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    混合療法與含鉍劑四聯(lián)療法根除幽門螺桿菌感染的療效觀察

    2017-04-06 08:39:13何小建張志堅林克榮李達(dá)周劉建強陳志平李海濤
    胃腸病學(xué) 2017年3期
    關(guān)鍵詞:耐藥

    何小建 王 雯 張志堅 林克榮 李達(dá)周 王 蓉 劉建強 陳志平 李海濤

    南京軍區(qū)福州總醫(yī)院消化內(nèi)科(350025)

    混合療法與含鉍劑四聯(lián)療法根除幽門螺桿菌感染的療效觀察

    何小建*王 雯#張志堅 林克榮 李達(dá)周 王 蓉 劉建強 陳志平 李海濤

    南京軍區(qū)福州總醫(yī)院消化內(nèi)科(350025)

    背景:含鉍劑四聯(lián)療法是我國共識推薦的根除幽門螺桿菌(Hp)感染的一線治療方案,然而鉍劑潛在的腎毒性導(dǎo)致其臨床應(yīng)用存在局限性。目的:評價混合療法對初治Hp感染患者的療效和安全性。方法:納入2014年1月—2015年12月在南京軍區(qū)福州總醫(yī)院確診Hp感染且未接受過根除治療的患者152例,隨機(jī)接受混合療法[(埃索美拉唑+阿莫西林)×7 d+(埃索美拉唑+阿莫西林+克拉霉素+甲硝唑)×7 d]或含鉍劑四聯(lián)療法[(埃索美拉唑+阿莫西林+克拉霉素+膠體果膠鉍)×14 d]根除Hp治療。根除治療結(jié)束停藥至少4周后復(fù)查14C-或13C-尿素呼氣試驗。結(jié)果:兩組患者基線資料差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。149例患者最終完成試驗?;旌席煼ńMITT和PP根除率分別為97.4%(75/77)和98.7%(75/76),含鉍劑四聯(lián)療法組分別為89.3%(67/75)和91.8%(67/73),兩組間差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P均<0.05)?;旌席煼ńM不良反應(yīng)發(fā)生率顯著高于含鉍劑四聯(lián)療法組(29.9% 對16.0%,P<0.05),但無患者因嚴(yán)重不良反應(yīng)導(dǎo)致停藥。結(jié)論:混合療法根除Hp感染的療效明顯優(yōu)于含鉍劑四聯(lián)療法,盡管不良反應(yīng)有所增加,但患者均可耐受。該療法可用于Hp感染的一線治療。

    幽門螺桿菌; 混合療法; 含鉍劑四聯(lián)療法; 根除; 安全

    幽門螺桿菌(Hp)是一種常見細(xì)菌,全球近半數(shù)人口存在Hp感染,發(fā)展中國家感染率較高,發(fā)達(dá)國家相對較低。Hp感染是慢性胃炎、消化性潰瘍、胃黏膜相關(guān)淋巴樣組織淋巴瘤、胃癌等疾病的主要病因,世界衛(wèi)生組織國際癌癥研究機(jī)構(gòu)(IARC)已于1994年將Hp列為Ⅰ類致癌原,并建議在全球范圍內(nèi)進(jìn)行抗Hp治療。既往根除Hp感染最常用的是標(biāo)準(zhǔn)三聯(lián)療法,即質(zhì)子泵抑制劑(PPI)+克拉霉素+阿莫西林或PPI+克拉霉素+甲硝唑,然而隨著Hp耐藥率的逐年上升,標(biāo)準(zhǔn)三聯(lián)療法的有效根除率已低于或遠(yuǎn)低于80%[1-3]。為提高Hp根除率,近年來相關(guān)國際共識推薦了一些新的根除治療方案,包括含鉍劑四聯(lián)療法、序貫療法、伴同療法、混合療法等,其中含鉍劑四聯(lián)療法是我國共識推薦的根除Hp感染的一線治療方案[4]。2011年Hsu等[5]在序貫療法和伴同療法的基礎(chǔ)上提出了混合療法,具體方案為(埃索美拉唑+阿莫西林)×7 d+(埃索美拉唑+阿莫西林+克拉霉素+甲硝唑)×7 d,根除率達(dá)到97.4%。本研究通過與含鉍劑四聯(lián)療法比較,評價混合療法對初治Hp感染患者的療效和安全性,以期為臨床Hp根除治療方案的選擇提供參考。

