晚期糖基化終末產(chǎn)物受體在婦科惡性腫瘤中的研究進展

朱雪潔,周璐璐,朱雪瓊

(1.溫州醫(yī)科大學附屬第一醫(yī)院 婦產(chǎn)科,浙江 溫州 325015;2.溫州醫(yī)科大學附屬第二醫(yī)院 婦產(chǎn)科,浙江 溫州 325027)

.綜 述.

晚期糖基化終末產(chǎn)物受體在婦科惡性腫瘤中的研究進展

朱雪潔1,周璐璐2,朱雪瓊2

(1.溫州醫(yī)科大學附屬第一醫(yī)院 婦產(chǎn)科,浙江 溫州 325015;2.溫州醫(yī)科大學附屬第二醫(yī)院 婦產(chǎn)科,浙江 溫州 325027)

晚期糖基化終末產(chǎn)物受體(RAGE)是一種具有多配體的跨膜信號轉(zhuǎn)導受體蛋白.研究表明,RAGE在許多惡性腫瘤中異常表達,與腫瘤細胞的發(fā)生發(fā)展、增殖、侵襲、遷移及不良預后等密切相關(guān).筆者就目前RAGE在婦科惡性腫瘤中的研究進展作一綜述.

晚期糖基化終末產(chǎn)物受體;宮頸腫瘤;卵巢腫瘤;乳腺腫瘤;文獻綜述

晚期糖基化終末產(chǎn)物受體(the receptor for advanced glycation end products,RAGE)是細胞表面分子中免疫球蛋白超家族成員之一,是一種具有多配體的跨膜信號轉(zhuǎn)導受體,可與β淀粉樣A蛋白(Aβ)、AGEs、兩性素(amphoterin)/高速泳動族盒1蛋白(high mobility group B1,HMGB1)、S100/鈣粒蛋白等配體結(jié)合[2],參與炎癥反應、細胞遷移及神經(jīng)元分化等多種生理和病理過程[3-4].

研究表明,RAGE的表達在許多惡性腫瘤中明顯上調(diào),包括乳腺癌、胃癌、結(jié)直腸癌、前列腺癌、肝癌等[4-8].RAGE介導的信號通路會使癌細胞的凋亡減少,從而導致細胞惡性轉(zhuǎn)化,并促使癌癥進展和轉(zhuǎn)移.HMGB1能活化肝癌細胞中RAGE信號通路,繼而激活核因子-κB(NF-κB),促使肝癌細胞增殖、侵襲和轉(zhuǎn)移[4].在結(jié)直腸癌細胞中,RAGE能與細胞外的S100A4結(jié)合,通過激活絲裂原活化蛋白激酶-細胞外信號調(diào)節(jié)蛋白激酶(mitogen-activated proteinkinases/extracellular signal-regulated kinases,MAPK/ERK)和低氧信號傳導通路,促使腫瘤細胞遷移和侵襲[5].因此,RAGE的異常表達與腫瘤的發(fā)生和進展相關(guān).學者們在對結(jié)直腸癌[5]、胃癌[6]、前列腺癌[7]的研究中均發(fā)現(xiàn),RAGE的高表達與腫瘤的遠處轉(zhuǎn)移正相關(guān),而與患者的總生存期和無進展生存期呈負相關(guān),提示了患者的不良預后.但是,關(guān)于RAGE在婦科惡性腫瘤中的研究并不多.

1 宮頸癌

1.1 RAGE基因多態(tài)性與宮頸癌的關(guān)系 宮頸癌是可以早期發(fā)現(xiàn)并預防的惡性腫瘤,其發(fā)病原因主要為高危型人乳頭瘤病毒(human papilloma virus,HPV)的持續(xù)感染.盡管許多研究證實了HPV感染在宮頸癌發(fā)生中的作用,但是宿主對致癌作用的易感性仍不明確[9].RAGE基因多態(tài)性在不同種族和人群中存在顯著差異.近年來,越來越多的學者致力于研究RAGE基因某位點的多態(tài)性對RAGE結(jié)構(gòu)和功能的影響.現(xiàn)已檢測出幾十種RAGE基因多態(tài)性.XU等[10]檢測488例宮頸癌患者和715例同齡健康女性的HPV感染情況以及RAGE的四種基因多態(tài)性(-429T>C,-374T>A,1704G>T和82G>S),結(jié)果發(fā)現(xiàn)宮頸癌患者和健康對照女性-429T>C,-374T>A,1704G>T三種基因多態(tài)性的分布和等位基因序列均無差異,但是RAGE基因82G>S多態(tài)性在宮頸癌組和對照組之間存在差異,宮頸癌患者攜帶82SS基因型的比例遠高于對照組.進一步logistic回歸分析發(fā)現(xiàn),攜帶82SS基因型患者患宮頸癌的風險較82GS以及82GG基因型者升高1.98倍.此外,基因型為82SS攜帶者血清可溶性RAGE(sRAGE)水平明顯低于基因型為82GS和82GG者.而RAGE-429T>C,-374T>A,1704T>G基因多態(tài)性與宮頸癌發(fā)病風險以及血清sRAGE水平無關(guān).進一步分層研究顯示,在HPV感染患者中,RAGE 82GS和82SS基因型攜帶者較82GG基因型攜帶者患宮頸癌的風險顯著增高,其OR值分別為1.68和1.74.以上結(jié)果表明,RAGE基因82G>S多態(tài)性和HPV感染相互影響,共同促進宮頸癌的發(fā)生.

