• <tr id="yyy80"></tr>
  • <sup id="yyy80"></sup>
  • <tfoot id="yyy80"><noscript id="yyy80"></noscript></tfoot>
  • 99热精品在线国产_美女午夜性视频免费_国产精品国产高清国产av_av欧美777_自拍偷自拍亚洲精品老妇_亚洲熟女精品中文字幕_www日本黄色视频网_国产精品野战在线观看 ?

    基于非酒精性脂肪性肝病機制及治療的動物模型研究進展

    2017-03-08 18:11:33陳艷珍陳成良
    臨床肝膽病雜志 2017年12期
    關(guān)鍵詞:瘦素甘油三酯動物模型

    陳艷珍, 陳成良, 田 興, 焦 健

    (吉林大學中日聯(lián)誼醫(yī)院 消化內(nèi)科, 長春 130033)

    基于非酒精性脂肪性肝病機制及治療的動物模型研究進展

    陳艷珍, 陳成良, 田 興, 焦 健

    (吉林大學中日聯(lián)誼醫(yī)院 消化內(nèi)科, 長春 130033)

    非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)是以過量脂質(zhì)在肝細胞內(nèi)堆積為特征的連續(xù)疾病譜,可由單純的肝脂肪變性發(fā)展為非酒精性脂肪性肝炎,并可進一步進展為肝纖維化、肝硬化、甚至肝細胞癌。動物模型可模擬不同病因以及NAFLD每個階段的組織病理學和病理生理學改變,為了解NAFLD發(fā)病機制和治療措施提供關(guān)鍵性的指導。目前尚缺乏能完整模仿疾病譜的理想動物模型,介紹了NAFLD及相關(guān)肝癌的最常用和最新的動物模型,并結(jié)合動物模型中NAFLD的實驗性發(fā)病機制總結(jié)了可能的治療靶點,希望能為進一步探討NAFLD發(fā)病機制和治療提供依據(jù)。

    非酒精性脂肪性肝??; 模型, 動物; 綜述

    非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)是代謝綜合征在肝臟的表現(xiàn)形式,與肥胖[1]、胰島素抵抗(IR)[2]、空腹高血糖癥、血脂異常、脂肪因子變異等機體代謝異常明顯相關(guān)[2],是目前慢性肝病最常見的病因[3]。NAFLD是以過量的脂質(zhì)在肝細胞內(nèi)堆積為特征的連續(xù)疾病譜,可由單純的肝脂肪性變性發(fā)展為非酒精性脂肪性肝炎(NASH),嚴重時可發(fā)展為肝纖維化和肝硬化[4],NASH一旦合并肝纖維化或肝硬化則可進一步增加肝細胞癌(HCC)的發(fā)生風險[5]。

    到目前為止,NAFLD的確切發(fā)病機制尚不清楚,也缺乏特異性的治療措施,因此針對發(fā)病機制和潛在治療藥物的研究是目前該領(lǐng)域的熱點。動物模型可通過模擬不同的病因以及NAFLD每個階段的組織病理學和病理生理學改變,為了解NAFLD發(fā)病機制和進展提供關(guān)鍵性的指導。本文分別針對NAFLD不同的發(fā)展階段綜述了最常用的三類動物模型,即單純肝脂肪變性動物模型、NASH動物模型、NASH相關(guān)HCC動物模型,希望為NAFLD動物模型深入研究提供方向。

    1 單純肝脂肪變性動物模型

    1.1 高脂飲食(high fatdiet,HFD)動物模型 肝脂肪變性是NAFLD的最主要特征,是脂肪滴以甘油三酯的形式在肝細胞內(nèi)堆積。NAFLD患者肝內(nèi)甘油三酯來源于甘油和游離脂肪酸的酯化作用[4],當肝細胞合成或攝入游離脂肪酸的比例超過輸出或分解時,甘油三酯將在肝細胞內(nèi)堆積[6]。另外,肥胖患者TNFα的過多表達可激活I(lǐng)κB(NF-κB抑制蛋白)激酶β,IκB激酶β通過抑制胰島素受體底物(IRS-1/IRS-2)的磷酸化而促進IR的發(fā)展,并促進肝游離脂肪酸的堆積,進而通過酯化作用促進肝甘油三酯堆積、肝脂肪變[7]。

    鑒于NAFLD與肥胖相關(guān),HFD可誘導NAFLD模型。Lieber等[8]發(fā)現(xiàn)通過高脂飲食(45%~75%的食物總熱量攝入來源于脂肪)可構(gòu)建脂肪肝動物模型,3周后即可出現(xiàn)肝脂肪變和脂質(zhì)聚集,并表現(xiàn)為IR,可測到血漿中胰島素水平升高,但小鼠體質(zhì)量無明顯改變。Eccleston等[9]也報道,以HFD喂養(yǎng)C57BL/6鼠16周,可出現(xiàn)動物體質(zhì)量增加,并表現(xiàn)出肝細胞脂肪變、氣球樣變、肝內(nèi)甘油三酯水平增加等病理改變。同時,空腹血糖升高、脂聯(lián)素的減少提示并發(fā)高血糖癥及IR。Lau等[10]采用高脂飲食(45%脂肪、35%碳水化合物、20%蛋白質(zhì))喂養(yǎng)C57BL/6鼠12周即可出現(xiàn)肝細胞脂肪變性和脂質(zhì)沉積。食物中能量來源配比也可影響肝脂肪變的程度:FaKhoury-Saycgh等[11]以等量(15 g·鼠-1· d-1)但不同成分(包括高脂組、中等量脂組、高蔗糖組、高果糖組)喂養(yǎng)Wistar鼠16周發(fā)現(xiàn),高脂組鼠有最高的體質(zhì)量、肝重量及最高比例的肝脂肪變(40%)。

    HFD動物模型從組織病理學及發(fā)病機制兩個方面模擬了與NAFLD患者類似的臨床特征,包括肥胖及IR,為相應(yīng)的減重、低脂飲食及改善IR治療NAFLD提供了依據(jù),但肝脂肪變的程度似乎還取決于其他多種因素,包括嚙齒動物的種類等,這也提示不同人群對NAFLD具有不同的易感性。

    基于HFD動物模型,有研究[12]發(fā)現(xiàn)細胞周期蛋白D3/周期蛋白依賴的激酶4是NAFLD進展過程中的一個關(guān)鍵因素,可能為NAFLD的治療提供靶點。另一研究[13]發(fā)現(xiàn)Myricetin可減輕HFD誘導型肝脂肪變,減少肝細胞脂質(zhì)堆積,增加抗氧化酶活性,可被用來治療HFD誘導的肝脂肪變。由此可見,這種動物模型為未來NAFLD的治療提供了方向。

