，PRR），尤其是Toll樣受體4（Toll-like receptor 4，TLR4）可將其識別并產(chǎn)生應(yīng)答，通過分泌大量TGF-β1、白介素1β（interleukin-1β，IL-1β）、腫瘤壞死因子α（tumor necrosis factor-α，TNF-α）等炎癥因子，進一步活化HSCs［3］。

He等［4］利用敲除RBP-J基因的小鼠骨髓來源的巨噬細胞（bone marrow-derived macrophages，BMMs）的培養(yǎng)上清液干預(yù)HSCs，結(jié)果表明培養(yǎng)上清液中IL-1β、TNF-α及TGF-β1含量比野生型小鼠BMMs培養(yǎng)上清液明顯減少，且HSCs合成的膠原量比野生型小鼠BMMs培養(yǎng)上清液干預(yù)的HSCs大大減少，證實巨噬細胞可以通過誘導(dǎo)RBP-J基因的表達，促進其炎癥因子的分泌，進而促進HSCs膠原合成。

在肝纖維化過程中TGF-β1是最主要的HSCs激活因子［5-7］，通過Smad通路激活HSCs并促進其增殖［8-9］，誘導(dǎo)HSCsⅠ型及Ⅲ型膠原的m RNA轉(zhuǎn)錄［5，10］。另有學(xué)者研究證明，TGF-β可以抑制自然殺傷（nature killing，NK）細胞活化，從而減少NK細胞誘導(dǎo)的HSCs凋亡［11］。

IL-1β是主要由巨噬細胞分泌的較強效的促炎、促纖維化因子。已有學(xué)者證實，IL-1β可通過c-Jun氨基末端激酶（c-Jun N-terminal kinase，JNK）／激活蛋白1（activator protein-1，AP-1）通路及JNK／p38絲裂原活化蛋白激酶（mitogen-activated protein kinase，MAPK）通路維持大鼠HSCs的增殖狀態(tài)［12-13］；此外，IL-1β還可通過上調(diào)HSCs的基質(zhì)金屬蛋白酶組織抑制劑-1（tissue inhibitor of metalloproteinase-1，TIMP-1）及下調(diào)骨形成蛋白和激活素的跨膜抑制劑（bone morphogenetic protein and activing membrane-bound inhibit，BAMBI）的表達，進而減少ECM的降解，并可延長HSCs的生命周期。

TNF-α是固有免疫中重要的細胞因子，主要由單核和巨噬細胞分泌，一方面可促進肝細胞凋亡，另一方面激活免疫調(diào)控細胞及HSCs［14］，促進HSCs合成大量膠原，在肝纖維化發(fā)生、發(fā)展中起著重要作用。有研究證明，缺乏TNF-α及其Ⅰ型受體的小鼠膽汁淤積性肝纖維化的程度明顯比野生型小鼠輕［15］，證實TNF-α的確可以促進肝纖維化的發(fā)展。TNF-α同IL-1β一樣，也可能是通過上調(diào)HSCs的TIMP-1、下調(diào)BAMBI以及抑制HSCs凋亡從而促進肝纖維化的進程，但TNF-α并不能誘導(dǎo)Ⅰ型膠原的合成增多［16-18］。另外，巨噬細胞產(chǎn)生的IL-1β及TNF-α均可刺激HSCs核轉(zhuǎn)錄因子kappa B（nuclear transcription factor kappa B，NF-κB）的磷酸化并轉(zhuǎn)入胞核，促進HSCs轉(zhuǎn)化為肌成纖維細胞［19-20］；清除巨噬細胞后，HSCs的NF-κB的表達量明顯下降［21］。此外，巨噬細胞還可分泌少量最強效促增殖因子-血小板衍生生長因子（platelet derived growth fator，PDGF），通過MAPK信號通路、下調(diào)p27基因表達促進HSCs進入S期；且HSCs被激活后表面PDGF受體表達增加，也可以增強PDGF介導(dǎo)的HSCs的增殖，導(dǎo)致大量的ECM合成并在局部沉積。

與此同時，血液中的單核細胞也在激活后的HSCs分泌的一系列促炎及趨化因子的作用下，向肝臟募集并向Ly6C（Gr1）高表達的巨噬細胞亞群分化［22］。這些募集到肝臟的巨噬細胞可分泌大量的TGF-β1，進一步刺激HSCs活化，在促進肝纖維化發(fā)生、發(fā)展過程中起主導(dǎo)作用［23］。另一方面，HSCs也可以通過促進巨噬細胞p38 MAPK的活化，從而促進巨噬細胞分泌更多的促炎因子及增殖［24］，擴大炎癥反應(yīng)，進而加速肝纖維化的進程。

