體外膜肺氧合中血液異物界面作用對凝血的影響與對策

王瑜亮，王琦(綜述)，張楊楊(審校)

1．南京醫(yī)科大學(xué)公共衛(wèi)生學(xué)院衛(wèi)生檢驗(yàn)與檢疫系，南京211100; 2．南京醫(yī)科大學(xué)第四臨床醫(yī)學(xué)院，南京211100; 3．同濟(jì)大學(xué)附屬東方醫(yī)院心臟大血管外科，上海200120

體外膜肺氧合中血液異物界面作用對凝血的影響與對策

王瑜亮1，王琦2(綜述)，張楊楊3(審校)

1．南京醫(yī)科大學(xué)公共衛(wèi)生學(xué)院衛(wèi)生檢驗(yàn)與檢疫系，南京211100; 2．南京醫(yī)科大學(xué)第四臨床醫(yī)學(xué)院，南京211100; 3．同濟(jì)大學(xué)附屬東方醫(yī)院心臟大血管外科，上海200120

體外膜肺氧合(extracorporealmembrane oxygenation，ECMO)是一種可持久的體外氣體交換和循環(huán)支持技術(shù)，廣泛應(yīng)用于各類重癥患者的心肺支持治療。ECMO應(yīng)用中血液異物界面作用引起血漿蛋白吸附接觸材料表面，激活凝血途徑，造成凝血功能異常，引起出血、栓塞等并發(fā)癥。全身使用抗凝藥物，接觸材料表面抗吸附涂層、抗凝藥物釋放涂層等方法部分緩解和解決了血液異物界面作用。新理念的提出和新技術(shù)的應(yīng)用將進(jìn)一步解決血液異物界面作用，提高ECMO的治療效果。

體外膜肺氧合;血液異物界面作用;凝血

體外膜肺氧合(extracorporeal membrane oxygenation，ECMO)相對于心肺轉(zhuǎn)流(cardiopulmonary bypass，CPB)，是一種可持久的針對常規(guī)藥物治療無效的呼吸和/或循環(huán)功能不全的體外氣體交換和循環(huán)支持技術(shù)。它暫時替代了全部或部分患者心肺功能，使心肺得到充分的休息，為心肺功能的恢復(fù)贏得時間。雖然接受ECMO治療的患者目前存活率還是較低［1］，但隨著技術(shù)的進(jìn)步和適應(yīng)證的規(guī)范化，ECMO治療的存活率將會逐步提高。但ECMO治療中，因血液異物界面作用造成的一系列問題仍然制約著ECMO的療效，尤其是凝血和出血問題較為突出。血液異物界面作用是指在CPB、ECMO等過程中，血液與非血管內(nèi)皮細(xì)胞表面如生物材料、氣體、基底膜、體細(xì)胞膜、間質(zhì)基質(zhì)等接觸，可促進(jìn)血栓形成，并引發(fā)一系列不同程度的機(jī)體防御反應(yīng)，導(dǎo)致不同程度的凝血系統(tǒng)功能紊亂。

1 接觸與接觸反應(yīng)