1.2 RAGE對宮頸癌生物學行為的影響 RAGE抗體競爭性結(jié)合RAGE可抑制細胞外HMGB1與RAGE的結(jié)合.PANG等[11]將宮頸腺癌細胞HeLa分為4組進行培養(yǎng),第1組細胞為空白對照組,不作任何處理,第2組細胞用1 000 ng/mL的HMGB1孵育48 h,第3組細胞先用二甲基亞砜孵育6 h,再用1 000 ng/mL的HMGB1孵育48 h,第4組細胞先用RAGE抗體孵育6 h,再用1 000 ng/mL的HMGB1孵育48 h.采用MMT法檢測HeLa細胞的增殖能力,結(jié)果發(fā)現(xiàn)4組細胞的OD值分別為1.57±0.01、2.67±0.05、2.55±0.08、1.70±0.07,提示HMGB1會促進HeLa細胞的增殖,且是通過RAGE起作用;Transwell小室法檢測HeLa細胞侵襲能力,發(fā)現(xiàn)4組細胞侵襲到下室中的細胞數(shù)分別為18.60±4.36、293.00±15.60、280.40±6.54、86.80±6.14,提示HMGB1會促進HeLa細胞的侵襲,該作用是通過結(jié)合RAGE而實現(xiàn).

TIAN等[12]利用免疫共沉淀法證實S100A7可與RAGE在細胞內(nèi)結(jié)合并存在一定相互作用,隨后采用RNA干擾技術(shù)抑制了S100A7過表達的宮頸鱗癌細胞SiHa和C-33A中RAGE的表達量,Transwell小室法發(fā)現(xiàn)RAGE敲除顯著抑制了S100A7促進SiHa和C-33A細胞的遷移力和侵襲力,提示RAGE介導了S100A7對宮頸癌細胞的促遷移和促侵襲作用.

1.3 RAGE與宮頸癌發(fā)生發(fā)展的關(guān)系 付欣等[13]采用免疫組織化學法檢測了150例宮頸鱗癌和30例正常宮頸組織,發(fā)現(xiàn)RAGE在宮頸鱗癌中的陽性表達率為48.0%,在正常宮頸鱗狀上皮中呈弱表達(為13.3%),差異有統(tǒng)計學意義.本課題組通過免疫組織化學SP法,檢測40例宮頸鱗癌、50例宮頸上皮內(nèi)瘤變(cervical intraepithelial neoplasia,CIN)患者及30例正常宮頸組織中RAGE蛋白的表達情況,結(jié)果發(fā)現(xiàn),RAGE蛋白在正常宮頸鱗狀上皮組織、CIN、宮頸鱗癌中的表達量逐漸增高,且RAGE蛋白在CIN I、CIN II、CIN III中的表達逐漸增高[14].提示RAGE參與宮頸癌的發(fā)生發(fā)展.

