• <tr id="yyy80"></tr>
  • <sup id="yyy80"></sup>
  • <tfoot id="yyy80"><noscript id="yyy80"></noscript></tfoot>
  • 99热精品在线国产_美女午夜性视频免费_国产精品国产高清国产av_av欧美777_自拍偷自拍亚洲精品老妇_亚洲熟女精品中文字幕_www日本黄色视频网_国产精品野战在线观看 ?

    非酒精性脂肪性肝病的潛在新療法

    2017-03-08 18:11:33陸倫根
    臨床肝膽病雜志 2017年12期
    關(guān)鍵詞:青素脂聯(lián)素脂質(zhì)

    謝 曉, 陸倫根

    (上海交通大學(xué)附屬第一人民醫(yī)院 消化科, 上海 200080)

    非酒精性脂肪性肝病的潛在新療法

    謝 曉, 陸倫根

    (上海交通大學(xué)附屬第一人民醫(yī)院 消化科, 上海 200080)

    非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)是全世界最常見(jiàn)的慢性肝臟疾病,其與肥胖、高脂血癥、胰島素抵抗和2型糖尿病相關(guān)。脂質(zhì)的沉積、胰島素抵抗、炎癥反應(yīng)均可導(dǎo)致NAFLD的形成,但是具體形成機(jī)制尚不明確。隨著對(duì)NAFLD發(fā)病機(jī)制的深入研究,巨噬細(xì)胞、氧化應(yīng)激、腸道菌群種類(lèi)等均影響NAFLD的形成,相應(yīng)的調(diào)控巨噬細(xì)胞的極化、抗氧化劑類(lèi)胡蘿卜素及抗腫瘤壞死因子的使用可以阻止或者延緩NAFLD的進(jìn)程。綜述了NAFLD潛在新療法的研究進(jìn)展。

    非酒精性脂肪性肝病; 治療; 綜述

    非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)是全世界最流行的慢性肝病之一,是除外過(guò)量飲酒或其他因素導(dǎo)致脂肪在肝臟聚積的表現(xiàn),其根本原因?yàn)槟芰考爸緮z入與利用的不均衡。主要包括單純性脂肪肝,非酒精性脂肪性肝炎(NASH)及相關(guān)肝硬化和肝細(xì)胞癌[1]。NAFLD的發(fā)生率為20%~30%,發(fā)達(dá)國(guó)家比率更高,在成人中可達(dá)33%,兒童和孕婦中比例為30%。其中NASH和肝硬化分別占10%~20%和2%~3%。肥胖癥患者合并單純性脂肪肝、NASH、肝硬化的概率分別為60%~90%、20%~25%、2%~8%,2型糖尿病合并NAFLD及高脂血癥合并NAFLD的概率分別為28%~55%和27%~92%[2]。NAFLD通常是無(wú)癥狀的,與肥胖相關(guān)的代謝綜合征相關(guān),且與代謝綜合征互為因果,因此治療NAFLD的同時(shí)治療其相關(guān)代謝綜合征也尤為重要[3]。然而NAFLD的發(fā)病機(jī)制尚不完全明確,二次打擊學(xué)說(shuō)可用來(lái)解釋NASH,第一次打擊為胰島素抵抗及過(guò)多脂質(zhì)堆積。第二次打擊包括氧化應(yīng)激、脂質(zhì)過(guò)氧化及線粒體功能障礙[4]。隨著對(duì)NAFLD發(fā)病機(jī)制的深入研究,多重因素可導(dǎo)致NAFLD的形成,包括胰島素抵抗、氧化應(yīng)激、遺傳因素、營(yíng)養(yǎng)狀況、生活方式、內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激、感染及腸道微生物的改變等,且已進(jìn)一步深入研究至分子層面[5],相應(yīng)的產(chǎn)生多種新的潛在治療NAFLD的方法。

    1 NAFLD的發(fā)病機(jī)制

    1.1 胰島素抵抗(IR) IR對(duì)NAFLD的進(jìn)程至關(guān)重要。相較于NAFL其在NASH中更普遍。研究[6]表明70%~80%的肥胖及糖尿病患者存在IR。IR主要通過(guò)促進(jìn)脂肪分解和高胰島素血癥這兩方面導(dǎo)致脂肪在肝細(xì)胞內(nèi)的蓄積。胰島素可以抑制脂肪組織的分解,在IR的狀態(tài)下,這種抑制功能減弱,血液中游離脂肪酸(FFA)增多,導(dǎo)致過(guò)多的FFA在肝臟蓄積[4]。一方面肝臟合成TG增加,導(dǎo)致肝內(nèi)脂肪沉積。另一方面肝臟中FFA的堆積激活絲氨酸激酶,阻斷胰島素信號(hào)通路,導(dǎo)致IR進(jìn)一步加重。脂肪組織不僅是全身脂質(zhì)儲(chǔ)存器官,更是內(nèi)分泌器官,可以分泌激素和多種脂肪因子,如脂聯(lián)素和瘦素[7]。其中脂聯(lián)素肝臟脂肪細(xì)胞分泌的一種內(nèi)源性生物活性多肽,可以調(diào)節(jié)脂肪酸氧化、抑制脂質(zhì)的堆積,增加胰島素敏感性,抗炎及抗動(dòng)脈粥樣硬化[8]。與其他脂肪因子不同, 隨著脂質(zhì)的堆積, 脂聯(lián)素的分泌反而減少。伴有IR的肥胖患者其血清脂聯(lián)素水平顯著下降, 脂肪組織中的脂聯(lián)素基因也呈低表達(dá), 而血清抵抗素水平則顯著升高, 近年來(lái)相關(guān)研究[7]證實(shí)NAFLD患者血清脂聯(lián)素水平較非NAFLD患者水平低。低脂聯(lián)素?fù)p害脂肪酸的代謝,促進(jìn)肝臟慢性炎癥的形成,因此脂聯(lián)素可以延緩NAFLD患者肝臟炎癥和纖維化的進(jìn)展。此外,IR形成高胰島素血癥,將會(huì)抑制肝臟脂肪酸氧化、減少極低密度脂蛋白的合成和分泌,導(dǎo)致脂肪的蓄積和脂毒性的形成[9]。同時(shí)細(xì)胞自噬也可調(diào)節(jié)脂質(zhì)代謝,在肝臟脂肪變性時(shí)細(xì)胞自噬減弱,因此形成惡性循環(huán)[10]。綜上,脂聯(lián)素可以改善IR,防止肝臟炎癥、肝纖維化和NAFLD的發(fā)生和進(jìn)展,從而成為潛在治療NAFLD的方法。

    1.2 氧化應(yīng)激 氧化應(yīng)激與衰老、癌變及動(dòng)脈粥樣硬化的形成密切相關(guān),是機(jī)體產(chǎn)生氧自由基(ROS)或活性氮等活性物的能力與抗氧化能力失衡造成的細(xì)胞損傷[11]。細(xì)胞中線粒體、微粒體和過(guò)氧化物酶體均可產(chǎn)生ROS,其中線粒體是氧化應(yīng)激和ROS形成的主要部位。肝臟通過(guò)線粒體脂肪酸氧化以及細(xì)胞色素P450 2E1和細(xì)胞色素P450 4Aω氧化產(chǎn)生ROS[12]。在生理狀況下由于氧化及抗氧化反應(yīng)處于穩(wěn)態(tài)平衡,ROS的水平很低,發(fā)生NAFLD時(shí),脂質(zhì)堆積使血清FFA增多, 肝臟對(duì)FFA攝取增加使線粒體β氧化速度增加,ROS的產(chǎn)生增多, 超過(guò)抗氧化系統(tǒng)的清除能力,導(dǎo)致過(guò)多的ROS在體內(nèi)蓄積,引起肝細(xì)胞凋亡及細(xì)胞核和線粒體DNA的損傷,導(dǎo)致線粒體超微結(jié)構(gòu)改變,破壞細(xì)胞結(jié)構(gòu)功能的完整性,釋放促炎因子[13]。同時(shí)線粒體結(jié)構(gòu)的損傷影響線粒體功能,導(dǎo)致呼吸鏈障礙,從而加劇FFA在肝內(nèi)堆積和肝脂肪變性,加重IR,進(jìn)一步進(jìn)展為NASH及肝細(xì)胞癌[14],形成惡性循環(huán)。此外ROS還可與多聚不飽和脂肪酸作用啟動(dòng)細(xì)胞內(nèi)脂質(zhì)過(guò)氧化反應(yīng),生成丙二醛和壬烯兩個(gè)強(qiáng)毒力的脂質(zhì)過(guò)氧化產(chǎn)物,其半衰期較ROS更長(zhǎng), 且能彌散到細(xì)胞內(nèi)外其他靶點(diǎn), 擴(kuò)大氧化應(yīng)激的損害[15]。

