太空環(huán)境下血管重塑引起骨量丟失的研究進(jìn)展

陳乾 崔進(jìn)

1. 中國人民解放軍海軍軍醫(yī)大學(xué)基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院，上海 200433 2. 海軍軍醫(yī)大學(xué)長海醫(yī)院創(chuàng)傷骨科，上海 200433

步入21世紀(jì)以來，我國在太空領(lǐng)域蓬勃發(fā)展。然而由于重力缺失，缺乏運(yùn)動等原因，長期太空環(huán)境作業(yè)會嚴(yán)重影響宇航員的健康，常見的癥狀包括骨量丟失、肌肉萎縮、心血管功能異常和免疫功能降低等[1]。廢用性骨質(zhì)疏松癥是太空失重環(huán)境下最常見的病癥之一，太空失重引起的骨質(zhì)流失的速度是生理性骨質(zhì)疏松癥的10倍左右，且主要局限在負(fù)重骨(下肢)。廢用性骨質(zhì)疏松在造成宇航員運(yùn)動功能損害的同時，會引起一系列并發(fā)癥，嚴(yán)重危害宇航員健康。例如太空下骨質(zhì)丟失會伴隨血清鈣水平升高，從而增加宇航員罹患腎結(jié)石的風(fēng)險。目前微重力環(huán)境下廢用性骨質(zhì)疏松的病理生理機(jī)制相對比較復(fù)雜，仍需要進(jìn)一步的研究[2]。

骨骼中的血管除了承擔(dān)為骨組織提供氧氣、營養(yǎng)、轉(zhuǎn)運(yùn)廢物的功能之外，在控制骨重塑方面也發(fā)揮著積極的作用[3]。微重力條件下，下肢血壓與血流量發(fā)生明顯變化，下肢負(fù)重骨內(nèi)的血管也發(fā)生重塑。近些年研究表明，血管重塑是導(dǎo)致微重力環(huán)境下廢用性骨質(zhì)疏松的重要原因之一。因此，本文通過探討與總結(jié)近年來微重力下血管重塑與骨量改變的相關(guān)研究，為預(yù)防和治療廢用性骨質(zhì)疏松提供理論依據(jù)和有效的治療方法。

1 微重力下血流的變化與骨質(zhì)丟失

微重力環(huán)境下，負(fù)重骨的血流量和血壓會急劇降低，并發(fā)生骨質(zhì)的大量丟失。骨骼是高度血管化的組織，人體心輸出量的大約百分之五用于骨骼灌注[4]。正常人體在地球表面站立狀態(tài)時，由于重力的原因，血液會有從頭到腳流體分布的趨勢。健康成年人足部動脈壓約為200 mmHg，心臟處約為100 mmHg，而頭部血壓約為70 mmHg，由下至上逐漸遞減[5]。然而在太空環(huán)境中，原來的重力驅(qū)動的血液流動趨勢消失，同時由于人體胸腔擴(kuò)張，促進(jìn)了血液向頭部重新分布。從而導(dǎo)致不同部位的骨骼的血流量發(fā)生改變，其中下肢血流量減少最為明顯[6]。微重力環(huán)境下，下肢血流減少的同時，股骨、脛骨的骨密度顯著降低[1,6]。但不同于下肢骨，宇航員的顱骨在微重力下血流灌注增加，骨質(zhì)密度也會有明顯的提升[7]。此外有研究表明在下肢動脈粥樣硬化疾病模型中，血管阻塞是導(dǎo)致骨質(zhì)流失的主要原因，進(jìn)一步表明外周血流量和血壓的改變可能是調(diào)節(jié)骨重建的重要因素[8]。

2 太空環(huán)境下骨骼血管的重塑

2.1 血管直徑的改變

在正常生理狀態(tài)下，血管內(nèi)皮細(xì)胞存在豐富的一氧化氮合酶(NOS)，NOS通過生成一氧化氮(NO)調(diào)節(jié)血管平滑肌的張力，進(jìn)而調(diào)節(jié)血管的舒張功能[9]。以往研究[10]發(fā)現(xiàn)，NO介導(dǎo)的骨阻力動脈血管舒張與骨小梁骨量的增加密切相關(guān)。Prisby等[11]的研究表明，微重力動物模型骨骼血管系統(tǒng)中NO合成減少，從而導(dǎo)致內(nèi)皮依賴性血管舒張功能減弱。而NO合成的減少主要是由于血流量的減少和血管內(nèi)剪切力的改變導(dǎo)致的內(nèi)皮NOS信號通路的下調(diào)所致[12]。Prisby等[13]的研究發(fā)現(xiàn)，微重力環(huán)境下血管平滑肌細(xì)胞對NO的反應(yīng)性下降，從而減少NO的利用度。此外，微重力下小鼠超氧化物歧化酶-1(SOD-1)合成減少，黃嘌呤氧化酶(XO)合成升高，從而加速了NO的降解以減少NO的利用度。骨血管阻力動脈的內(nèi)皮依賴性血管舒張功能受損起到增強(qiáng)骨血管阻力的作用，并進(jìn)一步限制了微重力下血管充血和血液流動的能力[14]。這可能通過減少骨骼血流量導(dǎo)致骨量生成的減少。雖然目前有研究[15-16]表明低濃度下的NO能夠介導(dǎo)成骨細(xì)胞的骨形成作用，并抑制破骨細(xì)胞的骨吸收作用，在骨骼重塑的動態(tài)過程中起著至關(guān)重要的作用。但由于骨細(xì)胞同樣可以響應(yīng)機(jī)械刺激并生成NO，并與成骨細(xì)胞和破骨細(xì)胞進(jìn)行通訊，血管內(nèi)皮細(xì)胞釋放的NO是否能夠有效參與骨穩(wěn)態(tài)調(diào)控通路仍有待進(jìn)一步研究。