    對象與方法

    一、研究對象

    收集2014年1月—2015年12月在南京軍區(qū)福州總醫(yī)院經(jīng)胃鏡檢查診斷為Hp感染相關(guān)胃炎或消化性潰瘍的患者152例,樣本量符合Power and Sample Size軟件計算得到的樣本量范圍。納入標(biāo)準(zhǔn):①胃鏡活檢組織切片染色或13C-尿素呼氣試驗(13C-UBT)陽性,確診Hp現(xiàn)癥感染;②既往未接受過Hp根除治療;③年齡18~70歲,性別不限。排除標(biāo)準(zhǔn):①治療前1個月內(nèi)服用過抗菌藥物、鉍劑、PPI或H2受體拮抗劑;②青霉素過敏;③既往有食管、胃、十二指腸手術(shù)史;④惡性腫瘤以及嚴(yán)重心、肝、腎功能損害;⑤妊娠、哺乳期婦女;⑥患有精神疾病,影響觀察過程;⑦長期服用糖皮質(zhì)激素或非甾體消炎藥。研究方案經(jīng)醫(yī)院倫理委員會審核批準(zhǔn),入組患者均簽署知情同意書。

    二、藥物和治療方案

    埃索美拉唑鎂腸溶片(商品名:耐信,阿斯利康制藥有限公司,20 mg/片);阿莫西林膠囊(商品名:阿莫仙,珠海聯(lián)邦制藥股份有限公司,250 mg/粒);克拉霉素片(商品名:克拉仙,上海雅培制藥有限公司,250 mg/片);甲硝唑片(輔仁藥業(yè)集團(tuán)有限公司,200 mg/片);膠體果膠鉍膠囊(商品名:安特,山西安特生物制藥股份有限公司,100 mg/粒)。

    按隨機(jī)數(shù)字表將患者隨機(jī)分為2組?;旌席煼ńM:前7 d口服埃索美拉唑20 mg bid+阿莫西林1 g bid,后7 d口服埃索美拉唑20 mg bid+阿莫西林 1 g bid+克拉霉素500 mg bid+甲硝唑400 mg bid。含鉍劑四聯(lián)療法組:埃索美拉唑20 mg bid+阿莫西林 1 g bid+克拉霉素500 mg bid+膠體果膠鉍200 mg tid,口服14 d。

    三、療效和安全性評估

    根除治療結(jié)束停藥至少4周后復(fù)查14C-UBT或13C-UBT,陰性者判斷為Hp根除。治療期間觀察藥物相關(guān)不良反應(yīng)發(fā)生情況。

    四、統(tǒng)計學(xué)分析

    結(jié) 果

    一、一般情況

    根據(jù)納入和排除標(biāo)準(zhǔn),最初共152例患者入選并隨機(jī)進(jìn)入混合療法組和含鉍劑四聯(lián)療法組,混合療法組77例,含鉍劑四聯(lián)療法組75例,兩組間性別構(gòu)成、平均年齡、疾病種類差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)(表 1)。

    二、Hp根除情況

    混合療法組1例患者失訪,含鉍劑四聯(lián)療法組2例患者失訪,兩組14C-或13C-UBT復(fù)查結(jié)果陰性者分別為75例和67例。根據(jù)ITT分析,混合療法組根除率為97.4%,含鉍劑四聯(lián)療法組為89.3%;根據(jù)PP分析,混合療法組根除率為 98.7%,含鉍劑四聯(lián)療法組為 91.8%。兩組間差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P均<0.05)(表 2)。

    三、安全性

    兩組具體不良反應(yīng)發(fā)生情況見表3,混合療法組不良反應(yīng)發(fā)生率為29.9%, 含鉍劑四聯(lián)療法組為16.0%,兩組間差異有統(tǒng)計學(xué)意義(χ2=4.124,P=0.032)。不良反應(yīng)以納差、惡心、嘔吐、腹脹、皮疹為主,癥狀輕微,治療結(jié)束后 2~4 d即自行緩解或消失,無患者因嚴(yán)重不良反應(yīng)導(dǎo)致停藥。