    1.3 巨噬細(xì)胞 巨噬細(xì)胞/Kupffer細(xì)胞、自然殺傷細(xì)胞及T淋巴細(xì)胞等免疫細(xì)胞共同促進(jìn)NASH的進(jìn)展,因而成為潛在治療靶點(diǎn)。巨噬細(xì)胞是自然免疫的重要組成部分,肝臟巨噬細(xì)胞包括肝臟定植Kupffer細(xì)胞及骨髓招募巨噬細(xì)胞,是分泌炎癥介質(zhì)如TNFα、IL-1β的主要免疫細(xì)胞,與肝臟損傷和修復(fù)、炎癥及腫瘤的發(fā)生有關(guān),可導(dǎo)致IR及NASH[16]。巨噬細(xì)胞大多存在于肝竇中,約占肝細(xì)胞總數(shù)的10%,分為M1型和M2型,M1型又稱(chēng)“經(jīng)典激活”促炎巨噬細(xì)胞,主要分泌促炎因子如TNFα、 IL-6及IL-1β,在炎癥早期承擔(dān)著重要作用。一般通過(guò)IFNγ及細(xì)菌脂多糖(LPS)活化。M2型又稱(chēng)“選擇性激活”抗炎巨噬細(xì)胞,分泌抗炎因子如IL-4、IL-13,通過(guò)輔助性T淋巴細(xì)胞2的細(xì)胞因子如IL-4、IL-13及免疫復(fù)合物等進(jìn)行活化,M2型可抑制炎癥反應(yīng)以及修復(fù)組織[17]。因而M1和M2型巨噬細(xì)胞與炎癥反應(yīng)及多種代謝疾病相關(guān),包括肥胖、IR及NAFLD。發(fā)生NAFLD時(shí),過(guò)多脂肪酸在肝內(nèi)堆積可以激活巨噬細(xì)胞,使IR、肝臟炎癥及肝臟的纖維化加重。

    1.4 腸道微生物 越來(lái)越多的證據(jù)表明腸道微生物與NASH密切相關(guān)。腸道微生物可以吸收食物中糖分,將其分解為短鏈脂肪酸(short-chain fatty acids,SCFAs),合成營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)及維生素,分解膽鹽,代謝外源性有害物質(zhì)及口服藥物,此外,腸道微生物還可以將蛋白質(zhì)分解為氨類(lèi)物質(zhì),一旦腸道微生態(tài)破壞,腸黏膜功能減退,腸道滲透性增加,腸道微生物產(chǎn)生的內(nèi)毒素及多鏈脂肪酸通過(guò)門(mén)靜脈到達(dá)肝臟,激活肝臟Kupffer細(xì)胞,釋放TNFα等炎癥因子,逐漸形成代謝綜合征及NAFLD[18]。腸道菌群還可以通過(guò)膽汁酸受體法尼醇X受體、G蛋白偶聯(lián)膽汁酸受體5等調(diào)節(jié)膽汁酸代謝,從而影響脂肪及葡萄糖的吸收和轉(zhuǎn)運(yùn);腸道菌群紊亂可導(dǎo)致膽堿代謝的減弱,肝臟清除極低密度脂蛋白減少,并產(chǎn)生毒性物質(zhì)甲胺及為三甲胺N-氧化物[19]。同時(shí)腸道微生物與肥胖的發(fā)生密切相關(guān),肥胖是NAFLD發(fā)生的主要危險(xiǎn)因素。相關(guān)研究[20]顯示在人類(lèi)及其他哺乳類(lèi)動(dòng)物腸道中約95%為擬桿菌、放線菌和厚壁菌門(mén)這三種菌群,小鼠腸道菌群中90%以上為擬桿菌和厚壁菌組成,且兩者比例在胖、瘦鼠中不同,厚壁菌因其包含更多關(guān)于脂質(zhì)及糖類(lèi)代謝的基因而被稱(chēng)為“肥胖”相關(guān)腸道微生物。有研究[21]表明無(wú)論是基因相關(guān)肥胖或飲食導(dǎo)致的肥胖小鼠相較瘦鼠腸道微生物均有不同,肥胖小鼠較瘦鼠腸道中擬桿菌數(shù)量減少、厚壁菌數(shù)量增加。同時(shí)飲食的質(zhì)量和數(shù)量都能影響腸道微生物的組成。de Fillipo等[22]比較了歐洲兒童(食用現(xiàn)代西方飲食)及非洲農(nóng)村布基納法索兒童(高纖維飲食,與農(nóng)業(yè)誕生后的古老飲食類(lèi)似)的糞便菌群。結(jié)果顯示來(lái)自布基納法索的兒童糞便中厚壁菌和擬桿菌比例降低,普氏菌屬及木聚糖菌(參與碳水化合物消化酶的活化)的比例增加,志賀菌及大腸桿菌(與炎癥相關(guān))的減少,同時(shí)在胃中SCFAs的數(shù)量增加。此項(xiàng)研究表明腸道微生物種類(lèi)及比例與飲食相關(guān)。綜上所述腸道菌群可以通過(guò)增加SCFAs、影響膽堿及膽汁酸代謝、增加腸道內(nèi)毒性物質(zhì)生成及增加腸道滲透性等影響糖類(lèi)及脂質(zhì)的代謝,從而形成NAFLD。

    1.5 去乙酰化酶(sirtuins,SIRT) SIRT是沉默信息調(diào)節(jié)因子2家族成員,是一類(lèi)煙酰胺腺嘌呤二核苷酸依賴(lài)的組蛋白/非組蛋白去乙?;割?lèi),其與代謝綜合征的發(fā)生密切相關(guān)[23]。在哺乳動(dòng)物中已發(fā)現(xiàn)7種不同的SIRTs,SIRT1、6、7主要存在于細(xì)胞核中,SIRT3、4、5存在于線粒體基質(zhì)中,SIRT2主要存在于細(xì)胞質(zhì)中。SIRT1因參與調(diào)控脂質(zhì)及碳水化合物的代謝在NAFLD的形成中發(fā)揮重要作用[24]。SIRT1可以使固醇調(diào)控元件結(jié)合蛋白1c及碳水化合物反應(yīng)元件結(jié)合蛋白去乙?;种破浠钚约敖档捅磉_(dá)水平,減少脂肪酸的合成;可以通過(guò)乙?;せ钸^(guò)氧化物酶增殖體活化受體(peroxisome proliferator-activated receptor alpha,PPAR)α/PPARγ輔助活化因子(peroxisome proliferator-activated receptor-gamma co-activator 1 alpha,PGC)-1α信號(hào)通路,增加脂肪酸β氧化,減輕脂肪酸堆積;去乙?;骖^轉(zhuǎn)錄因子(forkhead box protein,FOXO)和PGC-1α增強(qiáng)其抗氧化能力,改善氧化應(yīng)激;在肝臟及脂肪組織中減少脂肪酸堆積及ROS生成,去乙?;艘蜃?κB(NF-κB)的RelA /p65亞單位第310位的賴(lài)氨酸,抑制NF-κB的活性,減輕炎癥反應(yīng)[25]。Tobita等[26]關(guān)于人類(lèi)胚胎肝細(xì)胞的研究表明抑制肝細(xì)胞SIRT1信號(hào)通路的表達(dá)可使相關(guān)脂質(zhì)合成及糖原合成基因表達(dá)上調(diào),抑制AKT/FOXO1通路,升高血糖及血脂水平。此外SIRT1還具有防止心腦血管事件的發(fā)生及內(nèi)皮損傷,通過(guò)增強(qiáng)線粒體功能及減少氧化應(yīng)激從而抗衰老,對(duì)細(xì)胞自噬、細(xì)胞凋亡及腫瘤的發(fā)生有積極作用[27]。故SIRT1可以作為NAFLD治療的新靶點(diǎn)。

