非酒精性脂肪性肝病的治療進(jìn)展

馮 鞏， 牛春燕

( 1 西安醫(yī)學(xué)院， 西安 710021; 2 西安醫(yī)學(xué)院第一附屬醫(yī)院， 西安 710077)

非酒精性脂肪性肝病的治療進(jìn)展

馮 鞏1， 牛春燕2

( 1 西安醫(yī)學(xué)院， 西安 710021; 2 西安醫(yī)學(xué)院第一附屬醫(yī)院， 西安 710077)

非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)已成為世界第一大肝病，患病率在持續(xù)上升，且作為代謝綜合征的組分成為多種嚴(yán)重心腦血管疾病的危險(xiǎn)因素。因NAFLD發(fā)病機(jī)制復(fù)雜、共同或相互作用，迄今仍缺乏公認(rèn)、有效的治療方法。近年來，越來越多的研究揭示了NAFLD的更多發(fā)病機(jī)制及相應(yīng)的治療前景。介紹了NAFLD的治療進(jìn)展，包括生活方式干預(yù)、藥物治療、中西醫(yī)結(jié)合模式治療以及減肥手術(shù)，其中藥物治療方面，包括臨床常用藥物以及最新的處于臨床第二、三期試驗(yàn)中的藥物及其作用評(píng)估。

非酒精性脂肪性肝??； 治療； 綜述

非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)是指除酒精和其他明確的損肝因素所致的以彌漫性肝細(xì)胞脂肪變性為主要特征的臨床病理綜合征[1]。其病理過程經(jīng)歷了由單純肝細(xì)胞脂肪變性到非酒精性脂肪肝炎(NASH)，甚至進(jìn)一步發(fā)展為肝纖維化，肝硬化甚至肝細(xì)胞癌[2]。Younossi等[3]估計(jì)影像學(xué)診斷的NAFLD全球患病率達(dá)到了25%左右，雖然其隨地區(qū)和年齡而不同。流行病學(xué)研究[4]表明，NAFLD在西方國家的發(fā)生率為20%～30%，而NASH為2%～3%。關(guān)于NAFLD的危險(xiǎn)因素，除了肥胖、血脂異常、糖尿病和代謝綜合征外，亞太地區(qū)還發(fā)現(xiàn)了其他NAFLD的危險(xiǎn)因素，包括甲狀腺功能減退、多囊卵巢綜合征、阻塞性睡眠呼吸暫停綜合征，垂體功能低下，性腺功能減退等，此外，瘦者NAFLD也在逐漸增多[5]。Bouzianas等[6]認(rèn)為NAFLD發(fā)病涉及多成分、多通路的代謝。廣為公認(rèn)的是二次打擊學(xué)說，炎性細(xì)胞因子、內(nèi)毒素、氧化應(yīng)激等破壞肝細(xì)胞造成NAFLD。對(duì)于NAFLD的發(fā)病機(jī)制，除了傳統(tǒng)的多次打擊學(xué)說之外，人們正在積極探索肝組織特異性的基因表達(dá)產(chǎn)物與 NAFLD 的關(guān)聯(lián)，以及腸道微生態(tài)、營養(yǎng)素、心身疾病與 NAFLD 的關(guān)系[7]。單純的脂肪肝預(yù)后良好，而NASH伴隨炎癥和纖維化發(fā)展成肝硬化的概率大大增加，此類患者往往死于心血管意外。因NAFLD的發(fā)病機(jī)制至今仍不明確，故對(duì)于NAFLD尚無確切有效的療法，主要為減少與心血管疾病及代謝綜合征并存的危險(xiǎn)因素。近年來，對(duì)于NAFLD的治療研究有不斷有新的進(jìn)展和理念，本文將其研究進(jìn)展綜述如下。

1 生活方式干預(yù)

生活方式干預(yù)是在藥物治療之前或除了藥物治療之外的治療方法。一個(gè)全面的生活方式要素一般包括能量的攝入、營養(yǎng)成分、飲酒量、體育活動(dòng)等。近來，較為提倡飲食療法和運(yùn)動(dòng)療法。

1.1 飲食療法 最近研究[8]表明，改變飲食結(jié)構(gòu)后，即使沒有體質(zhì)量下降，也可以減輕脂肪變性和改善代謝、胰島素抵抗以及血脂情況。地中海飲食模式已經(jīng)被EASL-EASD-EASO臨床實(shí)踐指南所推薦用于治療NAFLD[9]。地中海飲食模式是指是以地中海區(qū)域?yàn)榇淼娘嬍衬Ｊ?，其特點(diǎn)為較多地食用橄欖油，鼓勵(lì)蔬菜、水果、堅(jiān)果、豆類、全谷物、魚類和海產(chǎn)品的攝入，減少乳制品、肉制品的攝入，保持適量的飲酒量[10]。地中海飲食模式既可以通過長期低脂肪飲食達(dá)到減肥的目的，也可改善代謝狀況和脂肪變性。然而，對(duì)肝臟炎癥和纖維化的改善僅在少數(shù)觀察性研究中得到證實(shí)。此外，由于NAFLD與糖尿病和心血管疾病之間密切相關(guān)，地中海飲食模式在預(yù)防這些疾病方面具有很強(qiáng)的優(yōu)勢(shì)，隨機(jī)臨床試驗(yàn)證實(shí)了這一觀點(diǎn)[8]。