1.4 RAGE與宮頸癌臨床病理參數(shù)之間的關(guān)系 郝權(quán)等[15]采用qRT-PCR技術(shù)研究60例宮頸癌根治術(shù)后新鮮凍存癌組織和30例正常宮頸組織中RAGE mRNA的表達,發(fā)現(xiàn)RAGE的表達與臨床分期、腫瘤大小及分化程度無明顯相關(guān);RAGE mRNA在轉(zhuǎn)移組中呈高表達,且RAGE mRNA與HMGB1的高表達具有明顯相關(guān)性,提示RAGE與宮頸鱗癌的轉(zhuǎn)移相關(guān),其機制可能是通過HMGB1/RAGE信號通路.付欣等[13]檢測了30例宮頸原位癌、90例無轉(zhuǎn)移的宮頸鱗癌、30例有轉(zhuǎn)移的宮頸癌和30例正常宮頸組織,發(fā)現(xiàn)RAGE與鱗癌的組織分化、腫瘤的大小無關(guān);但在FIGO分期II期的宮頸鱗癌中的表達率為65.9%,明顯高于FIGO分期I期者(為42.1%),同時伴有轉(zhuǎn)移的宮頸鱗狀細胞癌中的RAGE表達率為73.3%,在無轉(zhuǎn)移組宮頸鱗癌的陽性表達率為43.3%,轉(zhuǎn)移組表達率明顯高于無轉(zhuǎn)移組,提示RAGE的高表達與宮頸鱗癌的轉(zhuǎn)移有關(guān).本課題組檢測40例宮頸鱗癌患者中RAGE蛋白的表達情況,發(fā)現(xiàn)RAGE蛋白的表達與宮頸鱗癌的臨床分期、淋巴轉(zhuǎn)移、血管侵犯無關(guān),而與宮頸鱗癌的組織分化程度密切相關(guān),RAGE在不同分化程度的宮頸鱗癌組織中的表達依次為高分化>中分化>低分化,提示RAGE在宮頸鱗癌的癌變過程中起了重要的作用,與宮頸鱗癌的組織分化程度密切相關(guān)[14].

2 卵巢癌

2.1 RAGE基因多態(tài)性與卵巢癌的關(guān)系 RAGE G1y-82Ser多態(tài)性已被證實對多種疾病有影響.GU等[16]研究表明,RAGE Gly82Ser變異不僅增加患胃癌的風險,而且與胃癌侵襲有關(guān).ZHANG等[17]檢測了190例原發(fā)性上皮性卵巢癌患者和210例健康對照組的RAGE的4個基因多態(tài)性,包括82G>S,-374T>A,-429C>T和1704G>T,結(jié)果發(fā)現(xiàn),82G>S基因多態(tài)性在上皮性卵巢癌患者和健康女性中明顯不同.82SS基因型在上皮性卵巢癌患者中明顯高于對照組.82SS基因型攜帶者患上皮性卵巢癌的風險是82GG基因型攜帶者的26.5倍,提示82S等位基因攜帶者是患卵巢上皮性癌的高風險者(OR=1.71).RAGE基因82G>S多態(tài)性可以作為上皮性卵巢癌發(fā)生的遺傳學標志之一.

2.2 RAGE與卵巢癌發(fā)生發(fā)展的關(guān)系 RAGE在許多正常細胞的生長和存活中發(fā)揮重要作用.POLJICANIN等[18]通過免疫組織化學法檢測6例正常人類胎兒卵巢、5例育齡女性卵巢、4例絕經(jīng)后女性卵巢組織中RAGE的表達,結(jié)果發(fā)現(xiàn)RAGE蛋白在人類卵巢不同的發(fā)育階段表達情況不同.在孕15周胎兒卵巢中,RAGE表達陰性或輕度表達在卵巢表面上皮細胞,而間質(zhì)、濾泡細胞和卵母細胞中均無表達;在孕22周胎兒卵巢中,RAGE在卵巢表面上皮細胞和間質(zhì)中的表達仍為陰性或輕度表達,但是在濾泡細胞和卵母細胞中卻呈強陽性表達;育齡女性卵巢中,RAGE在卵巢表面上皮和次級卵泡膜細胞雖呈陰性或輕度表達,但是RAGE在間質(zhì)細胞和初級、次級卵母細胞中中度表達,而所有的成熟卵巢的顆粒細胞均出現(xiàn)RAGE的強陽性表達.絕經(jīng)后卵巢中RAGE在卵巢表面上皮和卵巢間質(zhì)中呈現(xiàn)中度表達.以上研究顯示,RAGE在人類卵巢胎兒階段、生殖階段和絕經(jīng)期階段的表達情況明顯不同,提示其可能通過影響細胞周期和抗凋亡控制卵巢細胞生長和細胞存活.