肝臟中的樹突狀細胞（dendritic cells，DCs）是一個異質(zhì)性群體，包括具有DCs功能的單核細胞衍生而來的DCs，漿細胞樣DCs以及骨髓來源的DCs［25］，主要分泌IL-10引起Th2反應(yīng)。盡管已有實驗證明DCs能通過IL-1以及TNF上調(diào)NF-κB的相關(guān)基因，但是該作用相對于巨噬細胞促進HSCs活化的作用來說來相差甚遠；且有研究表明體外DCs與HSCs共培養(yǎng)時，DCs并不能活化HSCs；用氯磷酸鹽二鈉脂質(zhì)體選擇性的使肝內(nèi)DCs細胞耗竭，在膽管結(jié)扎肝纖維化模型和四氯化碳（carbon tetrachloride，CCl4）誘導(dǎo)的肝纖維化模型中，肝纖維化依舊形成［21］，說明DCs細胞不能促進HSCs的激活和肝纖維化的進展。

2 NK細胞和NKT細胞對HSCs活化、增殖的調(diào)控作用

肝臟中富含大量NK細胞及NKT細胞，分別占肝臟淋巴細胞總量的30%～50%、5%～10%［26］。目前認為這兩類細胞在肝纖維化過程中對HSCs均有影響［26-27］。Gur等［28］在小鼠肝纖維化模型中發(fā)現(xiàn)NK細胞可通過激活NKp46受體選擇性清除活化的HSCs。同樣，有學(xué)者發(fā)現(xiàn)NK細胞可以通過腫瘤壞死因子相關(guān)凋亡誘導(dǎo)配體（tumor necrosis factorrelated apoptosis-inducing ligand，TRAIL）、脂肪酸合成酶配體（fatty acid synthetase ligand，F(xiàn)as L）及NK細胞活化性受體（natural-killer group 2 member D，NKG2D）來誘導(dǎo)活化的HSCs凋亡［29］。除此之外，NK細胞還可分泌干擾素-γ（interferon-γ，IFN-γ）［30］，它屬于Th1型免疫調(diào)節(jié)細胞因子，具有較強的免疫調(diào)節(jié)及抗病毒作用。IFN-γ能直接抑制HSCs的增殖及α平滑肌肌動蛋白（α-SMA）的表達，具有抑制纖維化的作用；同時可增強NK細胞清除活化HSCs的能力，發(fā)揮抗纖維化作用［11］。活化的NK細胞除了分泌IFN-γ，還分泌IFN-α。已有研究表明IFN-α可通過抑制HSCs活性、誘導(dǎo)HSCs凋亡、降低TGF-βl表達、增強膠原酶活性，促進ECM降解等途徑抑制CCl4所致的大鼠肝纖維化。此外，NK細胞還可分泌IL-15，其與HSCs表面的IL-15受體結(jié)合后可抑制其活化及分泌膠原［31］。綜上可知，NK細胞可以誘導(dǎo)活化的HSCs凋亡、抑制活化及其增殖，從而發(fā)揮抗纖維化作用。

NKT細胞是一群細胞表面既有T細胞受體（T cell receptor，TCR），又有NK細胞受體的特殊T細胞亞群。有研究者認為NKT細胞可以通過分泌促炎因子或者通過骨橋蛋白及Hedgehog（Hh）配體來活化更多的HSCs，在肝纖維化發(fā)生發(fā)展中起到一定作用［27，32］。但是，也有學(xué)者認為NKT細胞也可以通過清除HSCs、分泌INF-γ，起到抗纖維化的作用［26］。因此，NKT細胞在肝纖維化發(fā)生發(fā)展中的作用仍有待進一步研究。

3 T淋巴細胞和B淋巴細胞對HSCs活化、增殖的調(diào)控作用

盡管目前對于HSCs的直接抗原遞呈能力仍有爭議，但HSCs與T淋巴細胞之間的相互作用以及HSCs可抑制適應(yīng)性免疫的作用卻毋庸置疑。

T淋巴細胞通過分泌IL-17、IL-22等免疫調(diào)節(jié)因子作用于HSCs，在肝纖維化發(fā)生發(fā)展中發(fā)揮作用。有實驗證明病毒性肝炎、酒精性肝病以及自身免疫性肝炎患者血清IL-17表達量均增多；在CCl4肝纖維化小鼠模型中，IL-17A通過激活NF-κB和STAT3刺激巨噬細胞以及HSCs分泌更多的IL-6、TNF-α以及TGF-β等促進HSCs的活化與增殖，而敲除小鼠IL-17A或IL-17RA基因后，肝纖維化程度明顯減輕［33-34］；另外，IL-17還可直接通過HSCs的STAT3通路誘導(dǎo)HSCs活化，分泌更多的Ⅰ型膠原，導(dǎo)致細胞外膠原沉積。IL-31是屬于IL-6家族的一類細胞因子，主要是由Th2細胞產(chǎn)生，具有促炎作用。在肝纖維化發(fā)生發(fā)展中，TGF-β1通過Smad2／3通路刺激Th2細胞產(chǎn)生更多的IL-31，而IL-31又可激活下游的JAK-STAT信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路使得巨噬細胞等產(chǎn)生更多的TGF-β1［35］，從而間接誘導(dǎo)HSCs的活化。