    2 新型治療趨向

    2.1 抗氧化作用

    盡管免疫細(xì)胞在IR及代謝綜合征中發(fā)揮重要作用,但由于其機(jī)制尚不明確,目前尚無(wú)有效藥物??寡趸⒘吭兀饕獮樵谑卟怂邪l(fā)現(xiàn)的維生素和類(lèi)胡蘿卜素,可以抑制ROS的形成,減輕氧化應(yīng)激損害。慢性肝臟疾病及肝功能受損患者血清及肝臟組織中類(lèi)胡蘿卜素處于較低水平。因此抗氧化劑的不足與肥胖、IR、NASH的發(fā)生相關(guān)[28]。類(lèi)胡蘿卜素與維生素E均可抑制脂質(zhì)過(guò)氧化,且目前維生素E已廣泛運(yùn)用于NAFLD患者,然而有研究[29]表明大劑量及長(zhǎng)期使用維生素E將增加病死率,增加發(fā)生出血性腦梗死及前列腺癌的風(fēng)險(xiǎn)。體內(nèi)外研究均表明類(lèi)胡蘿卜素在減少肝臟脂質(zhì)堆積、改善IR、減輕炎癥及延緩甚至逆轉(zhuǎn)纖維化方面較維生素E更有效。蝦青素屬于類(lèi)胡蘿卜,無(wú)論是在動(dòng)物或在人體其均可降低TG、TC、ALT、AST水平,抑制Jun氨基末端激酶、p38絲裂原活化蛋白激酶通路及NF-κB活性,調(diào)控M1/M2巨噬細(xì)胞的極化,減少T淋巴細(xì)胞的產(chǎn)生,減輕炎癥反應(yīng)及改善IR。此外,還可下調(diào)纖維化基因的表達(dá),降低羥脯氨酸水平,延緩甚至逆轉(zhuǎn)肝纖維化進(jìn)程,但維生素E卻無(wú)明顯逆轉(zhuǎn)纖維化作用[30]。盡管類(lèi)胡蘿卜素較維生素E具有更顯著的抗氧化作用,但類(lèi)胡蘿卜素并沒(méi)有像維生素E一樣被廣泛運(yùn)用于NAFLD患者的抗氧化治療。由于類(lèi)胡蘿卜素為脂溶性成分,故而可以被儲(chǔ)存在機(jī)體中,肝臟為主要儲(chǔ)存器官[31],因此可以成為潛在治療NAFLD的方法,且較維生素E更加有效。

    2.1.1 β-隱黃質(zhì)(β-Cryptoxanthin,β-CRX) β-CRX是葉黃素類(lèi)胡蘿卜素,較低濃度時(shí)在B類(lèi)1型清道夫受體等的協(xié)助下通過(guò)易化擴(kuò)散被吸收,較高濃度時(shí)通過(guò)被動(dòng)擴(kuò)散吸收[32]。因其抗氧化作用,在血清中濃度與氧化應(yīng)激導(dǎo)致DNA損傷及脂質(zhì)過(guò)氧化程度相關(guān)[33]。據(jù)流行病學(xué)統(tǒng)計(jì)分析[34]提示血清高水平的β-CRX與改善IR、血脂異常及肝損傷相關(guān)。此外,體內(nèi)外研究[35]均發(fā)現(xiàn)β-CRX可以通過(guò)調(diào)節(jié)巨噬細(xì)胞免疫反應(yīng)從而具有抗炎作用。更重要的是,攝入β-CRX可以通過(guò)抑制脂肪細(xì)胞的肥大從而抑制體質(zhì)量增長(zhǎng)及血液中脂質(zhì)的聚集。分析DNA芯片顯示β-CRX可以抑制炎癥因子的分泌,包括TNFα、IL-1β、IL-10及IL-6 ,改善脂質(zhì)代謝及能量消耗[36]。故而β-CRX可以成為潛在治療NAFLD、IR以及其他代謝綜合征的藥物。β-CRX不僅可以抑制脂質(zhì)堆積、過(guò)氧化反應(yīng)及IR,還可以防止T淋巴細(xì)胞及肝星狀細(xì)胞的活化,減少關(guān)于細(xì)胞凋亡、炎癥反應(yīng)、巨噬細(xì)胞及其他炎癥因子激活基因的表達(dá),降低巨噬細(xì)胞、T淋巴輔助細(xì)胞、細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞的感應(yīng)能力,抑制LPS或TNFα誘導(dǎo)的基因表達(dá),降低NASH患者體內(nèi)氧化應(yīng)激標(biāo)志物硫代巴比妥酸反應(yīng)物的水平[37]。β-CRX可以直接減少LPS誘導(dǎo)的M1巨噬細(xì)胞的活化,增加IL-4誘導(dǎo)的M2巨噬細(xì)胞的活化,因而可以可以減少促炎免疫細(xì)胞的招募,防止炎癥的發(fā)生,減緩NAFLD的進(jìn)程,成為治療NAFLD的新方案。

    2.1.2 蝦青素 蝦青素廣泛存在于各種海洋生物中,包括鮭魚(yú)、蝦、蟹等,同時(shí)酵母菌中也存在。蝦青素抗氧化作用比維生素E和β-胡蘿卜素更強(qiáng),比維生素E強(qiáng)100~500倍,比其他類(lèi)胡蘿卜素強(qiáng)5~15倍[38],且可以防止小鼠肝臟中四氯化碳誘導(dǎo)的脂質(zhì)過(guò)氧化,防止肝星狀細(xì)胞的活化,通過(guò)抑制轉(zhuǎn)化因子β/Smad3信號(hào)通路抑制纖維化基因的表達(dá)[39]。干擾肝臟脂質(zhì)沉積,通過(guò)加強(qiáng)胰島素信號(hào)及阻礙促炎反應(yīng)改善IR,減輕氧化應(yīng)激。一項(xiàng)研究[40]比較了蝦青素及維生素E在NASH模型小鼠中預(yù)防及治療作用。蝦青素和維生素E均可減輕內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激,改善啟動(dòng)蛋白質(zhì)翻譯的EIF2信號(hào)通路,且在改善IR、減少肝臟脂質(zhì)沉積、抗氧化、減緩肝臟炎癥及纖維化方面蝦青素比維生素E更有效,但在配體依賴(lài)性核受體PPARα及PPARδ相關(guān)基因的表達(dá)方面被抑制。蝦青素可以降低TG、TC、FFA、ALT、AST,抑制JNK/p38 MAPK信號(hào)通路及NF-κβ活性,阻礙T淋巴細(xì)胞及巨噬細(xì)胞的招募和活化,促進(jìn)脂肪酸的分解,激活酰基輔酶A氧化酶[41]。體外研究[42]表明蝦青素直接作用于肝細(xì)胞減少脂質(zhì)沉積,改善IR,抑制促炎因子的形成,降低M1巨噬細(xì)胞的活性,增加M2巨噬細(xì)胞的活性。因而蝦青素可能成為治療NASH的新方法。