    表1 混合療法組和含鉍劑四聯(lián)療法組一般情況比較

    表3 混合療法組和含鉍劑四聯(lián)療法組不良反應(yīng)發(fā)生率比較

    表2 混合療法組和含鉍劑四聯(lián)療法組Hp根除率比較

    討 論

    自1983年首次從慢性活動性胃炎患者的胃黏膜活檢組織中成功分離Hp至今,Hp相關(guān)研究的歷史已有30余年,Hp感染與多種胃腸道和胃腸道外疾病密切相關(guān)已為臨床醫(yī)師所周知,其根除治療成為消化科醫(yī)師臨床工作的重要組成部分。隨著對Hp研究的不斷深入,Hp感染的根除治療已取得巨大進(jìn)展,但Hp對抗菌藥物耐藥仍是臨床根除治療面臨的難題。一項對我國2008—2010年間Hp耐藥情況的分析研究顯示,Hp對甲硝唑、克拉霉素、阿莫西林、四環(huán)素的耐藥率分別為69.7%、37.8%、4.9%和2.3%[6]。目前對Hp根除治療方案是否可行的評價一般采用Graham等[7]提出的療效報告卡,這一評級系統(tǒng)將Hp的ITT根除率分為5級:≥95% 為A級(優(yōu)秀),90%~94%為B級(良好),85%~89%為C級(可接受),81%~84%為D級(差),≤80%為F級(不可接受),其中A、B、C級為可行方案,A、B級為推薦方案,F(xiàn)級為淘汰方案。我國克拉霉素耐藥率較高,標(biāo)準(zhǔn)三聯(lián)療法的根除率已低于或遠(yuǎn)低于80%,應(yīng)予淘汰或至少不適合在我國大部分地區(qū)使用[8]。歐洲Masstricht Ⅳ共識報告明確提出:在克拉霉素高耐藥率地區(qū),首先推薦含鉍劑四聯(lián)方案,如無鉍劑,則推薦序貫療法或伴同療法;在克拉霉素低耐藥率地區(qū),除標(biāo)準(zhǔn)三聯(lián)方案外,亦推薦含鉍劑四聯(lián)方案作為一線方案[9]。最新Maastricht Ⅴ共識報告亦推薦在克拉霉素高耐藥率地區(qū)使用含鉍劑四聯(lián)療法或非鉍劑四聯(lián)伴同療法[10]。我國關(guān)于Hp感染處理的共識報告指出,無論是一線還是補救治療,均可使用由PPI、鉍劑和兩種抗菌藥物組成的四聯(lián)方案[4]。

    作為一種局部抗菌劑,鉍劑在Hp感染治療中的作用機(jī)制復(fù)雜,可能與抑制細(xì)胞壁合成、蛋白質(zhì)合成、細(xì)胞膜功能和ATP生成有關(guān),亦可能通過抑制細(xì)菌三羧酸循環(huán)中的延胡索酸酶發(fā)揮作用,且鉍劑與抗菌藥物具有協(xié)同作用[11]。根除治療方案的療程也是決定Hp根除效果的重要因素。一項隨機(jī)對照研究[12]顯示,7 d含鉍劑四聯(lián)方案(PPI+甲硝唑+四環(huán)素+枸櫞酸鉍鉀)根除療效不佳,ITT根除率僅為79.1%,如將療程延長至10 d,則根除率可提高至88.9%。另有研究[13]比較7 d與14 d療程含鉍劑四聯(lián)方案(PPI+阿莫西林+克拉霉素+枸櫞酸鉍鉀)在初治患者中的Hp根除率,結(jié)果顯示14 d 療程的ITT根除率顯著優(yōu)于7 d療程(93.7%對 80.0%),該研究中克拉霉素耐藥率為18.0%,提示延長療程至14 d的含鉍劑四聯(lián)方案可部分克服克拉霉素耐藥,降低細(xì)菌負(fù)荷量。本研究中含鉍劑四聯(lián)療法(PPI+阿莫西林+克拉霉素+膠體果膠鉍)ITT根除率為89.3%,略低于上述研究報道,達(dá)到Hp根除療效報告卡的C級水平。