    1.2 db/db鼠和ob/ob鼠 瘦素可逆轉(zhuǎn)IR和改善嚴重肝脂肪變性,降低血清甘油三酯水平,降低肝臟和肌肉組織內(nèi)甘油三酯的比例,提高機體對胰島素的敏感性。瘦素受體自身變異引起瘦素抵抗,形成高瘦素水平,又可誘發(fā)IR。由瘦素或其受體變異引起的高瘦素水平通過IR和高胰島素血癥,產(chǎn)生與胰島素相關(guān)的肝內(nèi)脂肪蓄積,又可通過改變胰島素信號傳導,提高肝細胞內(nèi)脂肪酸的濃度,使甘油三酯的合成增加,形成脂肪肝。同時瘦素作為肝纖維化的啟動因子之一,可激發(fā)肝纖維化,并促進其向肝硬化發(fā)展。

    db/db鼠是糖尿病常染色體隱性基因的純合子表型,db基因編碼瘦素受體的一個突變位點,可導致瘦素信號傳導缺陷[14],因此db/db鼠體內(nèi)瘦素的水平正?;蛏?,但作用卻減弱,屬于相對瘦素缺乏。瘦素的作用機制是通過促進飽感調(diào)節(jié)飲食行為,因此這些鼠出現(xiàn)持續(xù)的攝食過量,從而發(fā)生肥胖并伴發(fā)糖尿病[15],繼而出現(xiàn)嚴重的高血糖血癥、高胰島素血癥和高瘦素水平,并發(fā)展成大泡型肝脂肪變[6,16]。在控制正常飲食情況下,db/db鼠不會自發(fā)地發(fā)展為肝炎,但長期進食過多(>1個月)將使肝臟炎癥輕微加重[14]。然而,以正常量飲食喂養(yǎng)的db/db鼠極少表現(xiàn)出NASH的特征,因此db/db鼠本身只是NAFLD較好的模型,而不是NASH的有效模型,但如果用蛋氨酸-膽堿缺乏飲食(methionine and choline deficient diet,MCD)和反式脂肪給予db/db鼠“二次沖擊”則能誘發(fā)NASH。

    ob/ob鼠攜帶瘦素基因中的一個常染色體隱性突變基因,不同于db/db鼠,ob/ob鼠具有功能性瘦素受體,但缺乏瘦素,屬于絕對瘦素缺乏。同樣,這些鼠極其超重、食欲過盛,并且有高胰素血癥、高血糖血癥,且對胰島素產(chǎn)生抵抗,能自發(fā)地發(fā)展為肝脂肪變[14]。如果進一步在MCD、HFD、小劑量的脂多糖內(nèi)毒素[17]、酒精、肝局部缺血再灌注[6]的打擊下也可發(fā)生脂肪性肝炎。然而,因為瘦素是肝纖維化的啟動因子,所以不同于db/db鼠,ob/ob鼠不會發(fā)展為肝纖維化。

    db/db、ob/ob鼠模型的優(yōu)點是其能夠呈現(xiàn)人類代謝綜合征的特點。如沒有額外打擊的因素(比如MCD飲食)喂養(yǎng)時,它們是很好的單純肝脂肪變模型。以MCD飲食二次沖擊,db/db鼠仍能用來研究脂肪變性到NASH的進展過程。但由于基因突變引起的先天瘦素缺陷和瘦素抵抗在肥胖人群中極為少見[17],因此,在反映人類肥胖、IR和肝脂肪變方面,db/db鼠模型和ob/ob鼠模型有一定的缺陷。盡管這類鼠模型有一定的缺陷,但在db/db鼠中,羧酸酯酶2證實為新型的與甘油三酯的穩(wěn)態(tài)和NAFLD相關(guān)的甘油三酯水解酶[18],因此這類鼠模型仍為研究治療措施提供了有利條件。

    2 NASH動物模型

    大約三分之一單純脂肪變的NAFLD患者會發(fā)生NASH[19]。小葉性炎癥(常在腺泡3區(qū))和肝門區(qū)炎癥是NASH的主要病理改變[20]。NASH的其他組織學損害包括肝細胞氣球樣變、肝纖維化、凋落小體、正膠原蛋白形成、Mallory小體、巨線粒體、糖原核、鐵沉積等[21]。

    目前,對脂肪變性到NASH轉(zhuǎn)變過程的最好的解釋是“二次打擊”[22]和“多重打擊”[23]假說。IR和代謝改變作為第一次打擊,導致肝脂肪變性,繼而在氧化應(yīng)激、炎癥因子、異常的肝內(nèi)膽固醇沉積、高胰島素血癥、高瘦素血癥、低脂聯(lián)素血癥等多重打擊的作用下導致肝臟炎癥[23],同時基因易感性也有一定作用[24]。所有因素中,氧化應(yīng)激和炎癥因子被認為是關(guān)鍵的兩種機制。

    2.1 蛋氨酸和MCD模型 以MCD作為“二次打擊”信號喂養(yǎng)小鼠可建立NASH營養(yǎng)模型。這種飲食包含40%能量的蔗糖和10%能量的脂肪,但是不含有蛋氨酸和膽堿。動物飲食中缺乏膽堿將損害肝內(nèi)極低密度脂蛋白的分泌,導致肝脂肪變、氧化應(yīng)激損傷、肝細胞死亡等[25],一般僅導致輕微肝炎和肝纖維化。然而,以MCD飲食喂養(yǎng)小鼠,卻會在最初的2周內(nèi)導致嚴重的肝炎,6周后出現(xiàn)嚴重的肝纖維化[6,26]。MCD模型比其他飲食模型更能模仿人類嚴重的NASH的病理學改變。其模型中炎癥、纖維化、肝細胞凋亡發(fā)展比以HFD模型或其他飲食喂養(yǎng)的鼠模型更快、更嚴重。MCD模型中的內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激、氧化應(yīng)激、自我吞噬應(yīng)激都比其他模型表現(xiàn)的更活躍[27],因此這種飲食模型鼠能更好地模仿人類NASH發(fā)病相關(guān)的機制,所以通常被優(yōu)先選擇去探討NASH的組織學進展及NASH患者炎癥和纖維化的機制及治療。Yamamoto等[28]在以MCD喂養(yǎng)的db/db鼠模型中,發(fā)現(xiàn)唾液素4改善了MCD誘導的脂肪性肝炎的生成,并減少了甘油三酯和游離脂肪酸的含量,提出唾液素4可能被用來治療非肥胖型NASH患者。

    但MCD模型也有一定的局限性,因為它與NASH患者的實際代謝狀況完全不同,MCD小鼠不表現(xiàn)體質(zhì)量過重,反而出現(xiàn)嚴重的體質(zhì)量下降、惡病質(zhì)、無IR,以及低血清胰島素、空腹血糖、瘦素和甘油三酯水平[29]。因此,以MCD喂養(yǎng)db/db鼠、ob/ob鼠才能更好反映NASH患者實際狀況,MCD飲食的db/db鼠表現(xiàn)出典型的肝炎和肝纖維化[16]。另外,MCD飲食對不同種族小鼠的影響能力不同,表現(xiàn)為ALT升高水平不同。用缺乏蛋氨酸的飲食長期喂養(yǎng)小鼠,DAB/2J鼠比C57BL/6鼠出現(xiàn)更嚴重的肝損傷,甚至可出現(xiàn)肝癌,但C57BL/6鼠并非如此。不同小鼠ALT水平從高到低的排列是:A/J>C57BL/6 >C3H/HeH=Balb/c=DAB/2J[30],這在一定程度上反映了個體易感性的差異。

