復(fù)發(fā)性急性胰腺炎的診治進(jìn)展

焦晨陽(yáng) 陳衛(wèi)昌

蘇州大學(xué)附屬第一醫(yī)院消化科(215006)

·綜 述·

復(fù)發(fā)性急性胰腺炎的診治進(jìn)展

焦晨陽(yáng)*陳衛(wèi)昌#

蘇州大學(xué)附屬第一醫(yī)院消化科(215006)

急性胰腺炎(AP)初發(fā)治愈后相當(dāng)一部分患者有復(fù)發(fā)傾向。隨著影像學(xué)和基因檢測(cè)技術(shù)的進(jìn)展，對(duì)可引起AP復(fù)發(fā)的Oddi括約肌功能障礙、胰腺分裂、相關(guān)基因突變等的診斷準(zhǔn)確性越來(lái)越高。對(duì)因治療可使部分復(fù)發(fā)性急性胰腺炎(RAP)患者減少?gòu)?fù)發(fā)，臨床研究顯示內(nèi)鏡治療在RAP的對(duì)因治療中具有重要作用。本文對(duì)RAP病因及其診治進(jìn)展作一綜述。

復(fù)發(fā)性急性胰腺炎； 病因； 診斷； 治療

復(fù)發(fā)性急性胰腺炎(recurrent acute pancreatitis, RAP)是指在排除慢性胰腺炎的基礎(chǔ)上，有兩次及以上確診的急性胰腺炎(acute pancreatitis, AP)發(fā)作，兩次發(fā)作時(shí)間間隔在3個(gè)月以上，發(fā)作間期AP癥狀、體征基本或完全消失，發(fā)作后無(wú)胰腺組織學(xué)和內(nèi)外分泌功能改變。通過(guò)病史采集、常規(guī)實(shí)驗(yàn)室和影像學(xué)檢查仍不能明確病因的RAP稱為特發(fā)性RAP(idiopathic RAP, IRAP)。一些RAP患者因無(wú)法實(shí)現(xiàn)病因診斷和對(duì)因治療而反復(fù)多次發(fā)作，對(duì)因治療可使部分RAP患者減少?gòu)?fù)發(fā)[1-2]。本文對(duì)RAP病因及其診治進(jìn)展作一綜述。

一、RAP病因

1. 膽源性因素：包括膽囊結(jié)石、膽總管結(jié)石、膽道蛔蟲癥等，膽道微結(jié)石(biliary microlithiasis)在RAP發(fā)病中的作用越來(lái)越受到關(guān)注。膽道微結(jié)石包括膽道中直徑<2 mm的結(jié)石、膽泥和膽固醇單水結(jié)晶、膽紅素鈣顆粒、碳酸鈣顆粒等，常規(guī)腹部超聲、CT、MRI難以發(fā)現(xiàn)，故常被漏診[2]，確診需行內(nèi)鏡超聲檢查(EUS)、ERCP以及膽汁顯微鏡檢查。據(jù)報(bào)道膽道微結(jié)石引起的AP約占IRAP的6.5%[1]。關(guān)于膽道微結(jié)石引發(fā)AP的具體機(jī)制，目前觀點(diǎn)為：微結(jié)石直徑較小，易通過(guò)Oddi括約肌進(jìn)入十二指腸，進(jìn)而刺激Oddi括約肌充血、水腫、痙攣甚至逆向蠕動(dòng)，造成一過(guò)性梗阻，膽汁逆流進(jìn)入胰管，從而誘發(fā)AP[3]。

2. 飲酒：歐美國(guó)家RAP中酒精性胰腺炎占比較高，瑞典一項(xiàng)研究顯示酒精濫用在RAP病因中占27.6%[4]，而在我國(guó)報(bào)道中，酒精約占RAP病因的10%～20%[5-7]。乙醇及其代謝產(chǎn)物通過(guò)增加細(xì)胞內(nèi)鈣離子濃度、干擾細(xì)胞能量代謝、氧化應(yīng)激等途徑損傷胰腺腺泡細(xì)胞，并可直接或間接激活胰酶，從而誘發(fā)AP[8]。酒精性胰腺炎復(fù)發(fā)率相當(dāng)高，一項(xiàng)隨訪研究[9]顯示，32.4%的酒精性胰腺炎會(huì)復(fù)發(fā)，即使完全戒酒，仍有19.8%的患者復(fù)發(fā)，但此復(fù)發(fā)率遠(yuǎn)低于繼續(xù)飲酒者的57.7%。