    2.2 抗TNFα藥物 因TNFα參與壞死性炎癥及IR的形成,抗TNFα藥物也可用來(lái)治療NAFLD。己酮可可堿是甲基黃嘌呤衍生物,非選擇性磷酸二酯酶抑制劑,可以阻礙TNFα的形成,屬于抗TNFα藥物[43],在動(dòng)物模型及NASH患者中被證實(shí)對(duì)NAFLD治療有效。一項(xiàng)Meta分析[44]評(píng)估了5個(gè)隨機(jī)、安慰劑對(duì)照試驗(yàn),包括157例患者,顯示己酮可可堿可以降低NAFLD患者轉(zhuǎn)氨酶水平,改善肝脂肪變性、肝小葉炎癥、肝纖維化程度,同時(shí)也可降低BMI及空腹血糖。另一項(xiàng)包含5個(gè)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)的Meta分析[45],共納入147例NAFLD患者,結(jié)果顯示與安慰劑組相比,己酮可可堿組患者在體質(zhì)量、轉(zhuǎn)氨酶、血糖及TNFα水平方面均有顯著降低,但在BMI、TC、TG、ALP、GGT、IL-6水平未見(jiàn)明顯差異。在肝臟組織學(xué)方面,可以降低NAFLD活動(dòng)度積分及改善肝小葉炎癥,但在肝脂肪變性程度、氣球樣變及纖維化方面未見(jiàn)明顯改善。上述兩項(xiàng)Meta分析結(jié)果雖略有差異,但在降低NAFLD患者轉(zhuǎn)氨酶、改善肝小葉炎癥方面均為肯定效果,故有望成為治療NAFLD的新方法。

    2.3 去乙?;?SIRT) SIRT尤其是SIRT1,水解多種蛋白質(zhì),調(diào)控多種代謝途徑??梢栽黾右葝u素敏感性、胰腺β細(xì)胞儲(chǔ)備,限制能量,改善血糖調(diào)控,降低血脂,抗炎癥反應(yīng),預(yù)防心血管意外的發(fā)生,防止內(nèi)皮損傷,延緩或阻止細(xì)胞自噬、細(xì)胞凋亡、腫瘤發(fā)生及衰老。因此SIRT1激動(dòng)劑可以成為減少NAFLD并發(fā)癥、減緩其進(jìn)程和發(fā)展的治療方法。Kanuri等[46]研究表明適量酒精攝入可以減少NAFLD的發(fā)生。適量酒精攝取后,激活內(nèi)臟脂肪組織中SIRT1/脂聯(lián)素信號(hào)通路,進(jìn)而活化肝臟中脂聯(lián)素/AKT/PAI-1信號(hào)通路。在體外試驗(yàn)中3T3-L1和AML-12細(xì)胞適量酒精也有類(lèi)似作用。近年來(lái),SIRT1激動(dòng)劑在細(xì)胞實(shí)驗(yàn)及動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中已被證實(shí)可以阻止NAFLD的發(fā)展,但在人體目前仍沒(méi)有得到證實(shí)。Faghihzadeh等[47]進(jìn)行了一項(xiàng)包含50例患者的隨機(jī)雙盲安慰劑對(duì)照臨床試驗(yàn),隨機(jī)分成2組,分別每天給予500 mg 白藜蘆醇膠囊劑安慰劑,12周后, 白藜蘆醇組在降低ALT及改善肝臟脂肪變性方面優(yōu)于安慰劑組,但在BMI、AST、膽紅素、IR、血脂、血壓方面未見(jiàn)明顯差異。但最新一項(xiàng)Meta分析[48]包含4個(gè)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)(共包含158例患者),結(jié)果顯示白藜蘆醇在ALT、AST、BMI、血壓、血糖、TG、低密度脂蛋白水平方面均未見(jiàn)明顯優(yōu)勢(shì)。因此目前尚無(wú)有效證據(jù)顯示SIRT1激動(dòng)劑在人體的治療作用,需要進(jìn)一步大樣本量及長(zhǎng)時(shí)間的臨床試驗(yàn)來(lái)研究生活方式、飲食及蝦青素對(duì)NAFLD的有效性。

    3 總結(jié)與展望

    NAFLD逐漸成為世界流行的慢性肝病,且發(fā)病率逐年增加。多項(xiàng)試驗(yàn)表明IR、氧化應(yīng)激及腸道菌群與NAFLD的形成均有密切聯(lián)系,巨噬細(xì)胞及Sirtuins在NAFLD的形成過(guò)程中發(fā)揮重要作用,相應(yīng)的產(chǎn)生多種新型治療及預(yù)防NAFLD的方法,但目前尚缺乏在人體中的大樣本量的驗(yàn)證。也可嘗試進(jìn)行多靶點(diǎn)聯(lián)合治療NAFLD,延緩甚至逆轉(zhuǎn)NAFLD的進(jìn)程。

    [1] CHALASANI N, YOUNOSSI Z, LAVINE JE, et al. The diagnosis and management of nonalcoholic fatty liver disease: practice guidance from the american association for the study of liver diseases[J]. Hepatology, 2017. [Epub ahead of print]

    [2] LOOMBA R, SANYAL AJ. The global NAFLD epidemic[J]. Nat Rev Gastroenterol Hepatol, 2013, 10(11): 686-690.

    [3] ABENAVOLI L, MILIC N, di RENZO L, et al. Metabolic aspects of adult patients with nonalcoholic fatty liver disease[J]. World J Gastroenterol, 2016, 22(31): 7006-7016.

    [4] BUZZETTI E, PINZANI M, TSOCHATZIS EA. The multiple-hit pathogenesis of non-alcoholic fatty liver disease (NAFLD)[J]. Metabolism, 2016, 65(8): 1038-1048.

    [5] HAAS JT, FRANCQUE S, STAELS B, et al. Pathophysiology and mechanisms of nonalcoholic fatty liver disease[J]. Annu Rev Physiol, 2016, 78: 181-205.

    [6] LOOMBA R, ABRAHAM M, UNALP A, et al. Association between diabetes, family history of diabetes, and risk of nonalcoholic steatohepatitis and fibrosis[J]. Hepatology, 2012, 56(3): 943-951.

    [7] POLYZOS SA, KOUNTOURAS J, MANTZOROS CS. Adipokines in nonalcoholic fatty liver disease[J]. Metabolism, 2016, 65(8): 1062-1079.

    [8] GULCELIK NE, HALIL M, ARIOGUL S, et al. Adipocytokines and aging: adiponectin and leptin[J]. Minerva Endocrinol, 2013, 38(2): 203-210.

    [9] BERTOLANI C, MARRA F. The role of adipokines in liver fibrosis[J]. Pathophysiology, 2008, 15(2): 91-101.

    [10] SINGH R, KAUSHIK S, WANG Y, et al. Autophagy regulates lipid metabolism[J]. Nature, 2009, 458: 1131-1135.

    [11] ROLO AP, TEODORO JS, PALMEIRA CM. Role of oxidative stress in the pathogenesis of nonalcoholic steatohepatitis[J]. Free Radic Biol Med, 2012, 52(1): 59-69.

    [12] GUSDON AM, SONG KX, QU S. Nonalcoholic Fatty liver disease: pathogenesis and therapeutics from a mitochondria-centric perspective[J]. Oxid Med Cell Longev, 2014, 2014: 637027.

    [13] FERRAMOSCA A, di GIACOMO M, ZARA V. et al. Antioxidant dietary approach in treatment of fatty liver: new insights and updates[J]. World J Gastroenterol, 2017, 23(23): 4146-4157.

    [14] SPAHIS S, DELVIN E, BORYS JM, et al. Oxidative stress as a critical factor in nonalcoholic fatty liver disease pathogenesis[J]. Antioxid Redox Signal, 2017, 26(10): 519-541.

    [15] TAKAKI A, KAWAI D, YAMAMOTO K. Multiple hits, including oxidative stress, as pathogenesis and treatment target in non-alcoholic steatohepatitis (NASH)[J]. Int J Mol Sci, 2013, 14(10): 20704-20728.