當(dāng)血液接觸材料表面時，血漿蛋白會吸附到材料表面，形成蛋白質(zhì)分子層。這與接觸材料表面的理化性質(zhì)有關(guān)，與血漿蛋白的相對含量無關(guān)［2］。多糖－蛋白質(zhì)復(fù)合物修飾的材料表面可有效降低多種血漿蛋白的吸附作用［3］，聚氧化乙烯－聚環(huán)氧丙烷－聚氧化乙烯的三層納米結(jié)構(gòu)也能降低蛋白質(zhì)的吸附作用［4］。接觸材料的化學(xué)物質(zhì)種類、表面電性、水合性和表面張力都會影響血漿蛋白的吸附作用，由于接觸材料表面一般為帶正電的聚合物，而凝血因子有帶負(fù)電的區(qū)域(比如γ羧基谷氨酸結(jié)構(gòu)域，γ－carboxyglutamate(Gla)domains)，造成凝血因子與接觸材料表面吸附［5］。因此可以通過直接測量與微量重組凝血因子結(jié)合力的指標(biāo)來篩選合適的接觸材料，而不需要進(jìn)行血漿蛋白的逐一篩選。此外，血小板聚集也是啟動接觸反應(yīng)的重要因素之一。血小板在管道和泵中會受到剪切力影響，剪切力越高，血小板聚集越多。血液與材料表面接觸引發(fā)的炎癥反應(yīng)也會影響血小板和凝血因子與材料表面的接觸［6-7］，這些因素增加了血液接觸反應(yīng)的復(fù)雜程度。在血液接觸材料表面后，蛋白質(zhì)構(gòu)象發(fā)生改變，暴露出特定的氨基酸殘基，其作為信號被特定的受體識別激活凝血途徑。蛋白質(zhì)構(gòu)象也會隨著材料表面的不同而改變［8-9］。相比較而言，血管內(nèi)皮細(xì)胞抗凝血作用則是通過特定受體，在細(xì)胞信號調(diào)控的作用下，特異性結(jié)合蛋白，而不激活凝血途徑。材料表面的特性不同，但最終都可激活凝血途徑。通過對材料表面進(jìn)行理化修飾來增加其抗血栓能力，同時輔以藥物進(jìn)行抗血栓治療，以期降低、消除接觸反應(yīng)。

2 激活凝血途徑

凝血因子Ⅻ、前激肽(prekallikrein，PK)、高分子激肽原(high molecular weight kininogen，HMWK)和C1抑制物(C1-inhibitor，C1－INH)在凝血起始途徑中起到主要作用。凝血因子Ⅻ與帶負(fù)電的材料表面結(jié)合，激活因子Ⅺ，同時，凝血因子Ⅻ也可通過接觸材料表面發(fā)生構(gòu)象變化，并通過正反饋放大效應(yīng)達(dá)到自身激活，作用于PK和因子Ⅺ，使之轉(zhuǎn)化為緩激肽和因子Ⅺa啟動內(nèi)源性凝血途徑［10］。在ECMO過程中，因?yàn)闆]有大的創(chuàng)面，外源性凝血激活作用較弱，還是以內(nèi)源性凝血途徑起主要作用。

3 機(jī)體調(diào)節(jié)干預(yù)措施

3．1 抑制物

血漿中存在一定量的蛋白酶抑制物，調(diào)控絲氨酸蛋白酶，控制凝血途徑。如α1蛋白酶抑制物，α2巨球蛋白，肝素輔因子Ⅱ及抗凝血酶Ⅲ(AntithrombinⅢ，AT-Ⅲ)。AT-Ⅲ與肝素結(jié)合后，抗凝作用增強(qiáng)2 000倍，可有效中和因子Ⅹa和凝血酶，還可抑制Ⅸa、Ⅹa和Ⅺa。生理情況下血漿中幾乎不含肝素，AT-Ⅲ作用緩慢，這些抑制物相比較于ECMO過程中血液異物界面作用帶來的促凝血效果要微弱得多，并不能有效防止血栓的形成。

3．2 纖維蛋白溶解

纖溶過程包括酶原向酶的轉(zhuǎn)化及正負(fù)反饋。纖溶酶原受凝血酶、Ⅻa、激肽釋放酶等物質(zhì)的激活作用裂解為纖溶酶，促使纖維蛋白裂解，產(chǎn)生的D-二聚體是纖維蛋白溶解的標(biāo)志物。凝血酶原裂解片段，D-二聚體和纖維蛋白肽鏈A在CPB過程中濃度增加，表明纖維蛋白一直在形成和溶解，所以存在病理性凝血消耗［11-12］。此外，纖溶酶還可降解凝血因子，造成患者更加容易出血。