    2.2 高膽固醇飲食(high cholesterol diet,HCD)動物模型 有研究提出膳食膽固醇是動物模型[31]和人類[32]中脂肪性肝炎和炎癥進展的一個重要因素。單獨以HCD(1%)喂養(yǎng)小鼠表現(xiàn)出血胰島素水平顯著增加,而肝重量、血中ALT、甘油三酯和游離脂肪酸水平僅輕度增加[32]。但以高膽固醇混合高脂或高膽鹽飲食喂養(yǎng)小鼠時,NASH的特征是顯著的。以高脂(15%)和高膽固醇(1%)混合成的飲食喂養(yǎng)小鼠時,小鼠表現(xiàn)出更高的體質(zhì)量增加、更多的肝脂質(zhì)堆積、更明顯的ALT水平升高和脂聯(lián)素減少,脂肪組織炎癥(高TNFα表達)和纖維化程度也更重。以上所有特征,混合飲食組比HCD組和HFD組更顯著[32]。同樣地,以高膽固醇(1.25%)和高膽鹽(0.5%)混合飲食喂養(yǎng)小鼠也顯示出更重的脂肪變、炎癥、肝氣球樣變、纖維化[21]。此類研究[31-32]表明控制膽固醇飲食可減少極低密度脂蛋白合成和脂肪酸β-氧化,并減少細胞凋亡和肝臟氧化應(yīng)激。

    2.3 高果糖飲食模型 富含果糖的食物也與肥胖和NASH的進展相關(guān)[33]。以HFD飲食或高脂肪和高果糖混合飲食(high-fat high-fructose diet,HFHF)喂養(yǎng)C57BL/6鼠模型結(jié)果發(fā)現(xiàn),消耗果糖是肝脂肪沉積到肝纖維化生成過程中必需的環(huán)節(jié),因為盡管體質(zhì)量增加、身體肥胖、IR、肝脂肪變程度在兩組相似,但HFHF組鼠表現(xiàn)出更強的肝氧化應(yīng)激以及肝CD11b+F4/80+Gr1+巨噬細胞數(shù)和膠原沉積增加[33]。一項最新研究[34]發(fā)現(xiàn),以同樣的HFHF飲食分別喂養(yǎng)CXCR-3基因敲除鼠和C57BL/6野生鼠,CXCR-3基因敲除鼠表現(xiàn)出較輕的肝組織學改變和較低水平的壞死性炎癥,脂質(zhì)過氧化反應(yīng)也明顯減低,這表明在HFHF鼠模型中CXCR-3基因在NASH進展過程中的起重要作用。

    2.4 foz/foz鼠 foz/foz鼠有一個突變的Alms1基因,其在細胞內(nèi)轉(zhuǎn)運和食欲調(diào)節(jié)中起作用[35]。foz/foz鼠表現(xiàn)為病態(tài)的肥胖和食欲過盛,出現(xiàn)IR、脂聯(lián)素水平極大減少、膽固醇增加及肝臟脂肪變。HFD通過加重代謝并發(fā)癥來促進纖維化的發(fā)生,導致脂聯(lián)素水平降低、膽固醇水平升高。然而,飲食誘導的NASH嚴重性取決于小鼠的種族。以HFD喂養(yǎng)的foz/fozC57BL/6J鼠和foz/fozBALB/c鼠體質(zhì)量增加是相同的,但是NAFLD在foz/fozBALB/c鼠中比foz/fozC57BL/6J鼠更嚴重。IR、高胰島素血癥、肥胖以及顯著的NAFLD相關(guān)肝纖維化可在foz/fozBALB/c鼠中被發(fā)現(xiàn),而在foz/fozC57BL/6J鼠中未曾發(fā)現(xiàn)。這些研究結(jié)果,盡管肥胖的程度相同,但NASH的特征卻和種族相關(guān)[36]。

    2.5 增加鐵負荷的db/db鼠模型 最新研究[37]表明db/db鼠體內(nèi)超負荷的鐵可促進NAFLD到NASH和纖維化的進程。與正常飲食組喂養(yǎng)db/db鼠不同,高鐵飲食喂養(yǎng)的db/db鼠表現(xiàn)出肝細胞氣球樣變、纖維化形成、肝氧化應(yīng)激增加、肝炎性免疫細胞活躍及肝線粒體脂肪酸β-氧化受損的改變,表明鐵負荷過重可能與NASH相關(guān)。

    3 NAFLD誘導的HCC模型

    非肝硬化NASH發(fā)生HCC的幾率是極低的[38],脂肪攝入過多、肝脂肪變、NASH均是HCC的風險因素[5]。目前NAFLD和NASH鼠模型不能反映從脂肪肝、NASH、肝纖維化到HCC的組織學進展過程。雖然目前有很多實驗性HCC小鼠模型,但只有少量能反映NAFLD誘導的HCC特點[39],因此建立新型的NASH相關(guān)HCC的動物模型是面臨的挑戰(zhàn)。

    3.1 膳食NAFLD誘導的HCC模型 單純以一種飲食喂養(yǎng)的動物模型均有不同的局限性,以HFD喂養(yǎng)的C57BL/6鼠不能顯現(xiàn)NASH相似的病理學改變,而以MCD或膽堿缺乏喂養(yǎng)的小鼠卻可以,但MCD或膽堿缺乏飲食的鼠卻不能誘導代謝綜合征和肥胖的特征。因此Wolf等[40]提出一個混合飲食模型,即膽堿缺乏和HFD混合飲食(CD-HFD)。肝脂肪變、肝損傷、ALT、AST水平上升等改變,可同時存在于這種新型模型中。HFD鼠腫瘤發(fā)生率只有2.5%,而CD-HFD鼠腫瘤發(fā)生率可提高到25%。

    在另一種聯(lián)合飲食模型中,以膽堿缺乏L-氨基酸的飲食(choline-deficient L-amino acid-defined diet,CDAA)喂養(yǎng)的小鼠可發(fā)展為肝損傷,其能反映NASH特征,并導致HCC。以CDAA喂養(yǎng)小鼠可誘導小鼠IR和肝脂肪變增加,糖類和脂質(zhì)代謝酶的改變,并可誘導肝損傷和纖維化,甚至喂養(yǎng)9個月后可發(fā)展為HCC[41]。

    Asgharpour等[42]最近報道一個NAFLD的飲食誘導HCC動物模型,是由C57BL/6J鼠和129S1/SvlmK鼠產(chǎn)生的同基因品系(isogenic strain,B6/129),其可以具備NASH相關(guān)HCC患者的關(guān)鍵特征。以高脂肪和高糖混合飲食喂養(yǎng)的B6/129鼠可循序在4~8周發(fā)展為脂肪變,16~24周發(fā)展為NASH,52周后發(fā)展為HCC,這種模型是NASH相關(guān)HCC的一種理想的臨床前動物模型。

    以CDAA飲食喂養(yǎng)并給予腹膜內(nèi)注射CCl4的C57BL/6鼠具有更顯著的NASH和HCC特征,此類鼠比單一CDAA喂養(yǎng)的鼠有更嚴重的脂肪變、肝小葉炎癥和纖維化形成。此外,僅35%的CDAA C57BL/6鼠發(fā)展為HCC,但所有CDAA聯(lián)合CCl4的小鼠均發(fā)展為HCC,并且腫瘤的平均直徑更大[41]。

    另外一種聯(lián)合動物模型,是以HFD飲食喂養(yǎng)并進一步給予鏈脲霉素(streptozotocin,STZ)治療的C57BL/6鼠,STZ是一種氨基葡萄糖亞硝基脲合成物,對胰腺β細胞有毒性作用,可在小鼠中誘導低胰島素血癥、高血糖血癥和糖尿病。以HFD刺激STZ小鼠可誘導肝臟組織學改變,包括脂肪變、小葉炎癥、纖維化,并在20周時出現(xiàn)腫瘤性突出物。其他與人類NASH類似的特征包括體質(zhì)量增加、空腹血糖上升和ALT升高。雄性STZ HFD小鼠在16周時出現(xiàn)肝細胞大量增殖,并且最終發(fā)展為HCC。這種模型為觀察代謝紊亂、NASH以及HCC的相關(guān)機制提供了方式[43]。

