γδT細(xì)胞及其在腫瘤免疫治療中的研究進(jìn)展

肖凌 張欽 陳虎 張斌

·綜述·

γδT細(xì)胞及其在腫瘤免疫治療中的研究進(jìn)展

肖凌 張欽 陳虎 張斌

γδT細(xì)胞是T細(xì)胞的一個亞群，其TCR由γ鏈和δ鏈組成，為主要組織相容性復(fù)合體非限制性細(xì)胞。外周血γδT細(xì)胞大部分表達(dá)TCR Vγ9和Vδ2，能殺傷多種腫瘤細(xì)胞。本文將對γδT細(xì)胞的免疫學(xué)特性包括識別殺傷腫瘤細(xì)胞的機(jī)制及γδT細(xì)胞在腫瘤免疫治療中的研究作一綜述。

T淋巴細(xì)胞； 受體, 抗原, T細(xì)胞, γ-δ； 腫瘤； 免疫療法

根據(jù)T細(xì)胞抗原受體（T cell receptor，TCR）類型，T細(xì)胞可分為αβT細(xì)胞和γδT細(xì)胞。1986年，Brenner等[1]在應(yīng)用T細(xì)胞抗原受體γ基因序列編碼肽段所制備抗體中首先發(fā)現(xiàn)了γδT細(xì)胞。在健康的成年人，γδT細(xì)胞占外周血T淋巴細(xì)胞的1﹪~ 5﹪，主要分布在黏膜和上皮組織，其作用介于適應(yīng)性免疫和固有免疫之間[2]。

γδT細(xì)胞受體TCRγδ是由γ鏈和δ鏈組成的異二聚體，γ鏈和δ鏈分別由γ基因和δ基因編碼。每條肽鏈都有2個免疫球蛋白樣結(jié)構(gòu)域：氨基末端可變區(qū)（V區(qū)）結(jié)構(gòu)域和1個羧基末端穩(wěn)恒定區(qū)（C區(qū)）結(jié)構(gòu)域。γ鏈含有10個V基因片段、2個D基因片段和2個J基因片段，δ鏈含有7個V基因片段和2個J基因片段，VJD/VJ基因片段重排后表達(dá)多種γ鏈和δ鏈[3]。但由于γδT細(xì)胞亞群往往只使用特定的VγVδ和連接區(qū)（J區(qū)）序列的組合，便導(dǎo)致了TCR γδ多樣性不及TCR αβ。

根據(jù)TCRγδ鏈表達(dá)的不同，γδ細(xì)胞可以分為2個亞群：Vδ1T細(xì)胞和Vδ2T細(xì)胞。Vδ1T細(xì)胞帶有不同的Vγ，主要分布在上皮和黏膜。Vδ2T細(xì)胞主要存在于外周血中，占外周γδT細(xì)胞總數(shù)的50﹪~ 75﹪，在TCRγδ重組過程中，幾乎只和Vγ9共表達(dá)。與αβT細(xì)胞類似，γδT細(xì)胞可以根據(jù)CD27和CD45RA表達(dá)水平分為4個亞群：幼稚型細(xì)胞（CD27+CD45RA+）、中央記憶型細(xì)胞（CD27+CD45RA-）、效應(yīng)記憶型細(xì)胞（CD27-CD45RA-）和終末分化型細(xì)胞（CD27-CD45RA+）[4]。其中幼稚型細(xì)胞和中央記憶型細(xì)胞主要分布在次級淋巴組織，不具有直接效應(yīng)功能，受到抗原刺激后，中央記憶型細(xì)胞較幼稚型細(xì)胞增殖更顯著。而效應(yīng)記憶型細(xì)胞和終末分化型細(xì)胞主要分布于感染部位和腫瘤部位，具有直接效應(yīng)功能，效應(yīng)記憶型細(xì)胞的增殖水平低，但能分泌細(xì)胞因子，如IFN-γ和TNF-α。外周血中的γδT細(xì)胞，可被募集至炎癥部位后迅速增殖、分泌細(xì)胞因子，并分化成細(xì)胞毒性細(xì)胞，殺傷受感染細(xì)胞或腫瘤細(xì)胞[5]。

一、γδT細(xì)胞識別腫瘤細(xì)胞和激活的機(jī)制

腫瘤的監(jiān)測是免疫監(jiān)視的重要組成部分，γδT細(xì)胞能識別腫瘤抗原的變化。大多數(shù)的腫瘤出現(xiàn)p53基因突變，癌細(xì)胞中甲羥戊酸途徑活性顯著上調(diào)，使異戊烯焦磷酸（isopentenyl pyrophosphate，IPP）及其異構(gòu)體二甲基烯丙基焦磷酸在腫瘤細(xì)胞內(nèi)積聚，從而被TCRγδ識別，γδT細(xì)胞識別腫瘤細(xì)胞，并激活[6-7]。

