復發(fā)性急性胰腺炎的病因及治療方案的選擇

曹 鈺， 凌 俊， 張 勇， 丁 兵， 蔣 輝，

(1 西南醫(yī)科大學臨床醫(yī)學院， 四川 瀘州 646000； 2 內江市第二人民醫(yī)院 肝膽胰外科， 四川 內江 641100)

論著/胰腺疾病

復發(fā)性急性胰腺炎的病因及治療方案的選擇

曹 鈺1， 凌 俊2， 張 勇2， 丁 兵2， 蔣 輝1，2

(1 西南醫(yī)科大學臨床醫(yī)學院， 四川 瀘州 646000； 2 內江市第二人民醫(yī)院 肝膽胰外科， 四川 內江 641100)

目的探討復發(fā)性急性胰腺炎(RAP)的病因及治療方案的選擇。方法回顧性分析內江市第二人民醫(yī)院2012年1月-2015年12月收治的284例急性胰腺炎(AP)患者，其中初發(fā)性急性胰腺炎患者232例(初發(fā)組)，RAP患者52例(復發(fā)組)。收集2組患者的一般情況、病因、復發(fā)次數(shù)、復發(fā)間隔時間、治療方案及轉歸情況。計量資料組間比較采用t檢驗，計數(shù)資料組間比較采用χ2檢驗。結果復發(fā)組膽源性因素、高脂血癥因素高于初發(fā)組(66.8% vs 35.8%,χ2=7.109,P=0.008;17.3% vs 16.0%，χ2=5.818，P=0.007)，而飲食因素復發(fā)組要低于初發(fā)組(7.7% vs 21.1%,χ2=5.046,P=0.025)。復發(fā)組52例患者中，復發(fā)1次33例(63.46%)、復發(fā)2次14例(26.92%)、復發(fā)3次及以上5例(9.62%)；距初次發(fā)病間隔6個月內12例(23.08%)，間隔6～12個月內23例(44.23%)，間隔12個月及以上17例(32.69%)。RAP組52例患者中23例行手術治療、23例行保守治療、6例行內鏡治療，隨訪觀察6～24個月，無死亡病例，無復發(fā)病例。結論RAP病因復雜，其中膽源性因素及高脂血癥與AP復發(fā)密切相關，治療上應明確病因，積極對因治療，可有效降低AP復發(fā)率。

胰腺炎； 復發(fā)；治療

急性胰腺炎(acute pancreatitis，AP)是指多種病因引起的胰酶異常激活，繼以胰腺局部炎癥反應為主要特征，病情較重者可發(fā)生全身炎癥反應綜合征，并可伴有器官功能障礙的疾病[1]。臨床上以上腹部持續(xù)性疼痛、腹脹、惡心、嘔吐和血胰酶增高為特點，其發(fā)病率居急腹癥的第3～5位[2]。據(jù)報道，大約10%～20%的AP患者在初次治愈后仍可再發(fā)，成為復發(fā)性急性胰腺炎(recurrent acute pancreatitis，RAP)。目前，對于RAP的病因及治療尚缺乏共識，本研究通過回顧性分析RAP的病因及治療方案，旨在為臨床預防及治療RAP提供建議。

1 資料與方法

1.1 研究對象 以內江市第二人民醫(yī)院肝膽外科2012年1月-2015年12月收治的AP患者為研究對象。診斷標準均符合《急性胰腺炎診治指南(2014)》[1]。納入標準：(1)既往有AP病史，經過治療后癥狀及體征消失，實驗室檢查血胰酶恢復正?；蚧菊＃?2)出院后間隔一段時間再次出現(xiàn)AP的癥狀、體征及影像學改變，血胰酶升高超過正常值上限3倍；(3)影像學、內鏡等檢查排除慢性胰腺炎改變。排除標準：(1)并發(fā)胰腺膿腫、胰腺假性囊腫者；(2)影像學檢查發(fā)現(xiàn)胰管結石、胰腺多發(fā)性鈣化、經內鏡逆行胰膽管造影發(fā)現(xiàn)胰管不規(guī)則擴張或不同程度狹窄者；(3)重癥AP合并腹腔間隔室綜合征需要開腹減壓或引流的病例[3]。