    3.2 先天性NAFLD誘導型HCC模型 磷酸酶及張力蛋白同族體(phosphatase and tensin homolog,PTEN)是一種腫瘤抑制基因,其缺乏將導致細胞過度增殖、凋亡減少、腫瘤形成。肝臟特異性PTEN缺乏鼠可進展成與人類相似的NASH和NASH相關(guān)的HCC。66%雄性和30%雌性PTEN缺乏鼠可在40~44周后在肝內(nèi)出現(xiàn)腫瘤,83%雄性和50%雌性鼠可在74~78周后出現(xiàn)HCC[44]。因此,這種模型有助于理解NASH發(fā)病機制,也有助于了解NASH到HCC的發(fā)展進程。

    3.3 聯(lián)合基因和化學物質(zhì)誘導的NAFLD相關(guān)HCC模型 先天性肥胖是db/db鼠NASH相關(guān)性HCC進展的直接促發(fā)因素。以致癌物質(zhì)二乙基亞硝胺處理的小鼠在13~15 d齡時出現(xiàn)體重增加、肝重量增加、肝脂肪變,同時也出現(xiàn)更高的HCC發(fā)生率以及更多更大的腫瘤結(jié)節(jié)[45]。這也為肥胖和NASH增加HCC的易感性相關(guān)研究提供了依據(jù)。

    4 結(jié)論

    上述動物模型用于模擬完整的NAFLD疾病譜都有自身的限制,有些能反映NAFLD的組織病理學,但不能反映其生理性,另一些則反映其生理性,但不能反映組織病理學。盡管它們各有不足,但目前在研究NAFLD的發(fā)病機制和疾病發(fā)展過程是很好的工具,并有助于揭示潛在的治療靶點,進一步探索更理想的、能模仿疾病譜的動物模型仍是今后研究的方向。

    [1] RATZIU V, GIRAL P, CHARLOTTE F, et al. Liver fibrosis in overweigh patients[J]. Gastroenterology, 2000, 118(6): 1117-1123.

    [2] GAGGINI M, MORELLI M, BUZZIGOLI E, et al. Non-alcoholic fatty liver disease(NAFLD) and its connection with insulin resistance, dyslipidemia,atherosclerosis and coronary heart disease[J]. Nutrients, 2013, 5(5): 1544-1560

    [3] WREE A, BRODERICK L, CANBAY A, et al. From NAFLD to NASH to cirrhosis new insights into disease mechanisms[J]. Nat Rev Gastroenterol Hepatol, 2013, 10(11): 627-636.

    [4] DOWMAN JK, TOMLINSON JW, NEWSOME PN. Pathogenesis of non-alcoholic fatty liver disease[J]. QJM, 2010, 103(2): 71-83.

    [5] STARLEY BQ, CALCAGNO CJ, HARRISON SA. Nonalcoholic fatty liver disease and hepatocellular carcinoma:a weighty connection[J]. Hepatology, 2010, 51(5): 1820-1832.

    [6] ANSTEE QM, GOLDIN RD. Mouse models in non-alcoholic fatty liver disease and steatohepatitis research[J]. Int J Exp Pathol, 2006, 87(1): 1-16.

    [7] NIETO-VAZQUEZ I, FERNNDEZ-VELEDO S, KRMER DK, et al. Insulin resistance associated to obesity:the link TNF-alpha[J]. Arch Physiol Biochem, 2008, 114(3): 183-194.

    [8] LIEBER CS, LEO MA, MAK KM, et al. Model of nonalcoholic steatohepatitis[J]. A J Clin Nutr, 2004, 79(3):502-509.

    [9] ECCLESTON HB, ANDRINGA KK, BETANCOUNRT AM, et al. Chronic exposure to a high-fat diet induces hepatic steatosis,impairs nitric oxidebioavailability, and modifies the mitochondrial proteome in mice[J]. Antioxid Redox Signal, 2011, 15(2): 447-459.

    [10] LAU JK, ZHANG X, YU J. Animal models of non-alcoholic fatty liver disease: current perspectives and recent advances[J]. J Pathol, 2017, 241(1): 36-44.

    [11] FAKHOURY-SAYEGH N, TRAK-SMAYRA V, KHAZZAKA A, et al. Characteristics of nonalcoholic fatty liver disease induced in wistar rats following four different diets[J]. Nutr Res Pract, 2015, 9(4): 350-357.

    [12] JIN J, VALANEJAD L, NGUYEN TP, et al. Activation of CDK4 triggers development of non-alcoholic fatty liver disease[J]. Cell Rep, 2016, 16(3): 744-756.

    [13] XIA SF, LE GW, WANG P, et al. Regressive effect of myricetin on hepatic steatosis in mice fed a high-fat diet[J]. Nutrients, 2016, 8(12): 799.

    [14] TRAK-SMAYRA V, PARADIA V, MASSART J, et al. Pathology of the liver in obese and diabetic ob/ob and db/db mice fed a standard or high-calorie diet[J]. Int J Exp Pathol, 2011, 92(6): 413-421.

    [15] YANG SQ, LIN HZ, LANE MD, et al. Obesity increases sensitivity to endotoxin liver injury:implications for the pathogenesis of steatohepatitis[J]. Proc Natl Acad Sci U S A, 1997, 94(6): 2557-2562.

    [16] SAHAI A, MALLADI P, PAN X, et al .Obese and diabetic db/db mice develop marked liver fibrosis in a model of nonalcoholic steatohepatitis:role of short-form leptin receptors and osteopontin[J]. Am J Physiol Gastrointest Liver Physiol, 2004, 287(5): g1035-g1043.

    [17] PAZ-FILHO G, MASTROARDI C, DELIBASI T, et al. Congenital leptin deficiency:diagnosis and effects of leptin replacement therapy[J]. Arq Bras Endocrinol Metabol, 2010, 54(8): 690-697.

    [18] LI Y, ZALZALA M, JADHAV K, et al. Carboxylesterase 2 prevents liver by modulating lipolysis,endoplasmic reticulum stress,and lipogenesis and is regulated by hepatocyte nuclear factor 4 alpha in mice[J]. Hepatology, 2016, 63(6): 1860-1874.

    [19] FARRELL GC, LARTER CZ. Nonalcoholic fatty liver disease:from steatosis to cirrhosis[J]. Hepatology, 2006, 43(2 Suppl 1): s99-s112.

    [20] GANZ M, SZABO G. Immune and inflammatory pathways in NASH[J]. Hepatol Int, 2013, 7(suppl 2): 771-781.

    [21] TAKAHASHI Y, SOEJIMA Y, FUKUSATO T. Animal models of nonalcoholic fatty liver disease/nonalcoholic steatohepatitis[J]. World J Gastroenterol, 2012, 18(19): 2300-2308.

    [22] DAY CP, JAMES OF. Steatohepatitis:a tale of two‘hits’?[J]. Gastroenterology, 1998, 114(4): 842-845.