雖然磷酸抗原通過TCR依賴的方式激活γδT細(xì)胞，但具體機(jī)制目前尚不清楚。早期的研究表明，磷酸抗原識別依賴于抗原提呈細(xì)胞，但不需要抗原呈遞分子如HLAⅠ類分子、HLA Ⅱ類分子和CD1。最近的研究發(fā)現(xiàn)BTN3A1（CD277）在磷酸抗原介導(dǎo)γδT細(xì)胞激活中關(guān)鍵作用[8]。BTN3A1屬于跨膜蛋白免疫球蛋白超家族成員，其胞外結(jié)構(gòu)域與B7家族的序列具有同源性。Decaup等[9]將Vδ2細(xì)胞TCRs與磷酸抗原結(jié)合BTN3A1的復(fù)合物相互作用時發(fā)現(xiàn)BTN3A1是磷酸抗原的呈遞分子。

此外，Vγ9Vδ2 TCRs與表達(dá)在腫瘤細(xì)胞表面F1-ATPase相互作用，γδT細(xì)胞也可以NKG2D受體以MHC非限制性方式識別表達(dá)在不同類型上皮腫瘤細(xì)胞的MICB、ULBP 1-4和MICA[10]。因此，γδT細(xì)胞可以直接識別表達(dá)于腫瘤細(xì)胞的分子而不需要抗原處理和提呈；在MHCⅠ類分子減少或缺失的情況下，γδT細(xì)胞對靶細(xì)胞仍有抗腫瘤作用。

含 氮 雙 磷 酸 鹽 類 藥 物（nitrogen-containing bisphosphonates，N-BPs）有直接抗腫瘤活性，如抑制腫瘤細(xì)胞的增殖，誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡，臨床上用于治療骨質(zhì)疏松和骨轉(zhuǎn)移性惡性腫瘤疾病如多發(fā)性骨髓瘤、乳腺癌和前列腺癌。N-BPs通過阻斷類異戊二烯的合成，使腫瘤細(xì)胞對γδT的殺傷敏感性提高[11]。N-BPs抑制甲羥戊酸途徑的法尼基焦磷酸合成酶，導(dǎo)致細(xì)胞內(nèi)IPP蓄積，包括IPP的同分異構(gòu)體二甲基烯丙基焦磷酸和ApppI（圖1）。有體外實驗的結(jié)果表明經(jīng)N-BPs預(yù)處理的腫瘤細(xì)胞對γδT的殺傷更敏感[6]。

二、γδT細(xì)胞殺傷腫瘤細(xì)胞的機(jī)制

γδT細(xì)胞激活后具有抗多種腫瘤細(xì)胞的細(xì)胞毒活性。γδT細(xì)胞以MHC非限制性的方式識別多種腫瘤相關(guān)抗原，通過以下方式殺傷腫瘤細(xì)胞：（1）通過凋亡誘導(dǎo)蛋白配體途徑Fas-FasL和相關(guān)凋亡誘導(dǎo)配體受體誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡；（2）分泌大量的細(xì)胞因子，如IFN-γ、TNF-α和IL-2，作用于腫瘤細(xì)胞及其微環(huán)境，其中IFN-γ是主要細(xì)胞因子，具有多種抗腫瘤作用如直接抑制腫瘤生長、阻斷血管生成和刺激的巨噬細(xì)胞。IFN-γ成為在γδT細(xì)胞介導(dǎo)的抗腫瘤反應(yīng)中的關(guān)鍵細(xì)胞因子[7]；（3）通過經(jīng)抗體依賴的細(xì)胞介導(dǎo)的細(xì)胞毒性作用和穿孔素-顆粒酶B殺傷腫瘤細(xì)胞；（4）通過某些膜表面受體如FcγR，經(jīng)抗體依賴的細(xì)胞介導(dǎo)的細(xì)胞毒性作用發(fā)揮細(xì)胞毒作用[7]；（5）作為抗原提呈細(xì)胞（antigen-presenting cells，APC），發(fā)揮提呈抗原作用[12]。