1.2 觀察指標 詳細收集及記錄AP患者的臨床資料，包括性別、年齡、癥狀、體征、病因、復發(fā)次數(shù)、復發(fā)間隔時間、并發(fā)癥、病情嚴重程度、治療方案及轉歸情況等。發(fā)病因素分為：膽源性因素(主要以膽道結石為主)、酒精性因素、高脂血癥、飲食因素、特發(fā)性及其他少見因素；治療方案分為：AP常規(guī)治療、AP特殊治療、手術治療、內鏡治療；轉歸情況分為：治愈、好轉、無效及死亡。

2 結果

2.1 一般資料 共收集284例患者，其中男161例，女123例；年齡24～88歲，平均(46.8±6.4)歲;其中初發(fā)性急性胰腺炎患者232例(初發(fā)組)，RAP患者52例(復發(fā)組)。初發(fā)組中重癥AP有36例，復發(fā)組中重癥AP有9例。2組患者性別、年齡、腹脹及腹痛緩解時間、局部并發(fā)癥及重癥AP情況比較差異均無統(tǒng)計學意義(P值均>0.05)，具有可比性(表1)。

2.2 2組患者病因情況比較 復發(fā)組膽源性因素、高脂血癥因素高于初發(fā)組(P值均<0.05)，而飲食因素復發(fā)組要低于初發(fā)組(P值均<0.05)(表2)。

2.3 復發(fā)組復發(fā)次數(shù)、復發(fā)間隔時間 復發(fā)組52例患者中，復發(fā)1次33例，占63.46%，所占比例最高；復發(fā)2次14例，占26.92%；復發(fā)3次及以上5例，占9.62%。距初次發(fā)病間隔6個月內12例，占23.08%；距初次發(fā)病間隔6～12個月內23例，占44.23%，所占比例最高；距初次發(fā)病12個月及以上17例，占32.69%。

表1 2組患者基本資料比較

表2 2組病因情況比較[例(%)]

注：1)指經過各項輔助檢查均未明確病因的AP，現(xiàn)在認為可能與膽道微結石、Oddi括約肌功能障礙、腫瘤等有關；2)指由自身免疫性因素、感染性因素、藥物毒物因素和外傷及手術因素引起的AP

2.4 復發(fā)組治療方案 AP常規(guī)治療是復發(fā)組的治療基礎，包括：禁食、抑制胰酶分泌、抑酸、胃腸減壓、抗炎、補液、維持水電解質平衡、營養(yǎng)支持治療。29例膽源性復發(fā)組患者在癥狀好轉后均采取手術治療，其中15例合并結石性膽囊炎，另有合并膽總管擴張、膽總管結石14例患者接受了胰膽管造影檢查，具體手術方式根據(jù)患者個體情況而定，包括：腹腔鏡膽囊切除術、膽總管切開取石、膽道鏡探查取石、T管引流術、內鏡治療。9例高脂血癥性復發(fā)組患者在常規(guī)治療同時采取特殊治療，包括降脂治療(采用胰島素降脂，可進食后改口服降脂藥物，對血脂異常升高者及時采用血漿置換或血漿濾過以降低血脂濃度，并長期監(jiān)測及控制血脂)和中藥治療(采用芒硝外敷、生大黃水灌胃)。酒精性及飲食因素相關性復發(fā)組患者在胰腺炎好轉后，要求限制飲酒、控制飲食(表3)。

表3 復發(fā)組針對性治療方案[例(%)，n=52]

2.5 復發(fā)組患者的隨訪 對所有復發(fā)組患者采用門診或住院方式進行隨訪，有3例在隨訪6個月后失仿(隨訪率94.23%)，隨訪時間為6～24個月，中位隨訪時間為15個月，無死亡病例，隨訪患者均未再復發(fā)。

3 討論

RAP是指AP反復發(fā)作，每次緩解后癥狀、體征基本或完全消失，胰酶恢復正常，且不會造成不可逆的組織損害或永久性內外分泌功能障礙[4]。幾乎所有導致AP初次發(fā)作的因素均可引起AP的復發(fā) 。AP的病理改變是RAP的病理基礎，有報道[5]稱，隨訪發(fā)現(xiàn)在一部分AP患者中已存在慢性小導管損傷，提示AP反復發(fā)作有演變成慢性胰腺炎的風險。RAP發(fā)作時雖然大多較輕，但卻需要反復住院治療，這對于患者的生活質量和精神狀態(tài)會造成很大的影響。