    [23] TILG H, MOSCHEN AR. Evolution of inflammation in nonalcoholic fatty liver disease:the multiple parallel hits hypothesis[J]. Hepatology, 2010, 52(5): 1836-1846.

    [24] MEDINA J, FERNANDEZ-SALAZAR LI, GARCIA-BUEY L, et al. Approach to the pathogenesis and treatment of nonalcoholic steatohepatitis[J]. Diabetes Care, 2004, 27(8): 2057-2066.

    [25] CORBIN KD, ZEISEL SH. Choline metabolism provides novel insights into nonalcoholic fatty liver disease and its progression[J]. Curr Opin Gastroenterol, 2012, 28(2): 159-165.

    [26] YAMADA T, OBATA A, KASHIWAGI Y, et al. Gd-EOB-DTPA-enhanced-MR imaging in the inflammation stage of nonalcoholic steatohepatitis(NASH) in mice[J]. Magn Reson Imaging, 2016, 34(6): 724-729.

    [27] MACHADO MV, MICHELOTTI GA, XIE G, et al. Mouse models of diet-induced nonalcoholic steatohepatitis reproduce the heterogeneity of the human disease[J]. PLoS One, 2015, 10(6): e0127991.

    [28] YAMAMOTO T, NAKADE Y, YAMAUCHI T, et al.Glucagon-like peptide analogue prevents nonalcoholic steatohepatitis in non-obese mice[J]. World J Gastroenterol, 2016, 22(8): 2512-2523.

    [29] RINELLA ME, GREEN RM. The methionine-choline deficient dietary model of steatohepatitis does not exhibit insulin resistance[J]. J Hepatol, 2004, 40(1): 47-51.

    [30] KANURI G, BERGHEIM I. In vitro and in vivo models of non-alcoholic fatty liver disease(NAFLD)[J]. Int J Mol Sci, 2013, 14(6): 11963-11980.

    [31] SUBRAMANIAN S, GOODSPEED L, WANG S, et al. Dietary cholesterol exacerbates hepatic steatosis and inflammation in obese LDL receptor-deficient mice[J]. J Lipid Res, 2011, 52(9): 1626-1635.

    [32] SAVARD C, TARATAGLIONE EV, KUVER R, et al. Synergistic interaction of dietary cholesterol and dietary fat in inducing experimental steatohepatitis[J]. Hepatology, 2013, 57(1): 81-92.

    [33] KOHLI R, KIRBY M, XANTHAKOS SA, et al. High-fructose, medium chain trans fat diet induces liver fibrosis and elevates plasma coenzyme Q9 in a novel murine model of obesity and nonalcoholic steatohepatitis[J]. Hepatology, 2010, 52(3): 934-944.

    [34] ZHANG X, HAN J, MAN K, et al. CXC chemokine receptor 3 promotes steatohepatitis in mice through mediating inflammatory cytokines, macrophages and autophagy[J]. J Hepatol, 2016, 64(1): 160-170.

    [35] BELL-ANDERSON KS, AOUAD L, WILLIAMS H, et al. Coordinated improvement in glucose tolerance,liver steatosis and obesity-associated inflammation by cannabinoid 1 receptor antagonism in fat Aussie mice[J]. Int J Obes (Lond), 2011, 35(12): 1539-1548.

    [36] FARRELL GC, MRIDHA AR, YEH MM, et al. Strain dependence of diet-induced NASH and liver fibrosis in obese mice is linked to diabetes and inflammatory phenotype[J]. Liver Int, 2014, 34(7): 1084-1093.

    [37] HANDA P, MORGAN-STEVENSON V, MALIKEN BD, et al. Iron overload results in hepatic oxidative stress,immune cell activation,and hepatocellular ballooning injury,leading to nonalcoholic steatohepatitis in genetically obese mice[J]. Am J Physiol Gastrointest Liver Physiol, 2016, 310(2): g117-g127.

    [38] BRUNT EM, TINIAKOS DG. Histopathology of nonalcoholic fatty liver disease[J]. World J Gastroenterol, 2010, 16(42): 5286-5296.

    [39] HEINDRYCKX F, COLLE I, van VLIERBERGHE H. Experimental mouse models for hepatocellular carcinoma research[J]. Int J Exp Pathol, 2009, 90(4): 367-386.

    [40] WOLF MJ, ADILI A, PIOTROWITZ K, et al. Metabolic activation of intrahepatic CD8+T cells and NKT cells causes nonalcoholic steatohepatitis and liver cancer via cross-talk with hepatocytes[J]. Cancer Cell, 2014, 26(4): 549-564.

    [41] de MINICIS S, AGOSTINELLI L, RYCHLICKI C, et al. HCC development is associated to peripheral insulin resistance in a mouse model of NASH[J]. PLoS One, 2014, 9(5): e97136.

    [42] ASGHARPOUR A, CAZANAVE SC, PACANA T, et al. A diet-induced animal model of non-alcoholic fatty liver disease and hepatocellular cancer[J]. J Hepatol, 2016, 65(3): 579-588.

    [43] FUJII M, SHIBAZAKI Y, WAKAMATSU K, et al. A murine model for non-alcoholic steatohepatitis showing evidence of association between diabetes and hepatocellular carcinoma[J]. Med Mol Morphol, 2013, 46(3): 141-152.

    [44] WATANABE S, HORIE Y, KATAOKA E, et al. Non-alcoholic steatohepatitis and hepatocellular carcinoma:lessons from hepatocyte-specific phosphatase and tensin homolog (PTEN)-deficient mice[J]. J Gastroenterol Hepatol, 2007, 22(suppl 1): s96-s100.

    [45] SHEN J, TSOI H, LIANG Q, et al.Oncogenic mutations and dysregulated pathways in obesity-associated hepatocellular carcinoma[J]. Oncogene, 2016, 35(49): 6271-6280.

    Researchadvancesinanimalmodelsbasedonthepathogenesisandtreatmentofnonalcoholicfattyliverdisease

    CHENYanzhen,CHENChengliang,TIANXing,etal.

    (DepartmentofGastroenterology,China-JapanUnionHospitalofJilinUniversity,Changchun130033,China)

    Nonalcoholic fatty liver disease (NAFLD) is a continuous disease spectrum characterized by the accumulation of excessive lipid in hepatocytes. Simple hepatic steatosis may progress to NAFLD and even liver fibrosis, liver cirrhosis, and finally hepatocellular carcinoma. Animal models can simulate different causes and histopathological and pathophysiological changes in each stage of NAFLD and thus provide critical guidance for understanding the pathogenesis of NAFLD and selecting therapeutic measures. At present, there are still no ideal animal models that can simulate the whole disease spectrum. This article introduces the most frequently used and recently developed animal models for NAFLD and NAFLD-induced liver cancer and summarizes possible therapeutic targets with reference to the experimental pathogenesis of NAFLD in animal models, in order to provide a basis for further research on the pathogenesis and treatment of NAFLD.

    nonalcoholic fatty liver disease; model animal; review

    R575.5

    A

    1001-5256(2017)12-2457-05

    10.3969/j.issn.1001-5256.2017.12.046

    2017-08-08;修回日期:2017-08-29。 作者簡介:陳艷珍(1991-),女,主要研究肝膽及胃腸疾病。 通信作者:焦健,電子信箱:zrjiaojian@163.com。

    引證本文:CHEN YZ, CHEN CL, TIAN X, et al. Research advances in animal models based on the pathogenesis and treatment of nonalcoholic fatty liver disease[J]. J Clin Hepatol, 2017, 33(12): 2457-2461. (in Chinese)

    陳艷珍, 陳成良, 田興, 等. 基于非酒精性脂肪性肝病機制及治療的動物模型研究進展[J]. 臨床肝膽病雜志, 2017, 33(12): 2457-2461.