圖1 γδT細(xì)胞的激活

表1 應(yīng)用γδT細(xì)胞過繼輸注的臨床試驗

三、γδT細(xì)胞在腫瘤免疫治療中的途徑

目前，應(yīng)用γδT細(xì)胞抗腫瘤活性的腫瘤免疫治療有2種途徑：一是體外擴(kuò)增途徑（表1），即γδT細(xì)胞的過繼輸注；二是體內(nèi)擴(kuò)增途徑（表2），給予患者靜脈注射N-BPs和IL-2，擴(kuò)增患者體內(nèi)和腫瘤組織內(nèi)的γδT細(xì)胞。γδT細(xì)胞也作為細(xì)胞疫苗應(yīng)用于腫瘤的治療。

1.體外擴(kuò)增途徑：在體外試驗中，N-BPs聯(lián)合IL-2能迅速擴(kuò)增外周血中的γδT細(xì)胞。N-BPs也可以提高腫瘤細(xì)胞對γδT細(xì)胞的殺傷作用的敏感性[6]?；谶@些的發(fā)現(xiàn)，可以應(yīng)用γδT細(xì)胞的過繼輸注來治療腫瘤。目前，γδT細(xì)胞過繼輸注有兩種方式：一是采集腫瘤患者的PBMC，分離得到γδT細(xì)胞，用N-BPs和IL-2擴(kuò)增活化后，再回輸給患者，利用γδT細(xì)胞抗腫瘤活性來治療腫瘤；二是采集腫瘤患者的PBMC分離得到αβT細(xì)胞，將TCRγδ DNA轉(zhuǎn)入αβT細(xì)胞，使αβT細(xì)胞表達(dá)TCRγδ，經(jīng)體外擴(kuò)增后回輸給患者[13]。γδT細(xì)胞體外擴(kuò)增數(shù)量大于1.0×109就可回輸給患者，用于腫瘤治療，如腎癌、肺癌、乳腺癌[14]。γδT細(xì)胞過繼輸注治療患者耐受性好。在輸注γδT細(xì)胞前也可以先輸注唑來磷酸，以提高γδT細(xì)胞識別殺傷患者體內(nèi)腫瘤細(xì)胞的能力。

表2 應(yīng)用Zoledronate和IL-2體內(nèi)擴(kuò)增γδT細(xì)胞的治療方案

四、γδT細(xì)胞在腫瘤免疫治療中的有效性和安全性

1.腎癌：Bennouna等[18]報道了用自體Vγ9Vδ2T細(xì)胞聯(lián)合低劑量的IL-2治療晚期腎癌的一期臨床研究，不良反應(yīng)包括胃腸道功能紊亂、流感樣癥狀、低血壓和心動過速。僅1例患者出現(xiàn)了劑量限制性不良反應(yīng)，6例患者達(dá)到SD。一項聯(lián)合IL-2和唑來磷酸的γδT細(xì)胞過繼輸注治療肺轉(zhuǎn)移腎癌的1期和2期臨床研究結(jié)果顯示所有患者的腫瘤倍增時間均延長，其中1例患者達(dá)到CR，5例患者達(dá)到SD，5例患者為PD[19]。

2.非小細(xì)胞肺癌：Nakajima等[20]報道了用自體Vγ9Vδ2T細(xì)胞過繼性免疫治療治療10例非小細(xì)胞肺癌復(fù)發(fā)患者的1期臨床研究。將患者自體γδT細(xì)胞體外用IL-2和唑來磷酸擴(kuò)增后，每兩周回輸給患者3～12次。隨訪240～850 d后，根據(jù)實體瘤療效評價標(biāo)準(zhǔn)，盡管沒有患者達(dá)到CR和PR，但其中4例達(dá)到SD。不良反應(yīng)有肺部感染和寒戰(zhàn)，但與細(xì)胞免疫治療沒有相關(guān)性。

3.結(jié)直腸癌：一項應(yīng)用治療6位接受過肺轉(zhuǎn)移瘤切除術(shù)的結(jié)直腸癌患者臨床試驗，將患者自體γδT細(xì)胞體外用IL-2和唑來磷酸擴(kuò)增后，每周一次回輸給患者，總共回輸8次[21]。治療后5例患者達(dá)到PR，1例患者為SD。

4.多發(fā)性骨髓瘤：Abe等[22]設(shè)計了一項試驗性研究，用唑來磷酸活化的Vγ9Vδ2T LAK細(xì)胞來治療多發(fā)性骨髓瘤。在研究期間未發(fā)現(xiàn)治療相關(guān)的嚴(yán)重不良反應(yīng)，所有患者均發(fā)現(xiàn)在PBMC中Vγ9Vδ2T細(xì)胞的比例和外周血中Vγ9Vδ2T細(xì)胞的數(shù)量上升，特別是TEM Vγ9Vδ2T細(xì)胞數(shù)量增加，在骨髓中也發(fā)現(xiàn)Vγ9Vδ2T細(xì)胞和TEM Vγ9Vδ2T細(xì)胞數(shù)量增加。6例患者中4例患者血清M蛋白保持在基線水平，2例患者升高。