    [16] DIXON LJ, BARNES M, TANG H, et al. Kupffer cells in the liver[J]. Compr Physiol, 2013, 3(2): 785-797.

    [17] SICA A, INVERNIZZI P, MANTOVANI A. Macrophage plasticity and polarization in liver homeostasis and pathology[J]. Hepatology, 2014, 59(5): 2034-2042.

    [18] QUIGLEY EM, ABU-SHANAB A, MURPHY EF, et al. The metabolic role of the microbiome: implications for nafld and the metabolic syndrome[J]. Semin Liver Dis, 2016, 36(4): 312-316.

    [19] DOULBERIS M, KOTRONIS G, GIALAMPRINOU D, et al. Non-alcoholic fatty liver disease: an update with special focus on the role of gut microbiota[J]. Metabolism, 2017, 71: 182-197.

    [20] HE X, JI G, JIA W, et al. Gut microbiota and nonalcoholic fatty liver disease: insights on mechanism and application of metabolomics[J]. Int J Mol Sci, 2016, 17(3): 300.

    [22] de FILIPPO C, CAVALIERI D, di PAOLA M, et al. Impact of diet in shaping gut microbiota revealed by a comparative study in children from Europe and rural Africa[J]. Proc Natl Acad Sci U S A, 2010, 107(33): 14691-14696.

    [23] CHANG HC, GUARENTE L. SIRT1 and other sirtuins in metabolism[J]. Trends Endocrinol Metab, 2014, 25(3): 138-145.

    [24] NASSIR F, IBDAH JA. et al. Sirtuins and nonalcoholic fatty liver disease[J]. World J Gastroenterol, 2016, 22(46): 10084-10092.

    [25] DING RB, BAO J, DENG CX, et al. Emerging roles of SIRT1 in fatty liver diseases[J]. Int J Biol Sci, 2017, 13(7): 852-867.

    [26] TOBITA T, GUZMAN-LEPE J, TAKEISHI K. et al. SIRT1 disruption in human fetal hepatocytes leads to increased accumulation of glucose and lipids[J]. PLoS One, 2016, 11(2): e0149344.

    [27] COLAK Y, YESIL A, MUTLU HH, et al. A potential treatment of non-alcoholic fatty liver disease with SIRT1 activators[J]. J Gastrointestin Liver Dis, 2014, 23(3): 311-319.

    [28] YILMAZ B, SAHIN K, BILEN H, et al. Carotenoids and non-alcoholic fatty liver disease[J]. Hepatobiliary Surg Nutr, 2015, 4(3): 161-171.

    [29] OSEINI AM, SANYAL AJ. et al. Therapies in non-alcoholic steatohepatitis (NASH)[J]. Liver Int, 2017, 37(Suppl 1): 97-103.

    [30] NI Y, NAGASHIMADA M, ZHUGE F, et al. Astaxanthin prevents and reverses diet-induced insulin resistance and steatohepatitis in mice: a comparison with vitamin E[J]. Sci Rep, 2015, 5: 17192.

    [31] CASTENMILLER JJ, WEST CE. Bioavailability and bioconversion of carotenoids[J]. Annu Rev Nutr, 1998, 18: 19-38.

    [32] BURRI BJ, LA FRANO MR, ZHU C. Absorption, metabolism, and functions of β-cryptoxanthin[J]. Nutr Rev, 2016, 74(2): 69-82.

    [33] HAEGELE AD, GILLETTE C, O'NEILL C, et al. Plasma xanthophyll carotenoids correlate inversely with indices of oxidative DNA damage and lipid peroxidation[J]. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev, 2000, 9(4): 421-425.

    [34] SUGIURA M, NAKAMURA M, OGAWA K, et al. High serum carotenoids associated with lower risk for the metabolic syndrome and its components among Japanese subjects: Mikkabi cohort study[J]. Br J Nutr, 2015, 114(10): 1674-1682.

    [35] KATSUURA S, IMAMURA T, BANDO N, et al. beta-Carotene and beta-cryptoxanthin but not lutein evoke redox and immune changes in RAW264 murine macrophages[J]. Mol Nutr Food Res, 2009, 53(11): 1396-1405.

    [36] TAKAYANAGI K. Prevention of adiposity by the oral administration of β-cryptoxanthin[J]. Front Neurol, 2011, 2: 67.

    [37] KOBORI M, NI Y, TAKAHASHI Y, et al. β-Cryptoxanthin alleviates diet-induced nonalcoholic steatohepatitis by suppressing inflammatory gene expression in mice[J]. PLoS One, 2014, 9(5): e98294.

    [38] CHEN JT, KOTANI K. Astaxanthin as a potential protector of liver function: a review[J]. J Clin Med Res, 2016, 8(10): 701-704.

    [39] YANG Y, BAE M, KIM B. Astaxanthin prevents and reverses the activation of mouse primary hepatic stellate cells[J]. J Nutr Biochem, 2016, 29: 21-26.

    [40] KOBORI M, TAKAHASHI Y, SAKURAI M, et al. Hepatic transcriptome profiles of mice with diet-induced nonalcoholic steatohepatitis treated with astaxanthin and vitamin E[J]. Int J Mol Sci, 2017, 18(3): e593.

    [41] FERRAMOSCA A, di GIACOMO M, ZARA V. Antioxidant dietary approach in treatment of fatty liver: new insights and updates[J]. World J Gastroenterol, 2017, 23(23): 4146-4157.

    [42] LISBOA QC, COSTA SM, COUTO CA. Current management of non-alcoholic fatty liver disease[J]. Rev Assoc Med Bras, 2016, 2(9): 872-878.

    [43] TAKAHASHI Y, SUGIMOTO K, INUI H, et al. Current pharmacological therapies for nonalcoholic fatty liver disease/nonalcoholic steatohepatitis[J]. World J Gastroenterol, 2015, 21(13): 3777-3785.

    [44] ZENG T, ZHANG CL, ZHAO XL, et al. Pentoxifylline for the treatment of nonalcoholic fatty liver disease: a meta-analysis of randomized double-blind, placebo-controlled studies[J]. Eur J Gastroenterol Hepatol, 2014, 26(6): 646-653.

    [45] DU J, MA YY, YU CH, et al. Effects of pentoxifylline on nonalcoholic fatty liver disease: A meta-analysis[J]. World J Gastroenterol, 2014, 20(2): 569-577.

    [46] KANURI G, LANDMANN M, PRIEBS J, et al. Moderate alcohol consumption diminishes the development of non-alcoholic fatty liver disease (NAFLD) in ob/ob mice[J]. Eur J Nutr, 2016, 55(3): 1153-1164.

    [47] FAGHIHZADEH F, ADIBI P, HEKMATDOOST A. The effects of resveratrol supplementation on cardiovascular risk factors in patients with non-alcoholic fatty liver disease: a randomised, double-blind, placebo-controlled study[J]. Br J Nutr, 2015, 114(5): 796-803.

    [48] ELGEBALY A, RADWAN IA, ABOELNAS MM, et al. Resveratrol supplementation in patients with non-alcoholic fatty liver disease: systematic review and meta-analysis[J]. J Gastrointestin Liver Dis, 2017, 26(1): 59-67.

    Potentialtherapeiesfornonalcoholicfattyliverdisease

    XIEXiao,LULungen.