    (本文編輯:林 姣)

    猜你喜歡
    瘦素甘油三酯動物模型
    肥胖中醫(yī)證候動物模型研究進展
    飲食清淡,為什么甘油三酯還是高?
    老年人(2022年8期)2022-04-29 00:44:03
    高甘油三酯血癥
    胃癌前病變動物模型復制實驗進展
    瘦素及瘦素受體基因多態(tài)性與冠狀動脈慢血流現(xiàn)象的相關(guān)性
    潰瘍性結(jié)腸炎動物模型研究進展
    體檢時甘油三酯水平正常,為何仍需注意?
    祝您健康(2018年12期)2018-11-27 02:30:34
    哮喘患兒外周血單個核細胞瘦素及Foxp3的表達
    瘦素與血栓栓塞性疾病的相關(guān)性研究進展
    糖尿病性視網(wǎng)膜病變動物模型研究進展
    亚洲精品成人久久久久久| 午夜福利成人在线免费观看| 脱女人内裤的视频| 全区人妻精品视频| 欧美黄色片欧美黄色片| 亚洲成av人片免费观看| 淫妇啪啪啪对白视频| 国语自产精品视频在线第100页| 国产精品久久久久久亚洲av鲁大| 变态另类丝袜制服| 十八禁人妻一区二区| 精品99又大又爽又粗少妇毛片 | 精品久久久久久久久久免费视频| 九九在线视频观看精品| 成人三级黄色视频| 97人妻精品一区二区三区麻豆| 欧美av亚洲av综合av国产av| 男女做爰动态图高潮gif福利片| 国产精品久久久人人做人人爽| 宅男免费午夜| 高清日韩中文字幕在线| 国产成人福利小说| 男女床上黄色一级片免费看| 国产精品久久久人人做人人爽| 精品久久久久久,| 麻豆成人av在线观看| 91九色精品人成在线观看| 欧美高清成人免费视频www| 国内精品久久久久精免费| 亚洲第一电影网av| 啪啪无遮挡十八禁网站| 欧美激情在线99| 亚洲av电影在线进入| 日本精品一区二区三区蜜桃| 亚洲av美国av| 综合色av麻豆| 日韩av在线大香蕉| 亚洲最大成人手机在线| e午夜精品久久久久久久| 日本三级黄在线观看| 国内精品久久久久精免费| 国产免费男女视频| 又紧又爽又黄一区二区| 此物有八面人人有两片| 国产主播在线观看一区二区| 亚洲内射少妇av| 丝袜美腿在线中文| 国产亚洲欧美98| 亚洲国产日韩欧美精品在线观看 | 毛片女人毛片| 日韩大尺度精品在线看网址| 中文字幕av成人在线电影| 国产一区二区亚洲精品在线观看| 亚洲成人久久爱视频| 看免费av毛片| 亚洲欧美日韩东京热| 变态另类成人亚洲欧美熟女| 精品一区二区三区人妻视频| 中文字幕av成人在线电影| 成人三级黄色视频| 久久婷婷人人爽人人干人人爱| 精品国产美女av久久久久小说| 久久久久久久久久黄片| 国产精品一及| 97超视频在线观看视频| 国产成人影院久久av| 午夜免费激情av| 国产成人影院久久av| 99riav亚洲国产免费| 天天躁日日操中文字幕| av在线天堂中文字幕| 免费高清视频大片| 国产一区二区亚洲精品在线观看| 国产一区在线观看成人免费| 草草在线视频免费看| 久久久久久九九精品二区国产| 成人国产综合亚洲| 免费在线观看日本一区| 国产成人欧美在线观看| 午夜免费激情av| 天美传媒精品一区二区| 性色av乱码一区二区三区2| or卡值多少钱| 丰满人妻一区二区三区视频av | 国产不卡一卡二| 人人妻人人澡欧美一区二区| 在线观看免费视频日本深夜| 国内精品一区二区在线观看| 白带黄色成豆腐渣| 婷婷精品国产亚洲av| 全区人妻精品视频| av天堂在线播放| 久久久成人免费电影| 嫩草影院精品99| 国产亚洲av嫩草精品影院| 亚洲一区高清亚洲精品| 男女那种视频在线观看| 一个人看视频在线观看www免费 | 午夜福利在线观看吧| 最新在线观看一区二区三区| 免费观看精品视频网站| 国产乱人伦免费视频| 亚洲真实伦在线观看| 天堂√8在线中文| 99久久无色码亚洲精品果冻| 中文在线观看免费www的网站| 精品国产亚洲在线| 丰满乱子伦码专区| 国产69精品久久久久777片| 日本熟妇午夜| 免费电影在线观看免费观看| 中文字幕精品亚洲无线码一区| 国产伦一二天堂av在线观看| 精品国产三级普通话版| 欧美日韩福利视频一区二区| 亚洲国产精品合色在线| 国产精品一区二区三区四区久久| 国产97色在线日韩免费| 精品不卡国产一区二区三区| 国产亚洲欧美在线一区二区| 亚洲av电影不卡..在线观看| 精品一区二区三区人妻视频| 69人妻影院| 国产高清videossex| 国内精品美女久久久久久| 国产成人福利小说| 欧美3d第一页| 欧美不卡视频在线免费观看| 国产一区二区在线av高清观看| 欧美黑人巨大hd| 久久久色成人| xxxwww97欧美| 色视频www国产| 久久草成人影院| 在线免费观看不下载黄p国产 | 久久国产精品影院| 国产黄片美女视频| 欧美一区二区精品小视频在线| 一二三四社区在线视频社区8| 制服丝袜大香蕉在线| 欧美性猛交╳xxx乱大交人| 性色av乱码一区二区三区2| 噜噜噜噜噜久久久久久91| 偷拍熟女少妇极品色| 国产精品精品国产色婷婷| 亚洲激情在线av| 18禁黄网站禁片免费观看直播| 日韩成人在线观看一区二区三区| 黄色女人牲交| 成年女人永久免费观看视频| 男女视频在线观看网站免费| 在线观看日韩欧美| 亚洲不卡免费看| 欧美高清成人免费视频www| 波野结衣二区三区在线 | 亚洲精品亚洲一区二区| 国产高清激情床上av| 在线观看舔阴道视频| 亚洲国产中文字幕在线视频| 熟女少妇亚洲综合色aaa.