3. Oddi括約肌功能障礙(sphincter of Oddi dysfunction, SOD)：SOD是指包繞膽管、胰管開口以及共同通道的Oddi括約肌運(yùn)動(dòng)異常，導(dǎo)致膽汁、胰液排出受阻，臨床上表現(xiàn)為上腹痛、梗阻性黃疸、AP。SOD引起的AP在初發(fā)特發(fā)性胰腺炎中僅占2.5%，在IRAP中占比高達(dá)40.5%[1]。

4. 胰腺分裂(pancreas divisum, PD)：PD系指胚胎發(fā)育過(guò)程中腹側(cè)和背側(cè)胰管未順利融合，主胰管僅引流胰腺腹側(cè)、胰頭、鉤突部，胰腺體尾部分泌的大量胰液由副胰管引流，經(jīng)副乳頭排出，導(dǎo)致副乳頭狹窄，副胰管內(nèi)壓力升高，可誘發(fā)AP。一項(xiàng)橫斷面研究[10]顯示IRAP患者的PD檢出率為33%，高于初發(fā)AP的13%和一般社區(qū)人群的2.6%。另有研究[11]報(bào)道，在45例ERCP發(fā)現(xiàn)的PD患者中，33例系因胰腺炎行ERCP，其中18例為IRAP。

5. 遺傳因素：目前發(fā)現(xiàn)的RAP相關(guān)基因包括CFTR(cystic fibrosis transmembrane conductance regulator，囊性纖維化跨膜傳導(dǎo)調(diào)節(jié)因子)、SPINK1(serine protease inhibitor Kazal type 1，絲氨酸蛋白酶抑制劑Kazal 1型)、PRSS1(cationic trypsinogen，陽(yáng)離子胰蛋白酶原)?；蛲蛔兿嚓P(guān)IRAP患者多較年輕，兒童多見(jiàn)，且有家族史。一項(xiàng)對(duì)IRAP患兒的研究[12]顯示，CFTR、SPINK1、PRSS1基因突變率分別為39.6%、7.1%和4.5%，20.5%的患兒有慢性胰腺炎家族史。

6. 其他：胰膽管合流異常、胰腺腫瘤、胰腺外傷、壺腹部腫瘤、膽總管囊腫、環(huán)狀胰腺等機(jī)械性因素、甲狀旁腺功能亢進(jìn)(高鈣血癥)、高脂血癥等代謝性因素以及自身免疫性因素均可引起RAP。

二、RAP的診斷

病因診斷對(duì)RAP至關(guān)重要，除詳細(xì)的病史采集、體格檢查外，還需結(jié)合實(shí)驗(yàn)室檢查(肝功能、血鈣、血清三酰甘油)以及相關(guān)輔助檢查。首選輔助檢查為腹部超聲、CT、MRCP，仍不能確定病因者則需行EUS、ERCP、Oddi括約肌測(cè)壓、胰泌素刺激MRCP(S-MRCP)和基因檢測(cè)。

1. EUS：EUS對(duì)膽囊結(jié)石、膽總管結(jié)石、膽道微結(jié)石、早期胰腺癌、壺腹周圍腫瘤、慢性胰腺炎有較高的敏感性，尤其是對(duì)易被MRCP漏診的早期壺腹周圍癌以及膽道微結(jié)石有較高診斷價(jià)值。據(jù)報(bào)道，EUS診斷膽總管結(jié)石、壺腹部腫瘤、胰頭腫瘤、胰腺囊腫的敏感性大于90%[13-14]。由于并發(fā)癥較少，EUS是診斷IRAP的首選檢查之一，70.1%的AP發(fā)作經(jīng)EUS檢查能找尋到病因[1]。EUS診斷PD的敏感性為50%，特異性為97%[15]。EUS檢查前靜脈注射胰泌素可間接診斷SOD，敏感性和特異性分別為57%和92%[16]。

2. ERCP：懷疑RAP系由機(jī)械性因素引起時(shí)，ERCP兼具檢查和治療作用。ERCP可采集膽汁和十二指腸液以診斷膽道微結(jié)石。有研究[17]對(duì)15例影像學(xué)檢查未發(fā)現(xiàn)膽囊和膽管結(jié)石的特發(fā)性AP患者行ERCP，采集膽汁行顯微鏡檢查，80%可檢出微結(jié)石。ERCP時(shí)插入測(cè)壓裝置可行Oddi括約肌測(cè)壓，基礎(chǔ)壓>40 mm Hg(1 mm Hg=0.133 kPa)是診斷SOD的金標(biāo)準(zhǔn)。ERCP下見(jiàn)膽總管擴(kuò)張(>12 mm)、造影劑排空延遲(>45 min)；胰管擴(kuò)張(胰頭部>6 mm，胰體部>5 mm)、造影劑排空延遲(>9 min)是診斷SOD的間接標(biāo)準(zhǔn)。ERCP亦為PD診斷的金標(biāo)準(zhǔn)，經(jīng)主乳頭造影見(jiàn)腹側(cè)胰管短小甚至消失，經(jīng)副乳頭造影見(jiàn)背側(cè)胰管延伸至體尾部，腹、背側(cè)胰管未融合可診斷PD[11]。