2.2 血管數(shù)量的改變

機(jī)械載荷缺失可導(dǎo)致骨微血管的稀疏，從而削弱血管內(nèi)皮與骨骼之間的潛在信號傳導(dǎo)，導(dǎo)致一系列骨骼疾病[16]。正常生理狀態(tài)下，骨骼血管的生成受到機(jī)械載荷的調(diào)節(jié)。適當(dāng)?shù)倪\(yùn)動訓(xùn)練可以將血液更多的輸送到骨骼區(qū)域，促進(jìn)骨骼內(nèi)血管生成[17]。骨骼廢用狀態(tài)下則會發(fā)生血管重塑，骨骼中的動脈毛細(xì)血管數(shù)量減少的同時會導(dǎo)致血流減少，從而導(dǎo)致血管內(nèi)皮Notch信號下降，后者會導(dǎo)致骨祖細(xì)胞數(shù)量減少和骨形成減弱[18-19]。太空航行過程中，宇航員通常通過適當(dāng)運(yùn)動以減輕骨質(zhì)丟失，但受到失重和空間的制約，其運(yùn)動量遠(yuǎn)達(dá)不到地面上的平均水平。故因長時間無法建立正常運(yùn)動可能是導(dǎo)致血管數(shù)量減少的重要原因之一。Veeriah等[20]的研究表明在微重力環(huán)境下，成骨細(xì)胞可以響應(yīng)機(jī)械載荷從而過度分泌血管內(nèi)皮生長因子(VEGF)，通過成骨細(xì)胞與內(nèi)皮細(xì)胞之間的串?dāng)_促進(jìn)血管生成。但這種作用對血管生成的程度是有限的，無法對沖其他因素造成的微重力環(huán)境下下肢皮質(zhì)骨內(nèi)血管生成減少的趨勢[21-22]。

2.3 輻射對血管重塑的影響

宇航員在太空作業(yè)時穿著宇航服以抵擋太空惡劣的環(huán)境，然而由于宇航服屏蔽高能宇宙射線的能力有限，宇航員在飛行過程中無法避免累積的輻射暴露[23]。太空中的宇宙射線會損害心血管系統(tǒng)。一定劑量的輻射下可以抑制血管形成并促進(jìn)成熟血管退化[24-25]。增強(qiáng)的活性氧(ROS)是導(dǎo)致這種病理狀態(tài)的重要原因[26]。ROS是一系列含氧且性質(zhì)活潑的物質(zhì)總稱，具有調(diào)節(jié)機(jī)械轉(zhuǎn)導(dǎo)和血管功能相關(guān)重要信號分子的作用，其中當(dāng)NO與超氧化物O2-結(jié)合時，會形成過氧化亞硝酸鹽。受到射線照射的大鼠血管中過氧化亞硝酸鹽顯著增加，而NO生成減少，降低了NO的利用度[27-28]。而Prisby等[13]的研究也進(jìn)一步表明，輻射引起的內(nèi)皮功能障礙是NO清除能力增強(qiáng)導(dǎo)致血管舒張障礙引起，而非NO產(chǎn)生和釋放減少，從而影響到骨重塑作用，減少骨量。