RAP病因復雜，但仍有70%左右病例可通過病史、輔助檢查找到復發(fā)原因，并且發(fā)現(xiàn)一些患者可能存在多種病因，病因之間互為因果。RAP的病因，可大致歸納為以下五種。(1)梗阻性因素：可分為先天性(膽胰管匯合異常、胰腺先天發(fā)育畸形等)與獲得性(膽石癥、 壺腹周圍腫瘤、Oddi括約肌功能障礙、膽總管囊腫等)，在我國以膽石癥最為常見，約占發(fā)病因素的30%～60%[6]。在本研究中也得出與上述吻合的結論，膽源性因素是2組中最常見的病因，且復發(fā)組高于初發(fā)組(P<0.05)，可能是與初次發(fā)作后治療不徹底不規(guī)范，梗阻因素未解除或未明確病因等有關 。(2)代謝中毒性因素：包括高脂血癥、高鈣血癥、藥物以及毒物等。近年來，由高脂血癥引起的RAP已經超過酒精性因素引起的RAP，成為第二大病因。高脂血癥性RAP主要是與血清中甘油三酯的異常增高有關。 研究[7]顯示，當血清甘油三酯>11.3 mmol/L或5.65 mmol/L<血清甘油三酯<11.3 mmol/L、血清呈乳糜樣時，均可能成為AP復發(fā)的病因。(3)酒精性因素：在西方國家，酒精性因素是引起RAP發(fā)生的常見病因[8]。在本次研究中，初發(fā)組和復發(fā)組酒精性因素分別占18.5%、11.5%，提示可能與西南地區(qū)的酒文化有關。(4)遺傳性及自身免疫性因素：基因改變可能在RAP中扮有重要角色，有研究[9]發(fā)現(xiàn)陽離子胰蛋白酶原基因(PRSS1)和囊性纖維化基因(CFTR)的突變頻率在RAP患者中較普通人群高。(5)特發(fā)性因素：特發(fā)性RAP在RAP中可占到10%～30%，診斷技術的逐步提高使“真正”特發(fā)性RAP的比率較前有所下降，通過經內鏡逆行胰膽管造影檢查發(fā)現(xiàn)，在部分特發(fā)性RAP患者中存在一類直徑<2 mm的小結石，將其稱為膽道微結石[10]。目前認為，特發(fā)性RAP可能與膽道微結石、Oddi括約肌功能障礙、腫瘤等因素有關。

RAP的治療包括AP發(fā)作期治療及對因治療兩部分，明確病因是減少AP復發(fā)的基本條件，而去除或控制病因則是降低復發(fā)率的重要保障。 膽源性RAP是早期手術(2周以內)還是延期手術(2周以后)，目前仍存在爭議。中華醫(yī)學會外科學會胰腺外科學組推薦：凡有膽道結石梗阻者需要及時解除梗阻[1]。筆者認為，區(qū)分早期還是延期手術，應當以患者病情變化為出發(fā)點，結合胰腺的影像學檢查，包括患者年齡、腹部體征、胰腺破壞程度、有無并發(fā)急性呼吸窘迫綜合征、多器官功能障礙綜合征、休克等綜合考慮，強調個體化治療原則。對輕癥RAP患者，一般不建議行急診手術，發(fā)病早期可內科保守治療，一般均可治愈，若內科保守治療無效或趨向重癥者，需及時行內鏡治療。對重癥RAP患者，影像學檢查提示胰腺壞死嚴重、膽道嚴重梗阻，內科保守治療恐難以奏效時，需考慮急診(發(fā)病后24～72 h)行內鏡治療。所有膽源性RAP患者，在炎癥控制、病情穩(wěn)定后均應常規(guī)對膽道疾病進行治療。高脂血癥性RAP既表現(xiàn)出AP的共性，又有其特性,其治療應強調AP常規(guī)治療和降脂為主的綜合治療，盡可能使血清甘油三酯<5.65 mmol/L，此時可阻止病情進展，緩解腹痛及加速臨床康復[11]。有研究[12]顯示，持續(xù)靜脈滴注胰島素和低劑量肝素可顯著降低血清甘油三酯水平，是治療高脂血癥性RAP的有效手段。治療中需嚴格限用各種脂肪乳劑， 以防止血清甘油三酯進一步升高，當患者癥狀有所減輕，血清甘油三酯<5.65 mmol/L而單純靜脈輸注高糖補充能量難以控制血糖時，可考慮輸注短、中鏈脂肪乳[13-14]。 筆者團隊的經驗是：除AP常規(guī)治療外，還包括口服降脂藥物、靜脈滴注胰島素和(或)低劑量肝素、改善微循環(huán)、芒硝外敷、生大黃水灌胃，重癥者可采用血漿置換、血液濾過等治療以降低血脂濃度[15]。高脂血癥性RAP治愈后仍應長期監(jiān)測及控制血脂，并治療引起血脂升高的各種原發(fā)性、繼發(fā)性因素，預防再次復發(fā)。目前，內鏡下診治是臨床RAP診治手段的突破，不僅可解決結石所引起的梗阻問題，也成為RAP少見病因的診治手段 。