4 并發(fā)癥

4．1 出血

血液在非內(nèi)皮細(xì)胞表面流動，ECMO過程中患者存在消耗性凝血障礙。可溶性凝血因子缺乏是應(yīng)用ECMO的患者出血的常見原因。Zieger［13］報(bào)道了19例接受ECMO治療的患者，其中有13例在ECMO治療前就存在兩種以上可溶性凝血因子缺乏，這13例中有10例患者無法用替代治療糾正。顱內(nèi)出血(intracranial hemorrhage，ICH)是ECMO相關(guān)嚴(yán)重并發(fā)癥之一，很大程度上影響到ECMO治療的連續(xù)性，也是ECMO治療患者的主要死亡原因之一。一些治療中心在ECMO預(yù)充液中加入新鮮冰凍血漿(fresh frozen plasma，F(xiàn)FP)并在ECMO治療過程中進(jìn)行適當(dāng)補(bǔ)充，以期增加可溶性凝血因子。這種方法對于因ECMO造成的凝血功能紊亂來說只是暫時的措施，因?yàn)榧词故茄a(bǔ)充，也不能解決由于ECMO本身和肝素應(yīng)用造成的凝血因子消耗的問題。

4．2 栓塞

ECMO過程中栓子的來源主要是空氣、纖維蛋白、血小板聚集物，血液和血液制品中的微栓等。氣栓主要在氣壓較低部位產(chǎn)生，管道上的小孔、破碎的接頭、活塞關(guān)閉不全及插管結(jié)扎不緊、膜撕裂或膜氣相一側(cè)壓力過大都可導(dǎo)致空氣進(jìn)入。空氣栓塞因?yàn)榈獨(dú)馊芙舛容^低的緣故，一旦發(fā)生，后果嚴(yán)重［14］。庫血過濾之后依然存在血小板等微栓，標(biāo)準(zhǔn)濾器是170μm的微孔，不能去除大部分栓子，可采用濾過孔徑更小的濾器或者超濾的方式去除微栓。由于ECMO運(yùn)行時血液活化凝血時間(activated cloting time，ACT)需維持在180～200 s，濾器不用在流出道上，在湍流、低流速、接頭縫隙部位和管道狹窄處均可產(chǎn)生血栓［15-16］。在ECMO應(yīng)用中，患者肺臟可以起到過濾栓子的作用，消除一部分氣栓造成的損傷［17］。所以當(dāng)肺功能不全為主時，盡量選擇鄰近肺靜脈或者肺動脈處置放ECMO導(dǎo)管，這樣即使不慎進(jìn)入大量氣泡，肺臟也能夠起到過濾作用。另外降低氣泡的表面張力，加大局部的血壓，對氣泡產(chǎn)生的不良影響也可能達(dá)到一定的緩沖目的。

5 抗凝

目前ECMO和CPB中應(yīng)用最廣泛的抗凝藥物依舊是肝素(heparin)，其優(yōu)點(diǎn)是可以被魚精蛋白和血小板Ⅳ因子迅速中和，價(jià)格便宜［18］。缺點(diǎn)是只能抑制可溶性的凝血酶，不能抑制已經(jīng)與纖維蛋白結(jié)合的凝血酶。在ECMO應(yīng)用時，使用肝素、低分子肝素或者類似肝素物質(zhì)抗凝時，凝血酶的生成并沒有得到有效的抑制［19-21］，所以對于與纖維蛋白結(jié)合的凝血酶，需要研發(fā)特定的藥物可逆的與其結(jié)合，使之暫時喪失活性。肝素增加了血小板的敏感性，是因子Ⅻ的激動劑，激活了補(bǔ)體和免疫細(xì)胞，從而造成炎癥反應(yīng)［22-24］。肝素誘導(dǎo)的血小板減少綜合征(heparin-induced thrombocytopenia，HIT)和血栓形成發(fā)生率很低，但是一旦發(fā)生后果嚴(yán)重。肝素并不是最理想的ECMO抗凝劑。目前還有一些肝素替代物可以選用，阿加曲班(Argatroban)是一種強(qiáng)效可逆的凝血酶抑制劑，其半衰期較短(15～120 min)［25］，但缺點(diǎn)是達(dá)到有效抗凝需要時間較長(1～3 h)。另一種是重組水蛭素，能不可逆地結(jié)合游離態(tài)和結(jié)合態(tài)的凝血酶，但腎功能不全者慎用［26］。在研發(fā)抗凝藥物的時候，既要從可逆結(jié)合，又要從不可逆結(jié)合以及半衰期等多個方面進(jìn)行考慮。

