腎病合并HBV感染的熱點問題

楊智彬，陳 青， 馬世武1,

(1 南方醫(yī)科大學研究生學院， 廣州 510515； 2 云南省玉溪市人民醫(yī)院 感染科， 云南 玉溪 653100；3 成都軍區(qū)昆明總醫(yī)院 感染科， 昆明 650223)

腎病合并HBV感染的熱點問題

楊智彬1,2，陳 青3， 馬世武1, 3

(1 南方醫(yī)科大學研究生學院， 廣州 510515； 2 云南省玉溪市人民醫(yī)院 感染科， 云南 玉溪 653100；3 成都軍區(qū)昆明總醫(yī)院 感染科， 昆明 650223)

臨床工作中經(jīng)常發(fā)現(xiàn)腎功能異常合并HBV血清標志物陽性的患者，其中涉及多種疾病群，如腎病患者合并HBV感染(包括急性HBV感染和慢性HBV感染)及慢性HBV感染者合并腎損傷(HBV感染相關性腎炎、肝腎綜合征、范可尼綜合征、IFN治療相關腎損傷)等。重點闡述在臨床中如何分析腎病與HBV感染兩者之間的關系，認為需提高臨床醫(yī)生對此類患者抗病毒治療和如何進行監(jiān)測管理的關注。

肝炎病毒， 乙型； 腎疾??； 綜述

目前，我國HBV感染仍然有很高的流行率[1]，臨床各專科診療中常會遇到合并HBV感染者，尤其在腎臟內(nèi)科及感染內(nèi)科，患者同時被發(fā)現(xiàn)腎功能異常和HBV血清標志物陽性較為常見[2]，其中涉及多種疾病群，如腎病合并HBV感染(包括急性HBV感染和慢性HBV感染)、慢性HBV感染合并腎損傷[HBV感染相關性腎炎、肝腎綜合征(hepatorenal syndrome, HRS)、范可尼綜合征、IFN治療相關腎損傷]等，而倍受關注的問題是此類患者的抗病毒治療和如何進行監(jiān)測管理等。為了使臨床醫(yī)生更好地了解和處置上述問題，筆者結合新近的指南、專家共識以及相關臨床研究進行分析如下。

1 在診療過程中腎病患者被發(fā)現(xiàn)HBV感染

1.1 腎病患者合并慢性HBV感染

1.1.1 腎病患者合并活動性慢性HBV感染的抗病毒藥物選擇 活動性慢性HBV感染主要指慢性乙型肝炎(CHB)和乙型肝炎肝硬化。由于HBV活躍復制對肝臟疾病進展的影響，臨床上主張積極行抗病毒治療。目前，抗病毒治療藥物主要有兩大類，包括IFN及核苷和核苷酸類藥物(NAs)。因IFN可能引起腎功能損傷，加之一些慢性腎病的貧血基礎，通常對慢性腎病患者謹慎使用IFN抗病毒治療；NAs多以藥物原型經(jīng)腎臟清除，故一些NAs說明書都明確指出參考估算腎小球濾過率(eGFR)水平進行給藥間隔和(或)劑量調整[1]，特別指出對于需要血液透析和腹膜透析的患者，使用抗病毒藥物頻次為每5～7天服藥1次，并且在透析后給藥[3]。由于阿德福韋酯(ADV)和替諾福韋酯二吡呋酯(TDF)有相對高的腎損傷風險，所以我國《慢性乙型肝炎防治指南(2015年更新版)》[1]提出，對于已經(jīng)存在腎臟疾患及其高危風險的CHB患者，應盡可能避免應用ADV或TDF。替比夫定(LdT)可能具有改善eGFR的作用，但其機制不明，因此對于存在腎損傷風險的CHB患者，推薦使用LdT或恩替卡韋(ETV)[1]。隨著抗病毒藥物的研究進展，新藥替諾福韋艾拉酚胺(TAF)的應用將比TDF有更低的腎臟不良反應，因此2017年歐洲肝病學會(EASL)臨床實踐指南[4]對于腎透析的患者除了ETV還推薦了TAF進行初治的抗病毒治療(表1)。