3. S-MRCP：MRCP前靜脈注射胰泌素可增強(qiáng)對(duì)主胰管和胰管分支的顯影，注射15 min后主胰管直徑較基礎(chǔ)狀態(tài)擴(kuò)張>1 mm可間接診斷SOD。有研究[18]評(píng)價(jià)了S-MRCP對(duì)IRAP患者病因診斷的準(zhǔn)確性，以O(shè)ddi括約肌測(cè)壓為金標(biāo)準(zhǔn)，S-MRCP診斷SOD或副乳頭功能障礙的敏感性和特異性分別為57.1%和100%，陽(yáng)性預(yù)測(cè)值為100%。一項(xiàng)meta分析顯示，S-MRCP診斷PD的匯總敏感性和特異性分別為86%和97%，ROC曲線下面積為0.93，準(zhǔn)確性明顯優(yōu)于MRCP[19]。對(duì)于無(wú)背側(cè)胰管擴(kuò)張的PD患者，S-MRCP可評(píng)估副乳頭功能，以明確有無(wú)手術(shù)必要[2]。

4. 基因檢測(cè)：由于PRSS1基因突變者發(fā)生胰腺癌的比例高達(dá)40%[20]，故推薦優(yōu)先檢測(cè)PRSS1基因。CFTR基因在目前發(fā)現(xiàn)的RAP相關(guān)基因中突變率最高，SPINK1基因突變率最低，故檢測(cè)順序依次為PRSS1、CFTR、SPINK1[21]。

三、RAP的治療

RAP急性發(fā)作時(shí)的治療同AP，主要包括禁食、抑酸、抑制胰酶分泌、補(bǔ)液、抗感染和支持治療。相應(yīng)病因治療可有效減少RAP發(fā)作，治療前需排除慢性胰腺炎。

1. 膽道疾病的治療：影像學(xué)檢查提示有膽囊結(jié)石者需行膽囊切除，目前對(duì)膽泥沉積是否需行膽囊切除仍有爭(zhēng)議。有研究顯示，熊去氧膽酸(UDCA)與安慰劑相比可顯著降低膽泥沉積患者的RAP發(fā)生率[2]，但此類藥物起效緩慢，需長(zhǎng)期服用。對(duì)于已行膽囊切除者，口服UDCA常無(wú)效。

2. SOD的治療：對(duì)于確診SOD者，治療首選內(nèi)鏡下括約肌切開術(shù)(EST)，單獨(dú)行膽管括約肌切開與同時(shí)行膽管胰管括約肌切開預(yù)防RAP復(fù)發(fā)效果相當(dāng)，有效率均約52%[22]。由于EST會(huì)造成括約肌功能不可逆性喪失，高度疑診SOD者可行內(nèi)鏡下括約肌肉毒毒素注射，肉毒毒素使括約肌松弛的時(shí)間不超過(guò)3個(gè)月，如3個(gè)月后癥狀復(fù)發(fā)則支持SOD的診斷[2]。但該療法價(jià)格較昂貴。硝酸酯類、抗膽堿能藥物、長(zhǎng)效鈣通道拮抗劑等不良反應(yīng)較大，臨床應(yīng)用不多。

3. PD的治療：不伴有胰管狹窄的PD可選擇行EST或副乳頭括約肌切開術(shù)，國(guó)外文獻(xiàn)中EST的有效率在85%以上[11,23]。背側(cè)胰管擴(kuò)張是內(nèi)鏡或手術(shù)治療的適應(yīng)證[2]。對(duì)于副乳頭括約肌切開后仍有AP復(fù)發(fā)者，副胰管支架置入可獲益，并可預(yù)防術(shù)后并發(fā)癥發(fā)生。副胰管狹窄者可行內(nèi)鏡下球囊擴(kuò)張，而后置入支架[24]。