| 高清在线国产一区| 国产亚洲精品av在线| 国产高清三级在线| 成人欧美大片| 国产av麻豆久久久久久久| 欧美精品啪啪一区二区三区| 日韩人妻高清精品专区| 久久久成人免费电影| 亚洲精品粉嫩美女一区| 国产精品精品国产色婷婷| 最新美女视频免费是黄的| 亚洲av中文字字幕乱码综合| 成年版毛片免费区| 在线观看av片永久免费下载| 午夜影院日韩av| 国产成年人精品一区二区| 深爱激情五月婷婷| 精品免费久久久久久久清纯| 午夜老司机福利剧场| 亚洲国产色片| 色视频www国产| 男女那种视频在线观看| 国产精品电影一区二区三区| 两性午夜刺激爽爽歪歪视频在线观看| 亚洲在线观看片| 老司机深夜福利视频在线观看| 熟女电影av网| 国产真人三级小视频在线观看| 久久精品影院6| 色精品久久人妻99蜜桃| 亚洲第一欧美日韩一区二区三区| 91在线观看av| 嫩草影视91久久| 亚洲av免费在线观看| 中国美女看黄片| 欧美国产日韩亚洲一区| 久久久久国产精品人妻aⅴ院| 18禁黄网站禁片免费观看直播| 欧美日韩乱码在线| 首页视频小说图片口味搜索| 又黄又粗又硬又大视频| 国产精品av视频在线免费观看| 操出白浆在线播放| 99视频精品全部免费 在线| 久久久国产精品麻豆| 日本三级黄在线观看| 久久精品人妻少妇| 一本一本综合久久| 麻豆成人av在线观看| 嫩草影院精品99| 国产精品久久电影中文字幕| 97碰自拍视频| 嫁个100分男人电影在线观看| 欧美乱码精品一区二区三区| 国产成年人精品一区二区| 又爽又黄无遮挡网站| 不卡一级毛片| 欧美黑人巨大hd| a级一级毛片免费在线观看| 国产一区在线观看成人免费| 三级毛片av免费| 在线观看66精品国产| 露出奶头的视频| 国产高清videossex| 国产男靠女视频免费网站| 男人的好看免费观看在线视频| 久久久久久久久中文| 国产伦精品一区二区三区视频9 | 午夜日韩欧美国产| 中文字幕人妻丝袜一区二区| 国产精品久久电影中文字幕| 成人三级黄色视频| 亚洲欧美激情综合另类| 欧美一区二区精品小视频在线| 免费搜索国产男女视频| 欧美日韩国产亚洲二区| 国产一区二区在线av高清观看| 内地一区二区视频在线| 日本与韩国留学比较| 欧美成狂野欧美在线观看| 亚洲va日本ⅴa欧美va伊人久久| 亚洲熟妇熟女久久| 欧美大码av| 丁香欧美五月| 日本黄色片子视频| 亚洲精品亚洲一区二区| 久久久久久大精品| 狂野欧美白嫩少妇大欣赏| 精品国内亚洲2022精品成人| 成人特级黄色片久久久久久久| 亚洲av免费在线观看| 一本一本综合久久| 小蜜桃在线观看免费完整版高清| 亚洲精品一区av在线观看| 亚洲精品粉嫩美女一区| 久久午夜亚洲精品久久| 国产成人欧美在线观看| 色综合婷婷激情| 动漫黄色视频在线观看| 搡女人真爽免费视频火全软件 | 精品国产超薄肉色丝袜足j| 午夜福利在线在线| 一个人免费在线观看的高清视频| 99精品久久久久人妻精品| 国产精品一区二区免费欧美| av中文乱码字幕在线| 美女cb高潮喷水在线观看| 亚洲最大成人中文| 国产黄色小视频在线观看| 国产激情欧美一区二区| 欧美午夜高清在线| 99久久综合精品五月天人人| 最好的美女福利视频网| 日韩有码中文字幕| 精品福利观看| 免费人成视频x8x8入口观看| 欧美精品啪啪一区二区三区| 国产伦人伦偷精品视频| 好看av亚洲va欧美ⅴa在| 少妇的逼好多水| www.熟女人妻精品国产| 搡女人真爽免费视频火全软件 | 不卡一级毛片| 午夜福利视频1000在线观看| 欧美激情久久久久久爽电影| 亚洲七黄色美女视频| 中文字幕av在线有码专区| 18禁国产床啪视频网站| www.熟女人妻精品国产| 男人舔奶头视频| 俄罗斯特黄特色一大片| 夜夜夜夜夜久久久久| 国产av麻豆久久久久久久| 国产一区二区三区视频了| 婷婷六月久久综合丁香| 黄色视频,在线免费观看| 最后的刺客免费高清国语| 97超级碰碰碰精品色视频在线观看| 美女被艹到高潮喷水动态| 日韩中文字幕欧美一区二区| 国产成人系列免费观看| 香蕉丝袜av| 日韩有码中文字幕| 窝窝影院91人妻| 国产乱人视频| 十八禁网站免费在线| 亚洲欧美一区二区三区黑人| 桃色一区二区三区在线观看| 中文资源天堂在线| 在线天堂最新版资源| 人人妻人人澡欧美一区二区| 欧美黄色片欧美黄色片| 国产精品自产拍在线观看55亚洲| 亚洲五月婷婷丁香| 美女高潮的动态| 淫妇啪啪啪对白视频| 免费看光身美女| 97碰自拍视频| 免费高清视频大片| av女优亚洲男人天堂| 波多野结衣巨乳人妻| 无遮挡黄片免费观看| 国产一区二区三区在线臀色熟女| 成人av在线播放网站| 怎么达到女性高潮| 国产伦在线观看视频一区| 国产精品1区2区在线观看.| 国产成人系列免费观看| 女人十人毛片免费观看3o分钟| 国产日本99.免费观看| 国产精品电影一区二区三区| 久久香蕉精品热| 一a级毛片在线观看| 午夜亚洲福利在线播放| 狂野欧美激情性xxxx| 窝窝影院91人妻| 女同久久另类99精品国产91| 亚洲片人在线观看| 最近视频中文字幕2019在线8| 国产美女午夜福利| 中文字幕av在线有码专区| av中文乱码字幕在线| 亚洲无线在线观看| 中出人妻视频一区二区| 夜夜看夜夜爽夜夜摸| 国产精品日韩av在线免费观看| 51国产日韩欧美| 欧美日韩国产亚洲二区| 村上凉子中文字幕在线| or卡值多少钱| 一级黄片播放器| 国产在线精品亚洲第一网站| 小说图片视频综合网站| 一进一出好大好爽视频| 国模一区二区三区四区视频| 亚洲精品456在线播放app | 国产爱豆传媒在线观看| 免费高清视频大片| 老鸭窝网址在线观看| 国产69精品久久久久777片| 亚洲av五月六月丁香网| 91av网一区二区| 欧美zozozo另类| 国产av一区在线观看免费| 12—13女人毛片做爰片一| 丰满乱子伦码专区| www.熟女人妻精品国产| 精品人妻1区二区| 精品久久久久久久末码| 亚洲18禁久久av| 国产亚洲av嫩草精品影院| 成人欧美大片| 在线视频色国产色| 国产精品久久视频播放| 亚洲国产日韩欧美精品在线观看 | 毛片女人毛片| 成人欧美大片| 国产蜜桃级精品一区二区三区| 一级黄片播放器| 国产免费男女视频| 国产高清激情床上av| a在线观看视频网站| 脱女人内裤的视频| 国内少妇人妻偷人精品xxx网站| 国产一区二区在线av高清观看| 欧美3d第一页| 成年版毛片免费区| 黄片小视频在线播放| av女优亚洲男人天堂| 一级毛片高清免费大全| 欧美日本亚洲视频在线播放| 国产高清有码在线观看视频| 亚洲国产精品久久男人天堂| 国产一级毛片七仙女欲春2| 亚洲精品美女久久久久99蜜臀| 一进一出抽搐动态| 免费人成在线观看视频色| 国产三级在线视频| 夜夜爽天天搞| 亚洲av中文字字幕乱码综合| 亚洲自拍偷在线| 最近最新免费中文字幕在线| 中文字幕高清在线视频| 国产精品av视频在线免费观看| 黄色片一级片一级黄色片| 日本熟妇午夜| 琪琪午夜伦伦电影理论片6080| 国产久久久一区二区三区| 婷婷精品国产亚洲av在线| 男人的好看免费观看在线视频| 丁香六月欧美| 中文字幕人成人乱码亚洲影| a在线观看视频网站| 香蕉久久夜色| 在线免费观看的www视频| www国产在线视频色| 国产老妇女一区| 国内毛片毛片毛片毛片毛片| 成人18禁在线播放| 色哟哟哟哟哟哟| 美女黄网站色视频| 亚洲成人久久爱视频| 久久久久久久久中文| 日韩欧美国产一区二区入口| 亚洲欧美一区二区三区黑人| svipshipincom国产片| 99视频精品全部免费 在线| 久久久久久久久大av| 欧美成人一区二区免费高清观看| 色综合婷婷激情| 日韩欧美三级三区| www.