1.1.2 乙型肝炎再活動與腎病患者合并非活動性慢性HBV感染 非活動性慢性HBV感染主要包括慢性HBV感染攜帶狀態(tài)和非活動性HBsAg攜帶者，因為肝功能生化指標正常，肝組織學炎癥輕，通常不作為主要的抗病毒治療人群。對于合并非活動性HBV感染的腎病患者需要區(qū)別對待，其中對于不需要使用免疫抑制治療的患者，可以常規(guī)監(jiān)測HBV感染相關指標[1]；而對于需要免疫抑制治療的患者，則需要評估在治療中HBV再激活的風險。此外，對于HBsAg陰性/抗-HBc陽性患者，如果需要免疫抑制治療，其也需要列入監(jiān)測評估。1975年，Wands等首次報道了骨髓增生和淋巴結增殖性疾病患者化療后發(fā)生HBsAg增加，并伴有轉氨酶升高，這是最早關于HBV再激活的報道。之后，HBV再激活在許多免疫抑制環(huán)境下被廣泛認識，令人擔憂的是HBV再激活相關肝衰竭的發(fā)生率已呈現(xiàn)全球性的增加[6]。我國指南[1]指出：在HBV DNA持續(xù)穩(wěn)定的患者，HBV DNA升高≥2 log10IU/ml；或基線HBV DNA陰性者由陰性轉為陽性，且≥100 IU/ml；及缺乏基線HBV DNA者HBV DNA≥20 000 IU/ml，均定義為HBV再激活。通常會導致ALT升高和肝臟炎癥壞死。特別指出，HBV再激活也常發(fā)生于非活動性HBsAg攜帶者或乙型肝炎康復者在接受免疫抑制治療或化療時。因此，合并非活動性慢性HBV感染的腎病患者，使用免疫抑制治療時，可參考其他接受免疫抑制治療時的HBV感染者管理路徑[7]，作好治療前的評估和治療中的監(jiān)測。我國指南[1]推薦在化療和免疫抑制劑治療停止后，應當繼續(xù)NAs治療6個月以上；而EASL指南[4]推薦預防性應用NAs治療至少應持續(xù)至免疫抑制治療結束后12個月。

表1 相關指南關于腎臟疾病不同之處的比較

注：AASLD，美國肝病學會；LAM，拉米夫定

1.2 腎病患者合并急性HBV感染 HBV感染的主要途徑是母嬰傳播、性傳播和血液傳播[1]。由于乙型肝炎疫苗免疫普及，急性HBV感染明顯減少。而對于腎功能衰竭進行血液透析和輸注血液制品的腎病患者而言，可能經(jīng)常有血液暴露的風險，因此關于通過血液途徑感染HBV的腎病患者報道較多[8]。慢性腎病需要透析者的急性HBV感染的診斷相對容易，因為HBV血清標志物(包括HBsAg、抗-HBs、HBeAg、抗-HBe、抗-HBc)檢測的記錄根據(jù)衛(wèi)生部發(fā)布的《醫(yī)療機構血液透析室管理規(guī)范》規(guī)定，每半年會復查1次，對復查出來的HBV感染者在選擇透析機器時會進行區(qū)分。對于同時經(jīng)常使用血液制品的腎病患者，感染HBV的風險進一步增加，通過疫苗注射保持血清抗-HBs抗體的水平，對于預防HBV感染將有一定保護作用[1]。

正常人HBV急性感染后呈自限性過程，只有5%～10%的人群呈慢性化過程，并且每年以1%～2%的速度清除HBsAg，而透析患者感染HBV后60%患者血清HBsAg持續(xù)陽性，幾乎不能清除HBsAg[9]。所以對于這類急性HBV感染者臨床上通常會采取更主動的治療策略[9-10]。另外，多項研究[11-13]顯示對于嚴重急性HBV感染者使用核苷類藥物抗病毒治療不僅可以提高存活率，還可以顯著提升HBsAg/抗-HBs的血清學轉換[13-15]。近來，歐洲指南[4]指出急性HBV感染起病8周內(nèi)使用抗病毒治療可以明顯降低HBV感染的慢性化率。對于急性HBV感染選用抗HBV藥物時應避免IFN，因為肝壞死性炎癥的風險增加；考慮患者已經(jīng)合并腎損傷，因此這類患者亦不推薦應用TDF，而選擇ETV和LdT[1]；TAF對于重癥急性乙型肝炎也應有效，并且有較低的腎損傷風險，但目前尚缺乏數(shù)據(jù)支持[4]；當患者的臨床狀況改善并且HBsAg已被清除時，可以停用抗病毒藥物[16]。