3 血管重塑與骨間質(zhì)液

骨髓內(nèi)微血管網(wǎng)絡(luò)構(gòu)成骨髓微循環(huán)，當(dāng)骨髓腔內(nèi)骨微血管灌注不足時，主要通過壓力介導(dǎo)骨間質(zhì)液灌注導(dǎo)致骨形成能力下降及骨量的減少[27]。骨髓腔和骨皮質(zhì)內(nèi)的毛細(xì)血管是骨營養(yǎng)動脈供應(yīng)血液的最終分支，可以分為上升支和下降支，骨皮質(zhì)內(nèi)橫行和縱行的血管分別被稱為福曼氏管和哈弗氏管[28]。骨膜動脈也通過分支毛細(xì)血管對骨組織進(jìn)行供血，并與骨營養(yǎng)動脈通過穿骨質(zhì)的毛細(xì)血管相互耦聯(lián)。穿骨的毛細(xì)血管是骨陷窩-骨小管網(wǎng)絡(luò)內(nèi)間質(zhì)液的來源和動力。但從哈弗氏管向埋在骨基質(zhì)的直接物質(zhì)擴(kuò)散不足以維持骨組織的需求，需要間質(zhì)液壓力梯度驅(qū)動的液體流動以維持骨組織細(xì)胞周圍營養(yǎng)和代謝的微環(huán)境，滿足其生存需要[31]。骨營養(yǎng)動脈具有調(diào)節(jié)骨髓內(nèi)壓的功能，通過在骨髓微循環(huán)維持骨間質(zhì)液壓力和液體流動[4]。微重力環(huán)境下骨骼血流量減少和下肢動脈壓降低，導(dǎo)致骨骼營養(yǎng)動脈的充血和血液流動能力減弱，血管阻力增加[13]，并進(jìn)一步影響了骨髓微循環(huán)的正常生理狀態(tài)，與此同時，骨間質(zhì)液流量也明顯減少[29]。Bergula等[30]通過股靜脈結(jié)扎術(shù)增加微重力環(huán)境下大鼠骨骼間質(zhì)液流動能力，發(fā)現(xiàn)間質(zhì)液流動增加的同時，骨量的丟失得到了遏制，從而為后肢骨量丟失與間質(zhì)液流減少相關(guān)的觀點(diǎn)提供了支持。微重力環(huán)境下，骨骼間質(zhì)液的力學(xué)環(huán)境和成分發(fā)生改變，而這又會減弱骨組織細(xì)胞獲得氧氣和營養(yǎng)，排出代謝廢物的能力[32,31]。

當(dāng)間質(zhì)液發(fā)生流動時，作用在骨細(xì)胞表面的剪切力為機(jī)械負(fù)荷誘導(dǎo)的骨細(xì)胞活化提供了刺激，并基于刺激(或缺乏刺激)激活了骨合成代謝(或分解代謝)反應(yīng)[4]。骨細(xì)胞作為力學(xué)感受器，可以感受壓力與流體剪切力的變化。在微重力下血管重塑之后，髓內(nèi)壓的改變導(dǎo)致組織間質(zhì)液流量降低，流體剪切應(yīng)力也相應(yīng)發(fā)生變化[32]。骨間質(zhì)液流動是骨陷窩-骨小管系統(tǒng)內(nèi)調(diào)節(jié)信號分子的重要運(yùn)輸方式。分布在骨陷窩骨小管系統(tǒng)內(nèi)的骨細(xì)胞是骨組織的重要力學(xué)感受器，通過感受組織液流體剪切力(FFS)和局部應(yīng)力，將力學(xué)信號轉(zhuǎn)化為Wnt/β-catenin、Notch等多種生物化學(xué)信號，傳遞給成骨細(xì)胞和破骨細(xì)胞，從而調(diào)節(jié)骨重建過程[33-34]。當(dāng)血管發(fā)生重塑后，間質(zhì)液流動改變可能會導(dǎo)致骨細(xì)胞對力學(xué)信號接收改變，促動骨細(xì)胞下游信號通路變化，從而導(dǎo)致骨穩(wěn)態(tài)平衡破壞，減少新骨的形成并促進(jìn)舊骨的吸收[35-36]。

此外，缺血狀態(tài)會對骨骼產(chǎn)生多種有害影響，包括骨細(xì)胞的凋亡和成骨細(xì)胞活性降低，同時缺血性損害會造成骨組織局部pH降低，從而刺激破骨細(xì)胞的活性。這一過程使得骨骼無法維持穩(wěn)態(tài)，通過骨重建丟失骨量[16]。

4 結(jié)語

在太空環(huán)境下，骨血管重塑是造成微重力下骨質(zhì)丟失的重要因素。骨血管網(wǎng)絡(luò)結(jié)構(gòu)改變以及骨骼動脈的內(nèi)皮依賴性血管舒張功能受損，將起到增強(qiáng)骨血管阻力的作用，并限制再充血和血液流動能力。缺乏運(yùn)動和太空輻射也是造成血管重塑的重要原因。血管重塑后骨骼長期缺血會導(dǎo)致骨細(xì)胞凋亡和成骨細(xì)胞活性降低，并一定程度上刺激破骨細(xì)胞活性，通過骨重建丟失骨量使下肢骨無法維持正常穩(wěn)態(tài)。

太空環(huán)境下骨質(zhì)疏松可通過一定的方法進(jìn)行預(yù)防和治療。運(yùn)動可促進(jìn)肢體血管的擴(kuò)張，骨血流量增加，為骨組織提供所需的氧氣和營養(yǎng)。根據(jù)本文研究，鍛煉并可能部分恢復(fù)下肢骨骼動脈對骨間質(zhì)液的灌注壓力，這會激活骨細(xì)胞下游分子信號，調(diào)節(jié)骨重建過程使成骨和破骨作用平衡，從而減少骨質(zhì)丟失，達(dá)到預(yù)防廢用性骨質(zhì)疏松發(fā)生的作用。