    (DepartmentofGastroenterology,TheFirstPeople′sHospitalAffiliatedtoShanghaiJiaoTongUniversity,Shanghai200080,China)

    Nonalcoholic fatty liver disease (NAFLD) is one of the most common chronic liver diseases in the world, and it is associated with obesity, hyperlipidemia, insulin resistance, and type 2 diabetes. Lipid deposition, insulin resistance, and inflammatory response may induce NAFLD, but detailed mechanism remains unknown. In-depth studies on the pathogenesis of NAFLD have found that macrophage, oxidative stress, and gut microbiota have certain influence on the pathogenesis of NAFLD, and regulation of macrophage polarization and application of carotenoids and anti-tumor necrosis factor may prevent or delay the progression of NAFLD. This article reviews the research advances in potential therapies for NAFLD.

    nonalcoholic fatty liver disease; therapy; review

    R575.5

    A

    1001-5256(2017)12-2439-05

    10.3969/j.issn.1001-5256.2017.12.042

    2017-08-07;修回日期:2017-09-04。 作者簡(jiǎn)介:謝曉(1993-),女,主要從事肝膽疾病的基礎(chǔ)和臨床研究。 通信作者:陸倫根,電子信箱: lungenlu1965@163.com。

    引證本文:XIE X, LU LG. Potential therapeies for nonalcoholic fatty liver disease[J]. J Clin Hepatol, 2017, 33(12): 2439-2443. (in Chinese)

    謝曉, 陸倫根. 非酒精性脂肪性肝病的潛在新療法[J]. 臨床肝膽病雜志, 2017, 33(12): 2439-2443.

    (本文編輯:林 姣)