2 慢性HBV感染者診療過程中發(fā)現(xiàn)腎損傷

慢性HBV感染者合并腎損傷在臨床中很常見，有的是由HBV感染誘導的免疫反應引起，有的與所應用藥物的不良反應有關，還有的與肝病的進展有關。

2.1 HBV感染相關性腎炎(hepatitis B virus-associated glomerulonephritis, HBV-GN) HBV-GN是由慢性HBV感染導致的免疫復合物性腎小球疾病。HBV感染后激發(fā)人體一系列免疫反應，產(chǎn)生免疫復合物沉積于腎臟，是導致腎小球損傷的主要致病機制[17-18]。HBV-GN臨床表現(xiàn)輕重不一，可以表現(xiàn)為無癥狀尿檢異常，也可表現(xiàn)為腎病范圍的蛋白尿，可伴不同程度的血尿[17,19]。一項大型橫斷面研究[20]顯示，伴ALT升高的HBV感染者eGFR下降(eGFR<60 ml·min-1·1.74m-2)約為無HBV感染者的4.07倍。HBV-GN的診斷標準[18]包括以下3條：(1)血清HBV抗原陽性；(2)患腎小球腎炎，并除外狼瘡性腎炎等繼發(fā)腎小球疾?。?3)腎組織切片中找到HBV抗原。其中，第3條為基本條件。HBV-GN可表現(xiàn)為多種病理類型，其中HBV感染相關性膜性腎病為最常見的類型，其次為系膜增生性腎炎和膜增殖性腎炎，較不常見的病理類型包括微小病變、IgA腎病、新月體腎炎及局灶節(jié)段性腎小球硬化[16]。由于HBV感染是引起HBV-GN的主要病因，所以抗病毒作為治療首選。我國指南[1]指出NAs治療是HBV相關腎小球腎炎治療的關鍵，主要推薦使用ETV和LdT。2016年國內(nèi)專家共識[21]認為HBV-GN已經(jīng)出現(xiàn)了腎損傷，可考慮選用LdT抗病毒治療，以保護患者的腎臟功能。鑒于歐洲指南[4]腎透析和腎移植患者中對TAF進行了推薦，可推測TAF也可能適用于HBV-GN治療，但沒有相關的數(shù)據(jù)。

2.2 肝腎綜合征(HRS) HRS是急性腎損傷的一種形式，由極度血管舒張引起，是一種功能失常而非實質性的腎損傷，因此具有潛在可逆性，且對擴容治療無反應，常發(fā)生在進展性肝病和門靜脈高壓患者中。HRS臨床表現(xiàn)為少尿、無尿、氮質血癥、低血鈉、低尿鈉等。臨床分為Ⅰ型和Ⅱ型，其中Ⅰ型HRS為快速進行性腎功能衰竭，Ⅱ型HRS為緩慢進展的腎功能損傷，其預后相對Ⅰ型較好，但中位生存期較無氮質血癥的肝硬化腹水患者短[22]。因此，臨床醫(yī)生在治療重癥肝病患者時，應積極控制感染，避免應用腎損傷藥物及引起血容量降低的各種原因，以防止HRS發(fā)生。HRS的診斷標準依據(jù)2012年AASLD診斷標準[23]，主要包括以下6條：(1)肝硬化伴腹水；(2)血肌酐>1.5 mg/dl；(3)停用利尿劑至少2 d以上并經(jīng)白蛋白擴容后，血肌酐無改善(未降低到≤1.5 mg/dl或肌酐清除率未升高到≥40 ml/min)；白蛋白推薦劑量為1 g·kg-1·d-1，最大劑量為100 g/d；(4)無休克；(5)目前或最近沒有使用腎毒性藥物；(6)無器質性腎疾病，尿蛋白<500 mg/d，尿紅細胞<50個/高倍鏡視野，和(或)超聲檢查未發(fā)現(xiàn)梗阻性泌尿道疾病。

由于HRS的主要致病機制是內(nèi)臟和全身的血管擴張，血管收縮劑可減緩血管擴張，改善有效血容量。為此，2012年AASLD肝硬化腹水指南[23]明確提出治療Ⅰ型HRS可考慮用白蛋白聯(lián)合血管活性藥物如奧曲肽和米多君；對于在ICU的患者，可考慮使用白蛋白加去甲腎上腺素或血管加壓素。Ⅱ型HRS的治療關鍵是頑固性腹水的治療，防止發(fā)展為Ⅰ型HRS，可以采用經(jīng)頸靜脈肝內(nèi)門體分流術治療，具有改善腎功能、控制腹水；或反復放腹水+白蛋白治療[24]。但近幾年研究[22，24]發(fā)現(xiàn)，特利加壓素作為療效確切的縮血管藥物，不僅可用于Ⅰ型HRS的治療，在Ⅱ型HRS患者中也發(fā)現(xiàn)其具有改善腎功能以及提高生存率的作用，同時對其他重要臟器的影響小[25]。因此，特利加壓素是目前HRS內(nèi)科治療的首選藥物。