研究表明,RAGE可能參與了卵巢癌的發(fā)生發(fā)展.POLJICANIN等[18]比較了9例高分化漿液性卵巢癌組織以及4例絕經(jīng)后女性卵巢組織中RAGE蛋白表達情況,RAGE在卵巢癌上皮細胞和間質(zhì)中均呈強陽性表達,而在絕經(jīng)期階段卵巢表面上皮細胞及間質(zhì)細胞中僅呈陽性表達.RAHIMI等[19]采用RT-PCR及免疫組織化學技術(shù)分別檢測了25例卵巢癌組織及鄰近正常卵巢組織中RAGE的表達情況,結(jié)果均顯示RAGE在卵巢癌組織中的表達量顯著高于鄰近正常卵巢組織.

2.3 RAGE對卵巢癌生物學行為的影響 RAI等[20]將小鼠卵巢癌細胞ID8經(jīng)腹腔注射至免疫功能正常的野生型小鼠及RAGE基因敲除小鼠體內(nèi),野生型小鼠分為3組,每組5只,注射ID8細胞后分別每日注射等量PBS、溶血性磷脂酸(lysophosphatidic acid,LPA)、LPA+可溶性RAGE;RAGE基因敲除小鼠分為2組,每組5只,分別每日等量注射PBS、LPA,5組小鼠持續(xù)注射28 d后,解剖并測量每平方厘米單位腹腔內(nèi)瘤體的數(shù)目.結(jié)果發(fā)現(xiàn),注射ID8細胞后每天注射LPA的野生型小鼠的腹腔內(nèi)瘤體數(shù)目高達40個左右,注射PBS幾乎未找到瘤體,注射可溶性RAGE組瘤體數(shù)僅十個不到;每天注射LPA的RAGE基因敲除小鼠的腹腔內(nèi)瘤體數(shù)目達十個左右,注射PBS未找到瘤體.提示競爭性抑制LPA與RAGE結(jié)合可抑制卵巢癌細胞的定植及生長.

2.4 RAGE與卵巢癌臨床病理參數(shù)之間的關(guān)系 RAHIMI等[19]采用RT-PCR技術(shù)檢測25例卵巢癌組織中RAGE mRNA的表達,并探討了其表達情況與臨床病理參數(shù)之間的關(guān)系,結(jié)果發(fā)現(xiàn)RAGE mRNA的表達量與患者年齡、月經(jīng)情況及家族史等無關(guān),但是與腫瘤大小、基質(zhì)浸潤深度、淋巴血管轉(zhuǎn)移以及腫瘤分期明顯相關(guān).

3 乳腺癌

3.1 RAGE對乳腺癌生物學行為的影響 RADIA等[21]利用siRNA干擾技術(shù)下調(diào)RAGE在乳腺癌細胞系MCF-7、SK-Br-3和MDA-MB-231中的表達量,發(fā)現(xiàn)細胞停留于G1期并且DNA的合成受到抑制;同時利用qRT-PCR和Western blot技術(shù)檢測發(fā)現(xiàn),轉(zhuǎn)錄因子NF-κB p65、細胞增殖標志物PCNA和cyclinD1的表達量也都隨之下降,說明RAGE對乳腺癌細胞的增殖具有一定的促進作用.YU等[22]選用三陰性乳腺癌細胞系MDA-MB-231,聯(lián)合給予乙酰水楊酸和曲古抑菌素A促進MDA-MB-231細胞分泌乙?；拿撪堰枢奏ず怂醿?nèi)切酶1/氧化還原因子-1(acetylated apurinic apyrimidinic endonuclease 1/redox factor-1,Ac-ape1 APE1/Ref-1),結(jié)果發(fā)現(xiàn)RAGE表達量較未處理組明顯增加,MDA-MB-231細胞活性下降且細胞凋亡率顯著提高,提示Ac-ape1 APE1/Ref-1結(jié)合RAGE可促進乳腺癌細胞的凋亡.

3.2 RAGE與乳腺癌發(fā)生發(fā)展的關(guān)系 魯凱等[23]采用qRT-PCR技術(shù)檢測了50例乳腺癌組織及正常乳腺組織的RAGE基因表達情況,發(fā)現(xiàn)乳腺癌組織中RAGE基因表達量較正常乳腺組織上調(diào)73%.鄭立紅等[24]采用免疫組織化學法檢測RAGE在60例乳腺癌組織及37例正常乳腺組織中的表達,結(jié)果發(fā)現(xiàn),RAGE在乳腺癌組中的陽性表達率為70.00%(42/60),在正常對照組中的陽性表達率為18.92%(7/37),差異有統(tǒng)計學意義.YIN等[25]采用免疫組織化學及免疫印跡法檢測了105例正常乳腺組織、268例原發(fā)性浸潤性乳腺導管癌組織中RAGE表達情況,結(jié)果發(fā)現(xiàn),與正常乳腺組織相比,乳腺癌組織中RAGE表達水平明顯增高,其陽性率高達76.5%,此外乳腺癌組織中RAGE表達量明顯高于鄰近的癌旁組織.提示RAGE與乳腺癌的發(fā)生發(fā)展密切相關(guān).