5.乳腺癌：一項應(yīng)用唑來磷酸和低劑量IL-2治療10例晚期轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者的一期臨床研究顯示，治療的耐受性很好，促進(jìn)患者體內(nèi)的Vγ9Vδ2T細(xì)胞活化成熟。并且發(fā)現(xiàn)臨床結(jié)果和患者外周血中Vγ9Vδ2T細(xì)胞的數(shù)量顯著相關(guān)，

2.體內(nèi)擴(kuò)增途徑：N-BPs通過皮下注射或靜脈注射，使腫瘤患者外周血中的γδT細(xì)胞擴(kuò)增同時使腫瘤細(xì)胞對γδT細(xì)胞的殺傷作用的敏感性增高。Wilhelm等[15]開展了一個臨床試驗，給予4位晚期血液惡性腫瘤的患者預(yù)處理（氟達(dá)拉濱 20～25 mg/m2治療前6天至治療前2天、環(huán)磷酰胺 30～60 mg/kg治療前6天至治療前5天），后給予供者去除CD4+和CD8+的淋巴細(xì)胞輸注，Zol 4 mg 治療當(dāng)天和IL-2 1.0×106IU/m2治療后1天至治療后6天輸注。Wada等[16]用體外擴(kuò)增的患者自體Vγ9Vδ2T細(xì)胞和唑來磷酸腹腔注射治療胃癌引起的惡性腹水。采集患者的PBMC，用唑來磷酸和IL-2體外培養(yǎng)Vγ9Vδ2T細(xì)胞，14 d后收集。給予患者每周1次腹腔注射Vγ9Vδ2T細(xì)胞，共4周，每次注射細(xì)胞量平均為5.9×109，腹腔注射Vγ9Vδ2T細(xì)胞前1天給予1 mg Zol。

3.細(xì)胞疫苗：Knan等[17]開發(fā)了在臨床級的條件下體外大量擴(kuò)增γδT-APC的流程，用于腫瘤治療。從患者采集外周血分離PBMC，加入唑來磷酸、IL-2和IL-15體外培養(yǎng)14天，加入從患者腫瘤細(xì)胞提取的腫瘤抗原來制備腫瘤抗原負(fù)載γδT-APC細(xì)胞。腫瘤抗原負(fù)載γδT-APC細(xì)胞可置于液氮中保存運輸。在腫瘤抗原負(fù)載γδT-APC細(xì)胞回輸給患者之前，可給予靜脈輸注唑來磷酸，以刺激γδT細(xì)胞分泌細(xì)胞因子（如TNF-α、IFN-γ）[17]。其中7例外周血中Vγ9Vδ2T細(xì)胞數(shù)量下降的患者病情逐漸惡化，而3例外周血中Vγ9Vδ2T細(xì)胞數(shù)量穩(wěn)定的患者其中1例達(dá)到PR，2例為SD[23]。

6.血液腫瘤：Wilhelm等[15]開展Zol體內(nèi)刺激人半相合γδT細(xì)胞活化增殖治療的臨床試驗結(jié)果發(fā)現(xiàn)治療后3例患者達(dá)到CR，沒有發(fā)現(xiàn)GVHD。

7.惡性腹水：Ikuo等[16]開展的研究顯示在整個治療過程中沒有發(fā)現(xiàn)嚴(yán)重的不良反應(yīng)，患者腹水顯著減少，腹水中胃癌細(xì)胞數(shù)量顯著下降。

五、總結(jié)

γδT細(xì)胞作為T細(xì)胞的一個特殊亞群，主要以MHC非限制性方式識別抗原，不受MHC分子和相關(guān)抗原肽配體的限制，可不依賴抗原的處理和呈遞的過程直接識別抗原，通過分泌IFN-γ、TNF-α、IL-2等細(xì)胞因子和穿孔素、顆粒酶B、Fas/FasL途徑等殺傷腫瘤細(xì)胞。γδT細(xì)胞雖在體內(nèi)數(shù)量較少，但不管在體外還是在體內(nèi)都能在磷酸鹽的刺激下大量擴(kuò)增，在機(jī)體抗腫瘤免疫中具有重要作用[30]。以γδT細(xì)胞為基礎(chǔ)的免疫治療已應(yīng)用于多個臨床試驗，在治療乳腺癌、腎癌、結(jié)直腸癌等實體腫瘤和一些血液腫瘤中，已取得明顯療效，在治療過程中常見不良反應(yīng)為發(fā)熱、乏力、流感樣癥狀等，沒有嚴(yán)重不良反應(yīng)發(fā)生，因此以γδT細(xì)胞為基礎(chǔ)的腫瘤免疫治療是有效的，安全的。