2.3 核苷酸類藥物相關的范可尼綜合征 范可尼綜合征是由廣泛的近端腎小管功能異常引起氨基酸、葡萄糖、磷酸鹽、碳酸氫鹽和其他溶質隨尿排泄過多而導致的一組臨床綜合征[26]。從病因方面，可分為原發(fā)性和繼發(fā)性兩類，原發(fā)性范可尼綜合征在兒童多見，而繼發(fā)性范可尼綜合征成人發(fā)病率高。繼發(fā)性范可尼綜合征最常見的病因為藥物相關性[27-29]，主要表現(xiàn)為腎性糖尿、氨基酸尿、高鈣尿癥、低磷血癥、低尿酸血癥、低鉀血癥、低鈣血癥、骨軟化癥、蛋白尿、維生素D缺乏等，同時伴有不同程度血肌酐升高和肌酐清除率下降，其中滿足腎性糖尿、氨基酸尿、磷酸鹽尿3項即可診斷。臨床上常用的核苷酸類藥物(ADV、TDF)由腎小球濾過后以原型由腎小管主動分泌排出體外，易在近端腎小管上皮細胞內(nèi)蓄積，從而產(chǎn)生腎毒性。核苷酸類藥物所致范可尼綜合征的治療關鍵是停用核苷酸類藥物，改為ETV或LdT，同時補充維生素D3、鈣、磷等。去除病因后病情多可以逆轉，預后較好。對于長期服用ADV和TDF的患者，需定期監(jiān)測尿常規(guī)、血和尿電解質、尿糖、腎功能、腎小球濾過率、骨密度等，以便及時處理。對于長期服用ADV和TDF的患者，如有骨痛出現(xiàn)，要考慮范可尼綜合征所致骨軟化癥。

2.4 IFN治療相關的腎損傷 CHB患者使用IFN抗病毒治療，其HBeAg血清學轉換率、HBsAg清除率明顯高于未經(jīng)IFN治療者[1]。研究[17]還發(fā)現(xiàn)IFN在治療一些腎臟疾病中發(fā)揮了重要作用，如IFNα能降低成人HBV-GN尿蛋白和病毒復制，聯(lián)合胸腺肽在治療成人難治性腎病中也取得了滿意效果[30]。然而，腎損傷卻是IFN應用時的不良反應之一，如IFN誘發(fā)的間質性腎炎、腎病綜合征、急性腎衰竭等[31-33]。因此，對于慢性腎病患者抗病毒治療應謹慎使用IFN；已經(jīng)選擇IFN治療時，需評估患者病情，治療前、中均應密切監(jiān)測腎功能，一旦發(fā)生IFN誘導的腎損傷，應立即停用IFN，改為ETV或LdT治療。

3 小結

綜上所述，腎病合并HBV感染臨床表現(xiàn)復雜多樣，通常需要多學科的診療，應引起臨床醫(yī)生的重視。因篇幅所限，本文尚未對腎移植和其他腎病情況逐一展開討論，但仍可以參考上述管理的內(nèi)容，指導臨床實踐。

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HottopicsinnephropathywithHBVinfection

YANGZhibin,CHENQing,MAShiwu.

(GraduateSchool,SouthernMedicalUniversity,Guangzhou510515,China)

Patients with abnormal renal function complicated by positive HBV serum markers are commonly seen in clinical practice, with a variety of diseases involved, such as patients with nephropathy complicated by HBV infection (including acute and chronic HBV infection) and those with chronic HBV infection complicated by renal injury (such as HBV-related nephropathy, hepatorenal syndrome, Fanconi syndrome, and renal injury induced by interferon therapy). This article elaborates on how to analyze the association between nephrology and HBV infection in clinical practice and points out that clinicians should improve the antiviral therapy for such patients and develop monitoring and management measures.

hepatitis B virus; kidney diseases; review

R512.62

A

1001-5256(2017)12-2416-05

10.3969/j.issn.1001-5256.2017.12.037

2017-06-27；修回日期：2017-07-28。 基金項目：云南省中青年學術技術帶頭人培養(yǎng)項目(第十八批) 作者簡介：楊智彬(1972-)，女，主要從事感染性疾病的臨床診治及相關研究。 通信作者：馬世武，電子信箱：mashiwu@hotmail.com。

引證本文：YANG ZB, CHEN Q, MA SW. Hot topics in nephropathy with HBV infection[J]. J Clin Hepatol, 2017, 33(12): 2416-2420. (in Chinese)

楊智彬， 陳青， 馬世武. 腎病合并HBV感染的熱點問題[J]. 臨床肝膽病雜志, 2017, 33(12): 2416-2420.

(本文編輯：葛 俊)