綜上所述，膽源性疾病及高甘油三酯血癥是引起RAP發(fā)作的主要因素，在治療上強調AP的常規(guī)治療和對因治療相結合，盡可能去除復發(fā)因素，也是降低AP復發(fā)率、病死率、防止慢性化的關鍵。

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Recurrentacutepancreatitis:etiologyandselectionoftreatmentregimen

CAOYu,LINGJun,ZHANGYong,etal.

(DepartmentofClinicalMedicine,SouthwestMedicalUniversity,Luzhou,Sichuan646000,China)

ObjectiveTo investigate the etiology of recurrent acute pancreatitis (RAP) and selection of treatment regimen.MethodsA retrospective analysis was performed for the clinical data of 284 patients with acute pancreatitis (AP) who were admitted to The Second People′s Hospital of Neijiang from January 2012 to December 2015, and among these patients, 232 had incipient AP (incipient group) and 52 had RAP (recurrent group). The two groups were analyzed in terms of general status, etiology, number of times of recurrence, recurrence interval, treatment regimen, and prognosis. Thet-test was used for comparison of continuous data between groups, and the chi-square test was used for comparison of categorical data between groups.ResultsCompared with the incipient group, the recurrent group had a significantly higher proportion of patients with biliary factors (66.8% vs 35.8%,χ2=7.109,P=0.008) or hyperlipidemia (17.3% vs 16.0%,χ2=5.818,P=0.007), as well as a significantly lower proportion of patients with diet factors (7.7% vs 21.1%,χ2=5.046,P=0.025). Among the 52 patients in the recurrent group, 33 (63.46%) had one time of recurrence, 14 (26.92%) had two times of recurrence, and 5 (9.62%) had three or more times of recurrence; as for recurrence interval, 12 (23.08%) had a recurrence interval of less than 6 months, 23 (44.23%) had a recurrence interval of 6-12 months, and 17 (32.69%) had a recurrence interval of more than 12 months; as for the selection of treatment regimen, 23 underwent surgical treatment, 23 underwent conservative treatment, and 6 underwent endoscopic therapy. These patients were followed up for 6-24 months, and no patient died or experienced recurrence.ConclusionRAP has a complex etiology, and biliary factors and hyperlipidemia are closely associated with the recurrence of AP. Identification of etiology and active etiological treatment can effectively reduce the recurrence rate of AP.

pancreatitis； recurrence； therapy

R576

A

1001-5256(2017)12-2346-04

10.3969/j.issn.1001-5256.2017.12.018

2017-06-06；修回日期：2017-07-26。 作者簡介：曹鈺(1993-)，男，主要從事肝膽胰疾病方面的研究。 通信作者：蔣輝,電子信箱：jwangyang@sina.com。

引證本文：CAO Y, LING J, ZHANG Y, et al. Recurrent acute pancreatitis: etiology and selection of treatment regimen[J]. J Clin Hepatol, 2017, 33(12): 2346-2349. (in Chinese)

曹鈺， 凌俊， 張勇， 等. 復發(fā)性急性胰腺炎的病因及治療方案的選擇[J]. 臨床肝膽病雜志, 2017, 33(12): 2346-2349.

(本文編輯：林 姣)