    猜你喜歡
    青素脂聯(lián)素脂質(zhì)
    6000倍抗氧化能力,“完爆”維C!昶科將天然蝦青素研發(fā)到極致
    蝦青素在設(shè)施草莓上的應(yīng)用效果
    復(fù)方一枝蒿提取物固體脂質(zhì)納米粒的制備
    中成藥(2018年9期)2018-10-09 07:18:36
    白楊素固體脂質(zhì)納米粒的制備及其藥動(dòng)學(xué)行為
    中成藥(2018年1期)2018-02-02 07:19:53
    馬錢(qián)子堿固體脂質(zhì)納米粒在小鼠體內(nèi)的組織分布
    中成藥(2017年4期)2017-05-17 06:09:26
    脂聯(lián)素生物學(xué)與消化系統(tǒng)腫瘤
    自噬與脂聯(lián)素誘導(dǎo)的人乳腺癌MCF-7細(xì)胞凋亡的關(guān)系
    脂聯(lián)素、瘦素與2型糖尿病患者輕度認(rèn)知功能障礙的關(guān)系
    潑尼松聯(lián)合嗎替麥考酚酯治療IgA腎病伴新月體形成的療效及對(duì)脂聯(lián)素的影響
    川陳皮素固體脂質(zhì)納米粒的制備
    中成藥(2014年9期)2014-02-28 22:28:50
    交换朋友夫妻互换小说| 国产男女内射视频| 国产精品久久久久久久电影| 亚洲最大成人中文| 国产午夜精品一二区理论片| 国产伦精品一区二区三区四那| 国产一级毛片在线| 成年人午夜在线观看视频| 国产美女午夜福利| 国产老妇伦熟女老妇高清| 国产美女午夜福利| 色婷婷久久久亚洲欧美| 国产一级毛片在线| 久久久久国产网址| 国产真实伦视频高清在线观看| 激情五月婷婷亚洲| 一级黄片播放器| 国产成人精品一,二区| 国产一区二区三区综合在线观看 | 亚洲国产精品专区欧美| 天天躁日日操中文字幕| 国产久久久一区二区三区| av黄色大香蕉| 美女脱内裤让男人舔精品视频| 久久精品久久久久久噜噜老黄| 免费久久久久久久精品成人欧美视频 | 国产精品国产三级国产av玫瑰| 亚洲一级一片aⅴ在线观看| 欧美日韩视频高清一区二区三区二| 我要看黄色一级片免费的| 女的被弄到高潮叫床怎么办| 内射极品少妇av片p| 亚洲精品乱码久久久久久按摩| 国产精品一及| 国产免费一区二区三区四区乱码| 国产精品久久久久久精品古装| 亚洲精品乱码久久久久久按摩| 中文欧美无线码| 男女国产视频网站| 国产69精品久久久久777片| 国产成人午夜福利电影在线观看| 两个人的视频大全免费| 男女边吃奶边做爰视频| 99热6这里只有精品| 新久久久久国产一级毛片| 黄色日韩在线| 少妇人妻久久综合中文| 人人妻人人添人人爽欧美一区卜 | 高清午夜精品一区二区三区| 爱豆传媒免费全集在线观看| 大香蕉97超碰在线| 亚洲av中文字字幕乱码综合| 欧美亚洲 丝袜 人妻 在线| 中文精品一卡2卡3卡4更新| 免费观看无遮挡的男女| 伊人久久国产一区二区| 精品少妇黑人巨大在线播放| 婷婷色综合大香蕉| 久久青草综合色| 国产精品久久久久久精品古装| 亚洲av成人精品一区久久| 波野结衣二区三区在线| 日韩三级伦理在线观看| 大香蕉97超碰在线| 精品久久久噜噜| 亚洲成人av在线免费| 91aial.com中文字幕在线观看| 国产精品爽爽va在线观看网站| 2022亚洲国产成人精品| 黄片无遮挡物在线观看| 伦理电影免费视频| 干丝袜人妻中文字幕| 日韩在线高清观看一区二区三区| 亚洲激情五月婷婷啪啪| 亚洲av电影在线观看一区二区三区| 夜夜骑夜夜射夜夜干| 晚上一个人看的免费电影| 日韩国内少妇激情av| 91午夜精品亚洲一区二区三区| 1000部很黄的大片| 国产精品国产三级国产av玫瑰| 亚洲婷婷狠狠爱综合网| 极品教师在线视频| 国产高清不卡午夜福利| 一边亲一边摸免费视频| 男人爽女人下面视频在线观看| 亚洲av在线观看美女高潮| 黑丝袜美女国产一区| www.色视频.com| 亚洲,一卡二卡三卡| 国产欧美日韩一区二区三区在线 | 国产伦精品一区二区三区四那| 日韩一本色道免费dvd| 亚洲国产欧美人成| 国产精品伦人一区二区| 人体艺术视频欧美日本| 色婷婷av一区二区三区视频| 热99国产精品久久久久久7| 国产欧美日韩一区二区三区在线 | av专区在线播放| 国产爱豆传媒在线观看| 国产亚洲欧美精品永久| 久久精品国产亚洲网站| 人妻 亚洲 视频| 久久热精品热| 国产精品一区二区在线不卡| 最近的中文字幕免费完整| 青春草视频在线免费观看| 精品国产露脸久久av麻豆| 高清日韩中文字幕在线| 夜夜骑夜夜射夜夜干| 黄色欧美视频在线观看| 午夜福利网站1000一区二区三区| 久久影院123| 超碰97精品在线观看| 小蜜桃在线观看免费完整版高清| 久久国产乱子免费精品| 天堂8中文在线网| 超碰97精品在线观看| 亚洲最大成人中文| 少妇丰满av| 日本爱情动作片www.在线观看| 国产精品国产三级国产专区5o| 久久久欧美国产精品| 国产高潮美女av| 色哟哟·www| 一级黄片播放器| 在线播放无遮挡| 肉色欧美久久久久久久蜜桃| 久久热精品热| 亚洲自偷自拍三级| 在线观看美女被高潮喷水网站| 国产片特级美女逼逼视频| 国产v大片淫在线免费观看| 久久精品国产鲁丝片午夜精品| 80岁老熟妇乱子伦牲交| 人人妻人人爽人人添夜夜欢视频 | 亚洲精华国产精华液的使用体验| 国产伦理片在线播放av一区| 久久鲁丝午夜福利片| 亚洲精品乱码久久久久久按摩| 精品国产三级普通话版| 男人爽女人下面视频在线观看| 亚洲av成人精品一区久久| 永久免费av网站大全| 舔av片在线| 狠狠精品人妻久久久久久综合| 成人高潮视频无遮挡免费网站| 身体一侧抽搐| 少妇高潮的动态图| 尤物成人国产欧美一区二区三区| 国产日韩欧美在线精品| 国产白丝娇喘喷水9色精品| 国产亚洲5aaaaa淫片| av免费在线看不卡| 亚洲av电影在线观看一区二区三区| 99久久综合免费| 丰满少妇做爰视频| 卡戴珊不雅视频在线播放| 亚洲精品国产av成人精品| 久久精品国产亚洲网站| 久久精品国产亚洲av天美| 欧美变态另类bdsm刘玥| 男女啪啪激烈高潮av片| 精品一区在线观看国产| 青春草国产在线视频| 国产一区二区三区综合在线观看 | 欧美成人午夜免费资源| 熟女电影av网| 中文精品一卡2卡3卡4更新| 多毛熟女@视频| 成年免费大片在线观看| 亚洲精品一二三| 亚洲国产高清在线一区二区三| 丰满人妻一区二区三区视频av| 天堂8中文在线网| 日韩亚洲欧美综合| 亚洲图色成人| 秋霞伦理黄片| 三级国产精品欧美在线观看| 亚洲精品,欧美精品| 日韩大片免费观看网站| 国产成人免费无遮挡视频| 亚洲精品456在线播放app| 久热这里只有精品99| 亚洲精品aⅴ在线观看| 九色成人免费人妻av| 热99国产精品久久久久久7| 日韩欧美一区视频在线观看 | 一级片'在线观看视频| 国产精品国产三级国产专区5o| 夫妻性生交免费视频一级片| 精品一区在线观看国产| 久热久热在线精品观看| 久久久久国产网址| 国产精品爽爽va在线观看网站| 美女高潮的动态| 欧美激情国产日韩精品一区| 2018国产大陆天天弄谢| 九九爱精品视频在线观看| 永久网站在线| 在线观看免费高清a一片| 亚洲三级黄色毛片| 国内揄拍国产精品人妻在线| av不卡在线播放| 熟女av电影| 亚洲伊人久久精品综合| 国产片特级美女逼逼视频| 国产一区二区三区综合在线观看 | 联通29元200g的流量卡| 日韩不卡一区二区三区视频在线| 最后的刺客免费高清国语| 国产成人午夜福利电影在线观看| 精品午夜福利在线看| 少妇 在线观看| 波野结衣二区三区在线| 精品久久久久久久久av| 久久久久久久久久久丰满| 男女免费视频国产| 多毛熟女@视频| 国产黄色视频一区二区在线观看| 亚洲国产精品成人久久小说| 国产免费福利视频在线观看| 亚洲精品乱久久久久久| 国产中年淑女户外野战色| 久热这里只有精品99| 国产有黄有色有爽视频| 丰满人妻一区二区三区视频av| 乱系列少妇在线播放| 伦精品一区二区三区| 久久精品人妻少妇| 18禁在线播放成人免费| 18禁动态无遮挡网站| 亚洲av中文字字幕乱码综合| 亚洲真实伦在线观看| av一本久久久久| 色婷婷久久久亚洲欧美| 国产乱来视频区| 麻豆成人av视频| 日韩欧美 国产精品| 少妇丰满av| 丰满少妇做爰视频| 一级毛片aaaaaa免费看小| 国产乱人视频| 好男人视频免费观看在线| 日韩一区二区视频免费看| 国产高潮美女av| 91久久精品国产一区二区三区| 日韩免费高清中文字幕av| 男女下面进入的视频免费午夜| 欧美成人a在线观看| 国产日韩欧美在线精品| 亚洲精品乱码久久久久久按摩| 一级a做视频免费观看| 男人爽女人下面视频在线观看| 高清毛片免费看| 亚洲中文av在线| www.