4. 其他治療：自身免疫性胰腺炎患者常對(duì)激素敏感。壺腹周圍和十二指腸腫瘤可行手術(shù)或內(nèi)鏡切除，不能手術(shù)的晚期惡性腫瘤可予內(nèi)鏡下膽總管或胰管支架置入姑息性治療。對(duì)于胰腺導(dǎo)管內(nèi)乳頭狀黏液腫瘤，內(nèi)鏡下胰管括約肌切開可減少AP復(fù)發(fā)，但此類交界性腫瘤需密切隨訪，必要時(shí)手術(shù)切除[25]。胰膽管合流異常、膽總管囊腫患者遠(yuǎn)期發(fā)生膽道惡性腫瘤如膽囊癌的概率較高，需行手術(shù)治療[26]。對(duì)于胰腺外傷、胰管結(jié)石、胰腺炎等引起的胰管狹窄，可行內(nèi)鏡下胰管取石、支架置入治療。環(huán)狀胰腺常需行手術(shù)治療。CFTR基因突變者的胰液較正常人黏稠，更易發(fā)生引流不暢，故EST可減少CFTR基因突變相關(guān)RAP復(fù)發(fā)[2]。

四、結(jié)語(yǔ)

AP初發(fā)治愈后相當(dāng)一部分患者有復(fù)發(fā)傾向，機(jī)械性、代謝性因素均可導(dǎo)致RAP發(fā)生。其病因診斷需結(jié)合病史采集、實(shí)驗(yàn)室檢查以及多種輔助檢查。ERCP是多種相關(guān)疾病診斷的金標(biāo)準(zhǔn)，EUS、S-MRCP診斷準(zhǔn)確性亦較高，但對(duì)SOD、PD等的診斷價(jià)值需進(jìn)一步評(píng)估。基因檢測(cè)對(duì)于有家族史的年輕患者有重要診斷價(jià)值，但尚未常規(guī)應(yīng)用于臨床。對(duì)因治療可使相當(dāng)一部分RAP患者減少?gòu)?fù)發(fā)。內(nèi)鏡治療在RAP的對(duì)因治療中具有重要作用，但其療效尚需長(zhǎng)期隨訪確認(rèn)。

1 Wilcox CM, Seay T, Kim H, et al. Prospective Endoscopic Ultrasound-Based Approach to the Evaluation of Idiopathic Pancreatitis: Causes, Response to Therapy, and Long-term Outcome[J]. Am J Gastroenterol, 2016, 111 (9): 1339-1348.

2 Testoni PA. Acute recurrent pancreatitis: Etiopathogenesis, diagnosis and treatment[J]. World J Gastroenterol, 2014, 20 (45): 16891-16901.

3 Khurana V, Ganguly I. Recurrent acute pancreatitis[J]. JOP, 2014, 15 (5): 413-426.

4 Bertilsson S, Sw?rd P, Kalaitzakis E. Factors That Affect Disease Progression After First Attack of Acute Pancreatitis[J]. Clin Gastroenterol Hepatol, 2015, 13 (9): 1662-1669.e3.

5 蔣麗麗，李兆申. 急性胰腺炎復(fù)發(fā)誘因及內(nèi)鏡治療[J]. 中華胰腺病雜志, 2010, 10 (2): 75-78.

6 Gao YJ, Li YQ, Wang Q, et al. Analysis of the clinical features of recurrent acute pancreatitis in China[J]. J Gastroenterol, 2006, 41 (7): 681-685.

7 溫彥麗，郝婷婷，戴光榮，等. 急性復(fù)發(fā)性胰腺炎288例病因分析[J]. 陜西醫(yī)學(xué)雜志, 2015, 44 (1): 68-70.

8 Clemens DL, Schneider KJ, Arkfeld CK, et al. Alcoholic pancreatitis: New insights into the pathogenesis and treatment[J]. World J Gastrointest Pathophysiol, 2016, 7 (1): 48-58.

9 Takeyama Y. Long-term prognosis of acute pancreatitis in Japan[J]. Clin Gastroenterol Hepatol, 2009, 7 (11 Suppl): S15-S17.

10 Gonoi W, Akai H, Hagiwara K, et al. Pancreas divisum as a predisposing factor for chronic and recurrent idiopathic pancreatitis: initialinvivosurvey[J]. Gut, 2011, 60 (8): 1103-1108.

11 Rustagi T, Golioto M. Diagnosis and therapy of pancreas divisum by ERCP: a single center experience[J]. J Dig Dis, 2013, 14 (2): 93-99.