    鉍劑短期應(yīng)用安全性高,然而潛在的腎毒性導(dǎo)致其臨床應(yīng)用存在局限性。2011年,Hsu等[5]首次提出14 d序貫-伴同混合療法,即在10 d序貫療法的基礎(chǔ)上將療程延長至14 d,并將阿莫西林的使用貫穿整個療程(前7 d:PPI+阿莫西林,后7 d為經(jīng)典伴同療法:PPI+阿莫西林+克拉霉素+甲硝唑),該療法不僅能降低細(xì)菌負(fù)荷量,還能克服克拉霉素和甲硝唑雙重耐藥。研究結(jié)果顯示混合療法ITT根除率為97.4%,達(dá)到A級水平;研究對象的Hp耐藥性分析顯示甲硝唑、克拉霉素、阿莫西林耐藥率分別為56%、7%和2%。本研究中混合療法組ITT根除率為97.4%(A級),與Hsu等[5]的研究結(jié)果相同。Hsu等[5]的研究中混合療法的不良反應(yīng)發(fā)生率為14.5%,本研究中混合療法不良反應(yīng)發(fā)生率雖顯著高于含鉍劑四聯(lián)療法(29.9%對16.0%),但癥狀均較輕微且可自行緩解或消失,未引起嚴(yán)重不良反應(yīng)。因此,混合療法仍是一種安全、有效的Hp根除治療方案。

    Hp對抗菌藥物耐藥是根除治療失敗最主要的原因,因此對Hp耐藥性的研究具有重要臨床價值。本研究的不足之處在于未開展藥敏試驗進(jìn)行Hp耐藥性分析,其原因主要為部分入組患者系采用13C-UBT確診Hp感染,未能獲取胃黏膜組織,而僅對部分可獲得胃黏膜組織者進(jìn)行藥敏試驗將導(dǎo)致樣本量不足、抽樣誤差等問題。后續(xù)研究擬納入更多通過胃鏡活檢組織切片染色確診為Hp感染的病例以彌補上述不足。

    綜上所述,本研究結(jié)果顯示混合療法根除Hp感染的療效明顯優(yōu)于含鉍劑四聯(lián)療法,盡管不良反應(yīng)有所增加,但患者均可耐受,該療法可用于Hp感染的一線治療。由于本研究為非雙盲單中心隨機(jī)對照試驗且樣本量較小,其結(jié)果需通過大樣本多中心隨機(jī)雙盲對照試驗加以驗證。

    1 Yan X, Zhou L, Song Z, et a1. Sequential therapy forHelicobacterpylorieradication in adults compared with triple therapy in China: a multiple center, prospective, randomized, controlled trial[J]. Helicobacter, 2011, 16 (Suppl 1): 87.

    2 Zheng Q, Chen WJ, Lu H, et al. Comparison of the efficacy of triple versus quadruple therapy on the eradication ofHelicobacterpyloriand antibiotic resistance[J]. J Dig Dis, 2010, 11 (5): 313-318.

    3 Malfertheiner P, Bazzoli F, Delchier JC, et al.Helicobacterpylorieradication with a capsule containing bismuth subcitrate potassium, metronidazole, and tetracycline given with omeprazole versus clarithromycin-based triple therapy: a randomised, open-label, non-inferiority, phase 3 trial[J]. Lancet, 2011, 377 (9769): 905-913.

    4 中華醫(yī)學(xué)會消化病學(xué)分會幽門螺桿菌學(xué)組/全國幽門螺桿菌研究協(xié)作組;劉文忠,謝勇,成虹,等. 第四次全國幽門螺桿菌感染處理共識報告[J]. 胃腸病學(xué), 2012, 17 (10): 618-625.

    5 Hsu PI, Wu DC, Wu JY, et al. Modified sequentialHelicobacterpyloritherapy: proton pump inhibitor and amoxicillin for 14 days with clarithromycin and metronidazole added as a quadruple (hybrid) therapy for the final 7 days[J]. Helicobacter, 2011, 16 (2): 139-145.

    6 Song Z, Zhou L, Wang Y, et al. A study to explore HP antibiotic resistance and efficacy of eradication therapy in China (multi-center, nation-wide, randomized, control study)[J]. Helicobacter, 2011, 16 (Suppl 1) : 117-118.