色视频.com| 亚洲欧美中文字幕日韩二区| 国产午夜精品一二区理论片| 亚洲av欧美aⅴ国产| 国产精品欧美亚洲77777| 亚洲欧美一区二区三区国产| 赤兔流量卡办理| 国产 一区精品| 高清不卡的av网站| 晚上一个人看的免费电影| av在线蜜桃| 在线观看美女被高潮喷水网站| 如何舔出高潮| 久久久久久久久久久免费av| 视频区图区小说| 日韩亚洲欧美综合| 免费看光身美女| 在线观看三级黄色| 97精品久久久久久久久久精品| 婷婷色av中文字幕| 女性生殖器流出的白浆| 国产精品av视频在线免费观看| 婷婷色综合www| h视频一区二区三区| 精品久久久久久久久亚洲| 美女福利国产在线 | 亚洲欧美清纯卡通| 国产伦精品一区二区三区四那| 免费观看a级毛片全部| 色婷婷久久久亚洲欧美| 99热这里只有精品一区| 国产永久视频网站| 国精品久久久久久国模美| 涩涩av久久男人的天堂| 午夜福利在线观看免费完整高清在| 亚洲国产欧美在线一区| 最近手机中文字幕大全| 人人妻人人爽人人添夜夜欢视频 | 天天躁夜夜躁狠狠久久av| 在线观看国产h片| 精品99又大又爽又粗少妇毛片| 网址你懂的国产日韩在线| 一本—道久久a久久精品蜜桃钙片| 国产精品熟女久久久久浪| 亚洲无线观看免费| 亚洲av福利一区| 99热这里只有是精品在线观看| 国产精品99久久久久久久久| 国内揄拍国产精品人妻在线| 一级毛片我不卡| 最近最新中文字幕大全电影3| 欧美精品一区二区大全| 亚洲高清免费不卡视频| 男人添女人高潮全过程视频| 亚洲精品自拍成人| 久久国产亚洲av麻豆专区| 新久久久久国产一级毛片| 日本黄大片高清| 丰满乱子伦码专区| 老女人水多毛片| 亚洲精品自拍成人| 日日摸夜夜添夜夜爱| a级一级毛片免费在线观看| 亚洲欧美精品专区久久| 日韩欧美精品免费久久| 中文字幕人妻熟人妻熟丝袜美| 亚洲欧美一区二区三区黑人 | 99热国产这里只有精品6| 午夜福利影视在线免费观看| 91狼人影院| 看非洲黑人一级黄片| 欧美xxxx黑人xx丫x性爽| 夜夜爽夜夜爽视频| 日本av免费视频播放| 精品久久久精品久久久| 十八禁网站网址无遮挡 | 一本—道久久a久久精品蜜桃钙片| 亚洲欧美一区二区三区国产| 亚洲中文av在线| 国产成人精品婷婷| 麻豆精品久久久久久蜜桃| 亚洲,欧美,日韩| 久久久久久久久大av| 久久国内精品自在自线图片| 国产精品人妻久久久久久| 最新中文字幕久久久久| 乱系列少妇在线播放| 伦理电影大哥的女人| 九色成人免费人妻av| 精品99又大又爽又粗少妇毛片| 亚洲精品aⅴ在线观看| 一二三四中文在线观看免费高清| 国产精品国产av在线观看| 五月伊人婷婷丁香| 简卡轻食公司| 亚洲精品视频女| 熟女人妻精品中文字幕| 男女边摸边吃奶| 亚洲欧美中文字幕日韩二区| 男女啪啪激烈高潮av片| a级毛色黄片| 亚洲激情五月婷婷啪啪| a级毛色黄片| 亚洲真实伦在线观看| 久久久久性生活片| 国产黄频视频在线观看| 男人狂女人下面高潮的视频| 日韩伦理黄色片| 狠狠精品人妻久久久久久综合| 少妇被粗大猛烈的视频| 免费黄网站久久成人精品| 日韩中字成人| 蜜桃久久精品国产亚洲av| 看非洲黑人一级黄片| 女的被弄到高潮叫床怎么办| 草草在线视频免费看| 国产深夜福利视频在线观看| 十分钟在线观看高清视频www | 99久久精品一区二区三区| 日本猛色少妇xxxxx猛交久久| 国产免费又黄又爽又色| 国产精品三级大全| 午夜免费男女啪啪视频观看| 亚州av有码| 丝瓜视频免费看黄片| 搡女人真爽免费视频火全软件| 丝瓜视频免费看黄片| www.色视频.com| 精品亚洲成a人片在线观看 | 国产伦理片在线播放av一区| 久久精品久久精品一区二区三区| 国产精品99久久久久久久久| 久久国产亚洲av麻豆专区| 国产精品一区二区在线观看99| 嫩草影院入口| 成年美女黄网站色视频大全免费 | 日本爱情动作片www.在线观看| 亚洲在久久综合| 久久久久久久精品精品| 亚洲成色77777| 日韩欧美精品免费久久| 1000部很黄的大片| 韩国av在线不卡| av播播在线观看一区| 久热久热在线精品观看| 久久久成人免费电影| 丝袜喷水一区| 国产亚洲欧美精品永久| 亚洲精品一二三| 少妇裸体淫交视频免费看高清| 国产一区二区三区综合在线观看 | 国产女主播在线喷水免费视频网站| 丝袜脚勾引网站| 亚洲精品日韩在线中文字幕| 蜜桃亚洲精品一区二区三区| 国产精品av视频在线免费观看| 极品少妇高潮喷水抽搐| 777米奇影视久久| 99久久精品一区二区三区| 激情 狠狠 欧美| 欧美+日韩+精品| av国产精品久久久久影院| 成人亚洲精品一区在线观看 | 国产成人精品福利久久| 亚洲综合精品二区| 日韩人妻高清精品专区| 国产精品国产三级国产专区5o| 深夜a级毛片| 性色av一级| 国产精品无大码| 亚洲精品国产av蜜桃| 草草在线视频免费看| 国产色爽女视频免费观看| 国产男女内射视频| 高清视频免费观看一区二区| 日本午夜av视频| 成年免费大片在线观看| 国产精品国产三级专区第一集| 久久久久性生活片| 久久久久精品久久久久真实原创| 国产大屁股一区二区在线视频| 国产一区亚洲一区在线观看| 久久毛片免费看一区二区三区| 欧美日韩视频高清一区二区三区二| 五月开心婷婷网| 午夜老司机福利剧场| 最近中文字幕2019免费版| freevideosex欧美| 女性被躁到高潮视频| 男女边摸边吃奶| 亚洲成人一二三区av| 99热国产这里只有精品6| 乱码一卡2卡4卡精品| xxx大片免费视频| 少妇的逼水好多| 欧美精品国产亚洲| 最近最新中文字幕大全电影3| 各种免费的搞黄视频| 日韩欧美一区视频在线观看 | 美女xxoo啪啪120秒动态图| 日韩国内少妇激情av| 国产免费一区二区三区四区乱码| 91久久精品电影网| 欧美丝袜亚洲另类| 在线观看免费日韩欧美大片 | 国产黄色视频一区二区在线观看| 中文欧美无线码| 久久久久久久国产电影| 亚洲av福利一区| 国产av一区二区精品久久 | 成人美女网站在线观看视频| 舔av片在线| 大香蕉久久网| 一本久久精品| 日韩人妻高清精品专区| 亚洲av不卡在线观看| 久久久久久久久大av| 午夜免费观看性视频| 欧美日韩视频高清一区二区三区二| 一个人看的www免费观看视频| 热99国产精品久久久久久7| 午夜福利在线在线| 国产深夜福利视频在线观看| 日本猛色少妇xxxxx猛交久久| 色5月婷婷丁香| av卡一久久| 亚洲av二区三区四区| 国产精品久久久久久av不卡| 国产一区二区三区综合在线观看 | 人妻少妇偷人精品九色| 午夜福利网站1000一区二区三区| 麻豆成人午夜福利视频| 国产永久视频网站| 青春草国产在线视频| 免费人妻精品一区二区三区视频| 久久久色成人| 永久免费av网站大全| 亚洲欧美一区二区三区国产| 亚洲av中文av极速乱| 麻豆精品久久久久久蜜桃| 日韩av在线免费看完整版不卡| 狂野欧美激情性bbbbbb| 亚洲真实伦在线观看| 极品教师在线视频| 亚洲伊人久久精品综合| 高清在线视频一区二区三区| 亚洲av.av天堂| 国产精品麻豆人妻色哟哟久久| 高清日韩中文字幕在线| 精品亚洲成a人片在线观看 | 又爽又黄a免费视频| 五月伊人婷婷丁香| 亚洲人成网站在线播| 欧美bdsm另类| 国产精品久久久久久精品古装| 欧美亚洲 丝袜 人妻 在线| 久久99热6这里只有精品| 自拍偷自拍亚洲精品老妇| 青春草国产在线视频| 国产黄频视频在线观看| 热re99久久精品国产66热6| 亚洲欧美日韩无卡精品| 啦啦啦啦在线视频资源| 免费观看a级毛片全部| 中文字幕亚洲精品专区| 欧美日韩视频精品一区| 亚洲av不卡在线观看| 久久99热这里只有精品18| 国产大屁股一区二区在线视频| 色吧在线观看| 亚洲无线观看免费| 国语对白做爰xxxⅹ性视频网站| 婷婷色麻豆天堂久久| 内地一区二区视频在线| 丰满乱子伦码专区| 久久国产精品大桥未久av | 午夜视频国产福利| 校园人妻丝袜中文字幕| 黄色一级大片看看| 国产av国产精品国产| 国产黄片美女视频| 亚洲欧美清纯卡通| 男的添女的下面高潮视频| 精品人妻熟女av久视频| 日韩欧美 国产精品| 亚洲人与动物交配视频| 国产黄色免费在线视频| 日本黄色片子视频| 亚洲精品日韩av片在线观看| 纯流量卡能插随身wifi吗| 男女下面进入的视频免费午夜| av线在线观看网站| 一级毛片 在线播放| 久久婷婷青草| 国产精品精品国产色婷婷| www.av在线官网国产| 国产片特级美女逼逼视频| 日韩伦理黄色片| 人妻 亚洲 视频| 王馨瑶露胸无遮挡在线观看| 亚洲av中文av极速乱| 新久久久久国产一级毛片| 欧美一区二区亚洲| 免费观看在线日韩| 欧美 日韩 精品 国产| 日本猛色少妇xxxxx猛交久久| 国产精品.久久久| 久久久久国产精品人妻一区二区| 久久久成人免费电影| 中国美白少妇内射xxxbb| 毛片女人毛片| av免费观看日本| 秋霞伦理黄片| 97热精品久久久久久| 亚洲精品乱码久久久久久按摩| 精品人妻一区二区三区麻豆| 在线观看美女被高潮喷水网站| 三级国产精品欧美在线观看| 成年av动漫网址| 黑人猛操日本美女一级片| 99精国产麻豆久久婷婷| 亚洲av综合色区一区| 日韩三级伦理在线观看| www.av在线官网国产| 亚洲欧美中文字幕日韩二区| 精品久久久久久电影网| 高清视频免费观看一区二区| 男人爽女人下面视频在线观看| 少妇人妻 视频| 久久亚洲国产成人精品v| 热99国产精品久久久久久7| 在线观看免费日韩欧美大片 | 久久精品国产亚洲av天美| 青春草亚洲视频在线观看| 免费观看在线日韩| 久久久久久久国产电影| 国产精品一区二区在线不卡| 免费观看av网站的网址| 久久久久久久大尺度免费视频| 国产亚洲午夜精品一区二区久久| 国产在线免费精品| 成人无遮挡网站| 国产真实伦视频高清在线观看| 一级爰片在线观看| 成人18禁高潮啪啪吃奶动态图 | 男女无遮挡免费网站观看| 六月丁香七月| 欧美精品一区二区免费开放| 国产乱人偷精品视频| 久久99精品国语久久久| 大又大粗又爽又黄少妇毛片口| 美女内射精品一级片tv| 在线观看免费日韩欧美大片 | 高清在线视频一区二区三区| 综合色丁香网| 中文字幕av成人在线电影| 乱码一卡2卡4卡精品| 国精品久久久久久国模美|