熟女人妻精品国产| 亚洲成人中文字幕在线播放| 色综合亚洲欧美另类图片| 欧美成人a在线观看| 国产在视频线在精品| 国产高清视频在线播放一区| 18禁国产床啪视频网站| 成人无遮挡网站| 丁香六月欧美| 99久久久亚洲精品蜜臀av| 国内毛片毛片毛片毛片毛片| 亚洲不卡免费看| 99久久久亚洲精品蜜臀av| 一个人免费在线观看电影| 国产成人av激情在线播放| 最新中文字幕久久久久| xxxwww97欧美| 日本免费一区二区三区高清不卡| 精品久久久久久久末码| 国产精品电影一区二区三区| 亚洲精品一区av在线观看| 国产精品 国内视频| 夜夜躁狠狠躁天天躁| 又粗又爽又猛毛片免费看| 亚洲片人在线观看| 中国美女看黄片| 亚洲天堂国产精品一区在线| 国产午夜精品论理片| 日本三级黄在线观看| av在线蜜桃| 精品免费久久久久久久清纯| 两个人看的免费小视频| 男女午夜视频在线观看| 久久久久国内视频| 日韩大尺度精品在线看网址| 亚洲精品一区av在线观看| 亚洲精品影视一区二区三区av| 丁香六月欧美| 男女做爰动态图高潮gif福利片| 国产真实乱freesex| 岛国在线观看网站| 哪里可以看免费的av片| 美女高潮的动态| 熟女电影av网| 90打野战视频偷拍视频| 内地一区二区视频在线| 国内少妇人妻偷人精品xxx网站| 免费观看人在逋| 国产探花在线观看一区二区| 少妇丰满av| 三级毛片av免费| 亚洲专区国产一区二区| 久久久精品欧美日韩精品| 国产在视频线在精品| 色在线成人网| 日韩有码中文字幕| 国产一级毛片七仙女欲春2| 最后的刺客免费高清国语| 激情在线观看视频在线高清| 日本免费a在线| netflix在线观看网站| 国产成年人精品一区二区| 尤物成人国产欧美一区二区三区| 日本与韩国留学比较| 非洲黑人性xxxx精品又粗又长| 每晚都被弄得嗷嗷叫到高潮| 美女cb高潮喷水在线观看| 一个人看的www免费观看视频| 一夜夜www| 人人妻人人看人人澡| 亚洲熟妇中文字幕五十中出| 国内久久婷婷六月综合欲色啪| 婷婷精品国产亚洲av在线| 成人性生交大片免费视频hd| 日本黄大片高清| 俺也久久电影网| 三级男女做爰猛烈吃奶摸视频| 久久久久久久精品吃奶| 国产精品99久久久久久久久| 亚洲性夜色夜夜综合| 好看av亚洲va欧美ⅴa在| 深爱激情五月婷婷| 日韩国内少妇激情av| 天美传媒精品一区二区| 久久久久久久久中文| 国产三级黄色录像| 制服人妻中文乱码| 一级a爱片免费观看的视频| 51国产日韩欧美| 欧美一区二区精品小视频在线| 国产精华一区二区三区| 色老头精品视频在线观看| 性色av乱码一区二区三区2| 色综合婷婷激情| 成年女人永久免费观看视频| 久久久久久久亚洲中文字幕 | 亚洲专区国产一区二区| 日日干狠狠操夜夜爽| 日本熟妇午夜| 一夜夜www| 老司机深夜福利视频在线观看| 国产精品女同一区二区软件 | 男女之事视频高清在线观看| 一区二区三区国产精品乱码| 99热只有精品国产| 久久国产精品人妻蜜桃| 久久中文看片网| 99久久成人亚洲精品观看| 少妇丰满av| 日本在线视频免费播放| 精品国产三级普通话版| 亚洲久久久久久中文字幕| 婷婷六月久久综合丁香| 尤物成人国产欧美一区二区三区| 高清日韩中文字幕在线| 国产精品永久免费网站| 搡女人真爽免费视频火全软件 | www国产在线视频色| 亚洲国产精品999在线| 蜜桃亚洲精品一区二区三区| av国产免费在线观看| 色av中文字幕| 久久99热这里只有精品18| 国产 一区 欧美 日韩| 亚洲精品色激情综合| 窝窝影院91人妻| 久久久久久久午夜电影| 国内精品久久久久精免费| 久久精品影院6| 精品久久久久久久人妻蜜臀av| 90打野战视频偷拍视频| 9191精品国产免费久久| 18禁在线播放成人免费| 国内精品一区二区在线观看| 性色av乱码一区二区三区2| 国产精品亚洲美女久久久| 国内毛片毛片毛片毛片毛片| 无限看片的www在线观看| 69av精品久久久久久| 午夜影院日韩av| 一区二区三区激情视频| 禁无遮挡网站| 精品国产超薄肉色丝袜足j| 欧美色视频一区免费| 国产乱人视频| 在线免费观看不下载黄p国产 | 日韩亚洲欧美综合| 亚洲成人久久性| 美女 人体艺术 gogo| 亚洲美女黄片视频| 久久草成人影院| 久久99热这里只有精品18| 亚洲在线自拍视频| 国产一区二区激情短视频| 中文字幕av在线有码专区| 亚洲av一区综合| 国产精品国产高清国产av| 亚洲精华国产精华精| 在线天堂最新版资源| 国产精品嫩草影院av在线观看 | 淫秽高清视频在线观看| 成人精品一区二区免费| 亚洲av第一区精品v没综合| 白带黄色成豆腐渣| 亚洲精品久久国产高清桃花| 亚洲中文字幕日韩| 欧美日韩福利视频一区二区| 午夜影院日韩av| 欧美极品一区二区三区四区| 亚洲片人在线观看| 99热这里只有是精品50| 亚洲av日韩精品久久久久久密| 两性午夜刺激爽爽歪歪视频在线观看| 免费搜索国产男女视频| 在线天堂最新版资源| 精品熟女少妇八av免费久了| 少妇人妻一区二区三区视频| 国产在视频线在精品| 中文字幕熟女人妻在线| 成人国产综合亚洲| 99riav亚洲国产免费| 在线天堂最新版资源| 51国产日韩欧美| 色噜噜av男人的天堂激情|