    7 Graham DY, Lu H, Yamaoka Y. A report card to gradeHelicobacterpyloritherapy[J]. Helicobacter, 2007, 12 (4): 275-278.

    8 劉文忠,蕭樹東. 幽門螺桿菌新國際共識解讀[J]. 胃腸病學(xué), 2012, 17 (1): 1-4.

    9 Malfertheiner P, Megraud F, O’Morain CA, et al; European Helicobacter Study Group. Management ofHelicobacterpyloriinfection -- the Maastricht Ⅳ/ Florence Consensus Report[J]. Gut, 2012, 61 (5): 646-664.

    10 劉文忠. 《幽門螺桿菌感染的處理: Maastricht Ⅴ/Florence共識報告》解讀[J]. 胃腸病學(xué), 2016, 21 (10): 577-584.

    11 張維,陸紅. 含鉍劑的根除幽門螺桿菌方案在我國應(yīng)用的經(jīng)驗與建議[J]. 中華消化雜志, 2014, 34 (9): 646-648.

    12 鄭青,戴軍,李曉波,等. 以泮托拉唑為基礎(chǔ)的三聯(lián)和四聯(lián)療法根除幽門螺桿菌療效比較——一項單中心、隨機(jī)、開放、平行對照研究[J]. 胃腸病學(xué), 2009, 14 (1): 8-11.

    13 Sun Q, Liang X, Zheng Q, et al. High efficacy of 14-day triple therapy-based, bismuth-containing quadruple therapy for initialHelicobacterpylorieradication[J]. Helicobacter, 2010, 15 (3): 233-238.

    (2016-07-25收稿;2016-09-26修回)

    Efficacy of Hybrid Therapy and Bismuth Quadruple Therapy in Treatment ofHelicobacterpyloriInfection

    HEXiaojian,WANGWen,ZHANGZhijian,LINKerong,LIDazhou,WANGRong,LIUJianqiang,CHENZhiping,LIHaitao.

    DepartmentofGastroenterology,FuzhouGeneralHospitalofNanjingMilitaryCommandofChinesePLA,Fuzhou(350025)

    WANG Wen, Email: wangw68@medmail.com.cn

    Helicobacterpylori; Hybrid Therapy; Bismuth Quadruple Therapy; Eradication; Safety

    10.3969/j.issn.1008-7125.2017.03.009

    *Email: 627858017@qq.com

    #本文通信作者,Email: wangw68@medmail.com.cn

    Background: Bismuth quadruple therapy is recommended as a first-line therapeutic regimen forHelicobacterpylori(Hp) infection in China. However, the renal toxicity induced by bismuth resulted in limitation of its clinical use. Aims: To assess the efficacy and safety of hybrid therapy for initial eradication of Hp infection. Methods: One hundred and fifty-two patients proved to be positive for Hp infection and treatment-na?ve at the Fuzhou General Hospital of Nanjing Military Command of Chinese PLA from Jan. 2014 to Dec. 2015 were enrolled and randomized to receive either hybrid therapy (esomeprazole and amoxicillin for 7 days, followed by esomeprazole, amoxicillin, clarithromycin and metronidazole for 7 days) or bismuth quadruple therapy (esomeprazole, amoxicillin, clarithromycin and colloidal bismuth pectin for 14 days). Hp eradication was assessed by14C/13C-urea breath test at a minimum of 4 weeks after the end of treatment. Results: No significant differences were found in general status between the two groups at baseline (P>0.05). A total of 149 patients completed the therapy. In hybrid therapy group the eradication rate was 97.4% (75/77) by ITT analysis and 98.7% (75/76) by PP analysis; while in bismuth quadruple therapy group the eradication rates by ITT and PP analyses were 89.3% (67/75) and 91.8% (67/73), respectively. Hybrid therapy was superior to bismuth quadruple therapy (Pall <0.05). Although the incidence of adverse events was higher in hybrid therapy group than in bismuth quadruple therapy group (29.9%vs. 16.0%,P<0.05), none of the patients discontinued the therapy because of severe adverse events. Conclusions: Hybrid therapy showed better efficacy than bismuth quadruple therapy for treatment of Hp infection, and the adverse events were well tolerated. Hybrid therapy might be used as first-line treatment for Hp infection.

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