IL-9是主要由Th9細胞產(chǎn)生的一類促炎因子，應(yīng)用流式細胞學(xué)檢測CCl4肝纖維化小鼠模型中脾組織中Th9細胞數(shù)量，發(fā)現(xiàn)造模前至造模6周Th9細胞逐漸增多，且在造模第6周時達到頂峰；進一步應(yīng)用IL-9抗體治療CCl4肝纖維化小鼠模型8周后，肝組織中α-SMA陽性HSCs數(shù)量明顯下降，且脾臟中Th9、Th17和Th1細胞數(shù)量也顯著減少［36］，證明Th9／IL-9在活化HSCs及肝纖維化進程中發(fā)揮一定的作用。

另一方面，IL-10是一類主要由Th2細胞產(chǎn)生的具有多種生物學(xué)功能的細胞因子，具有抑制炎癥反應(yīng)及減輕纖維化的作用［37］?；罨腍SCs可以促進巨噬細胞表達大量的IL-10，能抑制HSCs中細胞間黏附分子（intercellular adhesion molecule，ICAM）的表達［38］，減少白細胞向肝實質(zhì)浸潤，減緩肝臟炎癥，從而抑制肝纖維化的發(fā)生發(fā)展。

IL-22是一種特殊的免疫調(diào)節(jié)因子，屬于IL-10家族細胞因子，主要由Th22、Th17和Th1細胞分泌。在肝臟中，IL-22通過STAT3-p53-p21通路誘導(dǎo)HSCs衰老，從而限制肝纖維化的進程以及促進肝纖維化逆轉(zhuǎn)［39-41］。也有其他研究表明，IL-22也可刺激HSCs分泌其他促炎因子，Zhao等［42］發(fā)現(xiàn)在HBV感染患者和小鼠中，IL-22通過募集Th17促進慢性肝炎和肝纖維化的發(fā)展。因此，IL-22對HSCs的作用仍有待進一步研究。

此外，已有研究者證實，活化的HSCs可高表達B7-homolog 1（B7-H1），從而進一步誘導(dǎo)T細胞凋亡［43］。另外，活化的HSCs也可以通過表達B7-H4，從而抑制早期T細胞活化，導(dǎo)致T細胞失去活性［44］。Xing等［45］發(fā)現(xiàn)大鼠HSCs和CD4＋T淋巴細胞在體外共培養(yǎng)時，活化HSCs可通過促進Th1凋亡及T細胞向Th2分化，同時抑制IFN-γ、促進IL-4的分泌，降低Th1／Th2比例，從而促進肝纖維化的發(fā)生發(fā)展。

肝臟中富含B淋巴細胞，幾乎占到肝內(nèi)淋巴細胞數(shù)量的一半［46］。目前認為B淋巴細胞可能是通過非抗體依賴方式在肝纖維化中發(fā)揮作用，通過產(chǎn)生免疫調(diào)節(jié)因子，提供給巨噬細胞、T淋巴細胞等免疫調(diào)控細胞協(xié)調(diào)刺激信號，從而促進HSCs的活化。有研究表明，特異性敲除B細胞的CCl4模型小鼠肝纖維化程度明顯低于對照組，且α-SMA陽性的HSCs數(shù)量明顯少于對照組，提示B淋巴細胞確實參與了肝纖維化的發(fā)生并能夠促進HSCs的活化［47］。給予CCl4肝纖維化模型小鼠視黃酸受體β特異性抑制劑LE540治療后發(fā)現(xiàn)肝纖維化程度顯著降低，而加入LE540干預(yù)B淋巴細胞與活化的HSCs共培養(yǎng)液中后發(fā)現(xiàn)培養(yǎng)液上清IgG水平明顯下降，證實活化HSCs產(chǎn)生的視黃酸可促進B細胞的活化；進一步特異性敲除B淋巴細胞髓樣分化因子88（myloid differentiation factor，MyD88）的CCl4模型小鼠的肝纖維化程度較野生型CCl4模型小鼠減輕；表明活化HSCs產(chǎn)生的視黃酸可能是通過My D88通路促進B淋巴細胞的活化，進而加速肝纖維化進程［47］。

4 小結(jié)

慢性肝損傷啟動的免疫反應(yīng)在參與HSCs的活化與增殖過程中起著重要的作用。目前研究表明，肝臟內(nèi)各種免疫細胞在損肝因子刺激下通過固有免疫細胞應(yīng)答或適應(yīng)性免疫細胞應(yīng)答，產(chǎn)生各種免疫調(diào)節(jié)因子，作用于HSCs，從而影響肝纖維化的發(fā)生的進程。因而有關(guān)HSCs活化、增殖過程中的免疫機制以及阻斷HSCs活化、增殖通路的研究將為肝纖維化的治療提供新的思路與契機。

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10.3969／j.issn.1004-583X.2017.03.023

2016-11-07 編輯：王秋紅

張曉嵐，Email：xiaolanzh＠126.com