6 接觸材料表面的干預(yù)

內(nèi)皮細(xì)胞通過調(diào)節(jié)抗凝物質(zhì)和促凝物質(zhì)的比例從而維持血液的液態(tài)。然而內(nèi)皮細(xì)胞功能目前難以用人工材料模仿。為減少血栓生成，目前已在材料表面修飾上取得了一定的成果。

氨基己酸(6-aminocaproic acid，EACA)的應(yīng)用減少了ECMO治療中的出血風(fēng)險(xiǎn)，尤其是降低了ECMO相關(guān)ICH的風(fēng)險(xiǎn)。僅有17%的ECMO應(yīng)用患兒有Ⅲ級以上ICH［27-28］。甲磺酸萘莫司他(nafamostatamesilate)也是一種廣譜絲氨酸蛋白酶抑制劑，可抑制CPB中起始途徑蛋白酶的激活［29］。Lim［30］報(bào)道甲磺酸萘莫司他可減少D-二聚體，抑制血小板激活和凝血酶的生成，在ECMO應(yīng)用中有抗凝血的作用。使用甲磺酸萘莫司他抗凝的患者中僅有28%的患者出現(xiàn)術(shù)后縱隔出血，相比使用肝素抗凝的發(fā)生率(40．5%)，顯著降低［31］。在離體試驗(yàn)中，研究者發(fā)現(xiàn)加入一氧化氮(NO)可以減少血小板的黏附和激活，血小板處于可逆的“麻醉狀態(tài)”。NO半衰期很短，血紅蛋白可迅速將其滅活［32-34］。NO在家兔靜脈－靜脈模式ECMO下已成功應(yīng)用。MAHMA NO是一種一醇二氮烯翁化合物(Z-1-［N-methyl1-N［6-(N-methylammoniohexyl)amino］］diazen-1-ium-1，2-diolate)，可結(jié)合在材料表面。當(dāng)與水蒸氣接觸時可釋放NO，能顯著減少血小板消耗。這是目前認(rèn)為最有應(yīng)用前途的通過覆膜材料可控釋放NO“麻醉”血小板的方式之一。NO在減少血小板消耗的同時可以通過cGMP途徑舒張血管，尤其是肺毛細(xì)血管，有效降低肺循環(huán)阻力。這種利用NO作為覆膜材料應(yīng)用ECMO的方式，對于肺動脈高壓患者降低肺循環(huán)阻力有一定的效果［35］。另外在接觸反應(yīng)過程中材料表面吸附的蛋白質(zhì)并非靜止不變而是不斷發(fā)生構(gòu)象變化。開發(fā)能夠干預(yù)材料表面吸附的血漿蛋白構(gòu)象的生物材料，將達(dá)到更好的抗凝效果。隨著納米技術(shù)和微型自動化控制系統(tǒng)的發(fā)展，在抗凝方面，不僅可以通過材料本身達(dá)到“靜態(tài)”抗凝，還可以通過對材料表面進(jìn)行改造，通過反饋耦聯(lián)藥物釋放系統(tǒng)，實(shí)現(xiàn)“動態(tài)”抗凝。這種方案更加接近血管內(nèi)皮細(xì)胞凝抗機(jī)制，具有較好的應(yīng)用前景。