3.3 RAGE與乳腺癌臨床病理參數(shù)之間的關(guān)系 魯凱等[23]分析乳腺癌組織中RAGE基因表達與組織分化程度、浸潤深度、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、TNM分期之間的關(guān)系,發(fā)現(xiàn)RAGE的高表達與乳腺癌TNM分期、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移密切關(guān)系.鄭立紅等[24]也發(fā)現(xiàn)乳腺癌病理分級、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移與RAGE高表達密切相關(guān).YIN等[25]分析了268例原發(fā)性浸潤性乳腺導管癌組織中RAGE表達情況與乳腺癌臨床病理參數(shù)的關(guān)系,發(fā)現(xiàn)乳腺癌組織中RAGE高表達雖與患病年齡、腫瘤大小、雌激素受體、孕激素、人表皮生長因子受體-2的表達不相關(guān),但與腫瘤分化、淋巴轉(zhuǎn)移、遠處轉(zhuǎn)移明顯相關(guān),提示RAGE在乳腺腫瘤侵襲轉(zhuǎn)移中發(fā)揮重要作用.

3.4 RAGE在乳腺癌治療中的臨床應用 S100A8/A9在多種腫瘤中呈現(xiàn)高表達,可促進腫瘤細胞增殖,增強腫瘤細胞侵襲遷移能力[26].YIN等[25]研究表明,沉默乳腺癌細胞MDA231中RAGE的表達后,S100A8/A9誘導的侵襲能力下降為原來的12.5%,相反,當乳腺癌細胞MCF-7細胞轉(zhuǎn)染RAGE后,S100A8/A9誘導的侵襲能力增強3倍.因此認為,RAGE與其配體S100A8/A9結(jié)合,促進乳腺癌侵襲和轉(zhuǎn)移,加速了疾病的進程.RAGE及其配體有望成為轉(zhuǎn)移性乳癌的分子標志物以及治療新靶點.

STOETZER等[27]研究發(fā)現(xiàn),化療前血清sRAGE蛋白的表達與乳腺癌新輔助化療的療效相關(guān),其中化療有效組化療前血清sRAGE蛋白水平為1.1 ng/mL,明顯低于化療無效組化療前的水平(為1.9 ng/mL),因此,化療前血清sRAGE蛋白的低表達可預測乳腺癌新輔助化療好的療效.

4 子宮內(nèi)膜癌

關(guān)于RAGE和子宮內(nèi)膜癌的研究甚少.鄭璐等[28]通過免疫組織化學法檢測子宮內(nèi)膜癌組織中RAGE的表達及其與微血管密度之間的關(guān)系,發(fā)現(xiàn),與正常子宮內(nèi)膜相比,RAGE在子宮內(nèi)膜癌組織中的表達明顯增高,在低分化的子宮內(nèi)膜癌組織中表達明顯高于高分化的子宮內(nèi)膜癌組織,其表達與微血管密度呈正相關(guān).進一步在體動物研究[29]發(fā)現(xiàn),下調(diào)RAGE的表達能減少子宮內(nèi)膜癌組織的微血管形成,抑制子宮內(nèi)膜癌細胞的增殖.提示RAGE的表達量與子宮內(nèi)膜癌的發(fā)生發(fā)展及血管新生密切相關(guān).

綜上所述,RAGE在不同的婦科腫瘤中表達升高,與多種婦科腫瘤的臨床病理特征相關(guān),并影響其生物學行為.深入研究RAGE在不同婦科腫瘤中的作用及相關(guān)分子機制,將為婦科腫瘤的早期診斷、預后預測和靶向RAGE基因的抗腫瘤治療提供新思路.

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(本文編輯:丁敏嬌)

R711.74;R711.75

A

10.3969/j.issn.2095-9400.2017.10.017

2017-05-17

溫州市科技計劃項目(Y20150041).

朱雪潔(1979-),女,浙江溫州人,副主任醫(yī)師,碩士.

朱雪瓊,主任醫(yī)師,教授,博士生導師,Email:zjwzzxq@163.com.