12 Lucidi V, Alghisi F, Dall’Oglio L, et al. The etiology of acute recurrent pancreatitis in children: a challenge for pediatricians[J]. Pancreas, 2011, 40 (4): 517-521.

13 曹紅亮，曹滿菊，余保平，等. 超聲內(nèi)鏡與CT診斷壺腹周圍病變的價(jià)值比較[J]. 實(shí)用醫(yī)學(xué)雜志, 2015, 31 (5): 782-785.

14 De Castro VL, Moura EG, Chaves DM, et al. Endoscopic ultrasound versus magnetic resonance cholangiopancreatography in suspected choledocholithiasis: A systematic review[J]. Endosc Ultrasound, 2016, 5 (2): 118-128.

15 Rana SS, Bhasin DK, Sharma V, et al. Role of endoscopic ultrasound in the diagnosis of pancreas divisum[J]. Endosc Ultrasound, 2013, 2 (1): 7-10.

16 Stevens T. Role of endoscopic ultrasonography in the diagnosis of acute and chronic pancreatitis[J]. Gastrointest Endosc Clin N Am, 2013, 23 (4): 735-747.

17 Kohut M, Nowak A, Nowakowska-Duawa E, et al. The frequency of bile duct crystals in patients with presumed biliary pancreatitis[J]. Gastrointest Endosc, 2001, 54 (1): 37-41.

18 Testoni PA, Mariani A, Curioni S, et al. MRCP-secretin test-guided management of idiopathic recurrent pancreatitis: long-term outcomes[J]. Gastrointest Endosc, 2008, 67 (7): 1028-1034.

19 Rustagi T, Njei B. Magnetic resonance cholangiopan-creatography in the diagnosis of pancreas divisum: a systematic review and meta-analysis[J]. Pancreas, 2014, 43 (6): 823-828.

20 Guda NM, Romagnuolo J, Freeman ML. Recurrent and relapsing pancreatitis[J]. Curr Gastroenterol Rep, 2011, 13 (2): 140-149.

21 Ellis I. Genetic counseling for hereditary pancreatitis -- the role of molecular genetics testing for the cationic trypsinogen gene, cystic fibrosis and serine protease inhibitor Kazal type 1[J]. Gastroenterol Clin North Am, 2004, 33 (4): 839-854.

22 Coté GA, Imperiale TF, Schmidt SE, et al. Similar efficacies of biliary, with or without pancreatic, sphincterotomy in treatment of idiopathic recurrent acute pancreatitis[J]. Gastroenterology, 2012, 143 (6): 1502-1509.e1.

23 Mariani A, Di Leo M, Petrone MC, et al. Outcome of endotherapy for pancreas divisum in patients with acute recurrent pancreatitis[J]. World J Gastroenterol, 2014, 20 (46): 17468-17475.

24 Yamamoto N, Isayama H, Sasahira N, et al. Endoscopic minor papilla balloon dilation for the treatment of symptomatic pancreas divisum[J]. Pancreas, 2014, 43 (6): 927-930.

25 Lekkerkerker SJ, Besselink MG, Busch OR, et al. Long-term follow-up of neoplastic pancreatic cysts without high-risk stigmata: how often do we change treatment strategy because of malignant transformation?[J]. Scand J Gastroenterol, 2016, 51 (9): 1138-1143.

26 Le Roy B, Gagnière J, Filaire L, et al. Pancreaticobiliary maljunction and choledochal cysts: from embryogenesis to therapeutics aspects[J]. Surg Radiol Anat, 2016, 38 (9): 1053-1060.

(2016-08-17收稿；2016-09-20修回)

Progress in Diagnosis and Treatment of Recurrent Acute Pancreatitis

JIAOChenyang,CHENWeichang.

DepartmentofGastroenterology,theFirstAffiliatedHospitalofSoochowUniversity,Suzhou,JiangsuProvince(215006)

CHEN Weichang, Email: weichangchen@126.com

After the initial episode of acute pancreatitis (AP), some patients have a tendency to relapse. With the development of imaging technologies and genetic tests, the diagnostic accuracy of the etiological factors of recurrent acute pancreatitis (RAP) such as dysfunction of sphincter of Oddi, pancreas divisum, and genetic mutations are improved. Clinical studies indicate that etiological treatment by endoscopic approaches may reduce recurrence in some RAP patients. In this article, the progress in etiology, diagnosis and treatment of RAP was reviewed.

Recurrent Acute Pancreatitis; Etiology; Diagnosis; Therapy

10.3969/j.issn.1008-7125.2017.03.011

*Email: 729172221@qq.com

#本文通信作者，Email: weichangchen@126.com