7 總結(jié)與展望

以ECMO技術(shù)為代表的通過血液異物界面作用進(jìn)行氣體以及其他物質(zhì)交換和循環(huán)輔助的治療方式存在較大的血液異物界面作用風(fēng)險(xiǎn)。不僅包括促－抗凝血方向，還有炎癥反應(yīng)、感染、酸堿平衡失調(diào)、水和電解質(zhì)紊亂等方面。血管內(nèi)皮細(xì)胞起到良好的促－抗凝血調(diào)節(jié)作用。ECMO促－抗凝血方面的改進(jìn)有兩個思路:第一種是保持血液異物界面作用方式，對接觸材料表面進(jìn)行修飾，輔助以藥物干預(yù)。盡量模仿血管內(nèi)皮細(xì)胞的功能。第二種是不出現(xiàn)血液異物界面作用方式的氣體交換和循環(huán)輔助，透過血管或者毛細(xì)血管壁進(jìn)行氣體交換和置于心外膜的自動心臟收縮裝置進(jìn)行循環(huán)輔助。

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Effect and treatment of blood-material-interface interaction during extracorporealmembrane oxygenation

WANG Yuliang1，WANG Qi2，ZHANG Yangyang3
1．Department of Hygiene Analysis and Detection，School of Public Health，Nanjing Medical University，Nanjing 211100，China; 2．The Fourth School of Clinical Medicine，Nanjing Medical University，Nanjing 211100，China; 3．Department of Cardiovascular Surgery，East Hospital Affiliated to Tongji University，Shanghai200102，China

Extracorporeal membrane oxygenation(ECMO)is a sustainable technique with gas exchange and circulation support．It is extensively used in patientswho are so severe thatneed cardiopulmonary support．Blood-materialinterface interaction(BM II)during ECMO initiates adsorption between plasma proteins and material surface，activates blood coagulation pathway，and leads to coagulopathy and complications such as bleeding and thrombosis．Systematic application of anticoagulant drugs，anti-fouling coating on material surface，and anti-clotting drug release coating can partially relieve and solve the problem of BM II．Raising new concepts and developing new techniques will help reduce BM IIand improve the therapentic effects of ECMO．

Extracorporealmembrane oxygenation;Blood-material-interface interaction;Coagulation

R654．1

A

2095-378X(2017)02-0113-05

10．3969/j．issn．2095-378X．2017．02．013

2017－04－03)

《臨床兒科雜志》征訂啟事

江蘇省“六大人才高峰”項(xiàng)目(2015WSW－019)

王瑜亮(1995—)，男，南京醫(yī)科大學(xué)公共衛(wèi)生學(xué)院2014級本科在讀

張楊楊，電子信箱:zhangyangyang_wy@vip．sina．com

《臨床兒科雜志》創(chuàng)刊于1983年，由上海市兒科醫(yī)學(xué)研究所及上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬新華醫(yī)院主辦，編委會由近200名全國各地的著名兒科專家、教授組成。本刊遵循面向臨床、面向基層、普及與提高相結(jié)合的辦刊宗旨，反映兒科領(lǐng)域?qū)W術(shù)水平和發(fā)展動向。主要讀者為二、三級醫(yī)院的醫(yī)務(wù)人員。每期除設(shè)1個系統(tǒng)疾病專欄(包括呼吸、消化、神經(jīng)、血液、心血管、腎臟、免疫、遺傳、代謝、內(nèi)分泌等系統(tǒng))外，另設(shè)綜合報(bào)道、實(shí)驗(yàn)研究、文獻(xiàn)綜述、臨床經(jīng)驗(yàn)點(diǎn)滴、繼續(xù)醫(yī)學(xué)教育講座等欄目。本刊自20世紀(jì)90年代起連續(xù)被評為臨床醫(yī)學(xué)類及生物醫(yī)學(xué)類核心期刊，2000年起被納入國家科學(xué)技術(shù)部中國科技論文統(tǒng)計(jì)源期刊，且成為中國科學(xué)引文數(shù)據(jù)庫來源期刊，并被國際著名檢索機(jī)構(gòu)美國《化學(xué)文摘》、波蘭《哥白尼索引》收錄。

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