γδT細(xì)胞作為體內(nèi)免疫系統(tǒng)的一部分，與其他免疫細(xì)胞一樣，其殺傷活性和功能受很多因素的調(diào)控，如調(diào)節(jié)性T細(xì)胞和PD-1。而Coffelt等[31]人發(fā)現(xiàn)分泌IL-17的γδT細(xì)胞與中性粒細(xì)胞共同作用可促進(jìn)乳腺癌的轉(zhuǎn)移；Zhong等[32]人發(fā)現(xiàn)分泌IL-17A的γδT細(xì)胞能加快胃癌的進(jìn)展。而實際上，IL-2和IL-15促使幼稚γδT細(xì)胞分化并分泌IFN-γ，而不分泌IL-17A[33]。γδT細(xì)胞也存在一些局限性，Deng等[34]人通過體外實驗證實γδT細(xì)胞的殺傷活性不如NK細(xì)胞，Niu等[35]發(fā)現(xiàn)腫瘤患者的NK細(xì)胞抗腫瘤能力強(qiáng)于γδT細(xì)胞。

磷酸抗原和雙磷酸鹽雖能有效擴(kuò)增γδT細(xì)胞，但不能很好地提高γδT細(xì)胞介導(dǎo)的腫瘤細(xì)胞的殺傷能力。而雙特異性抗體HER2/Vγ9抗體和[（Her2）2×Vγ9]三聚體能夠增強(qiáng)γδT細(xì)胞殺傷腫瘤細(xì)胞的能力。Oberg等[36]設(shè)計雙特異性抗體HER2/Vγ9抗體，能將γδT細(xì)胞上的CD3或Vγ9結(jié)合到胰腺腫瘤細(xì)胞上的HER2/neu（ERBB2），增強(qiáng)了γδT細(xì)胞的細(xì)胞毒性。動物實驗中將γδT細(xì)胞和HER2/Vγ9 抗體輸注給SCID小鼠，結(jié)果發(fā)現(xiàn)胰腺腫瘤移植物的生長減慢，體積縮小。隨后Oberg等[37]又構(gòu)建了[（Her2）2×Vγ9]三聚體。[（Her2）2×Vγ9]三聚體能明顯提高γδT細(xì)胞殺傷表達(dá)Her2腫瘤細(xì)胞的能力。

以γδT細(xì)胞為基礎(chǔ)的腫瘤免疫治療過程中，如何增強(qiáng)γδT細(xì)胞的抗腫瘤的能力，如同時抑制γδT細(xì)胞表達(dá)IL-17和其他的一些負(fù)調(diào)控，如抑制調(diào)節(jié)性T細(xì)胞的功能和下調(diào)PD-1的表達(dá)，是未來研究的一個重要領(lǐng)域。

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Development of gammadelta T cells in tumor immunotherapy

Xiao Ling, Zhang Qin, Chen Hu, Zhang Bin. Department of Hematopoietic Stem Cell T ransplantation, the 307th Hospital of Chinese People's Liberation Army, Beijing 100071, China

Zhang Bin, Email: zb307ctc@163.com

Gammadelta T cells are a small subset of T lymphocytes expressing γ-and δ-chain T cell receptors. Gammadelta T cells are main MHC-unrestrictive cells. The majority of human peripheral blood Gammadelta T cells express Vγ9 and Vδ2 T cell receptor and show cytotoxicity against a wide spectrum of tumor cells. Here, we review the immunological properties of gammadelta T cells including the recognition and killing mechanism against tumor cells, and summarize the results of gammadelta T cell-based cancer immunotherapy.

T-lymphocytes; Receptors, antigen, T-cell, gamma-delta; Neoplasms; Immunotherapy

2016-05-18）

（本文編輯：陳媛媛）

10.3877/cma.j.issn.2095-1221.2017.01.010

北京市科技計劃課題（Z161100000516184）

100071 北京，解放軍307醫(yī)院造血干細(xì)胞移植科 全軍造血干細(xì)胞研究所

張斌，Email：zb307ctc@163.com

肖凌，張欽，陳虎，等. γδT細(xì)胞及其在腫瘤免疫治療中的研究進(jìn)展[J/CD].中華細(xì)胞與干細(xì)胞雜志（電子版）, 2017, 7(1):54-58.