1.2 運(yùn)動(dòng)療法 運(yùn)動(dòng)療法是一種重要的有益于NAFLD/NASH的生活干預(yù)方式。目前推薦有氧運(yùn)動(dòng)、抗阻運(yùn)動(dòng)與減少靜坐相聯(lián)合的方法[11]。NAFLD患者并發(fā)肥胖，若能每周進(jìn)行3～4次、每次持續(xù)30～60 min的有氧運(yùn)動(dòng)，在堅(jiān)持4～12 周后，即使體質(zhì)量沒有減輕，肝臟脂肪變性仍可以得到改善[12]。抗阻運(yùn)動(dòng)是指肌肉在克服外來力量時(shí)進(jìn)行的主動(dòng)運(yùn)動(dòng)，國外學(xué)者[13]發(fā)現(xiàn)其對(duì)NAIFLD患者也會(huì)產(chǎn)生有利影響。脂肪肝患者更適合進(jìn)行抗阻運(yùn)動(dòng)，這種運(yùn)動(dòng)能夠增加肌肉組織力量，對(duì)心血管功能的要求也很低，對(duì)很多人群(如肥胖人群)都適宜。即便沒有體質(zhì)量和內(nèi)臟脂肪的減少，抗阻運(yùn)動(dòng)也能夠提高胰島素敏感性，改善血糖的波動(dòng)，促進(jìn)脂肪氧化，并減少肝臟脂肪含量。另外，應(yīng)該減少長時(shí)間靜坐，因?yàn)殚L時(shí)間靜坐也會(huì)增加全因死亡率和胰島素抵抗。

2 西藥治療

經(jīng)過生活方式干預(yù)(例如飲食節(jié)制、糾正不良行為和加大運(yùn)動(dòng)量等非藥物治療)3～6個(gè)月后，代謝指標(biāo)(如血壓、血糖等)未能達(dá)到預(yù)期范圍的NAFLD患者，需使用相關(guān)藥物。許多藥物已被嘗試用于治療NAFLD/NASH，并且新藥正在不斷研發(fā)，這些藥物和補(bǔ)充劑對(duì)NAFLD/NASH的治療影響已經(jīng)通過高質(zhì)量的臨床試驗(yàn)進(jìn)行了評(píng)價(jià)，如隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)，這些藥物和補(bǔ)充劑療效的證據(jù)正在逐漸累積。

2.1 胰島素增敏劑 胰島素增敏劑包括噻唑烷二酮類藥物和二甲雙胍類藥物。胰島素抵抗被認(rèn)為與NAFLD/NASH的發(fā)病機(jī)制和進(jìn)展相關(guān)，一些研究已經(jīng)調(diào)查了噻唑烷酮類藥物,如吡格列酮和羅格列酮對(duì)NASH患者轉(zhuǎn)氨酶和肝組織學(xué)的影響，然而，羅格列酮不在歐洲銷售并且因冠狀動(dòng)脈疾病的風(fēng)險(xiǎn)增加而在美國被嚴(yán)格限制使用。兩藥對(duì)NASH肝組織的病理學(xué)變化包括脂肪變性、氣球樣變性和小葉炎癥均有療效[14]。吡格列酮的長期療效有待確定，吡格列酮對(duì)終點(diǎn)事件的影響，如肝硬化和長期生存問題，尚未被評(píng)估。因?yàn)橛幸恍└弊饔?，包括體質(zhì)量增加、心臟衰竭、骨折、膀胱癌，長期使用吡格列酮時(shí)應(yīng)特別注意。對(duì)于二甲雙胍，一些研究調(diào)查了二甲雙胍對(duì)NASH的影響。有三項(xiàng)薈萃分析[15-17]未能得出二甲雙胍對(duì)NAFLD/NASH有益的結(jié)論。因此基于這些研究的結(jié)論，不推薦二甲雙胍用于治療NAFLD/NASH。

2.2 抗氧化劑維生素E 雖然臨床、流行病學(xué)、基礎(chǔ)研究旨在闡明NAFLD/NASH的機(jī)制，但迄今仍不完全清楚；然而，氧化應(yīng)激被認(rèn)為在NAFLD/NASH發(fā)展中占主要地位[18]。維生素E是一種自由基清除劑，其被認(rèn)為依靠TGFβ1、過氧化物酶體增殖物激活受體和細(xì)胞凋亡控制基因而發(fā)揮作用。兩項(xiàng)大型隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)的研究[19-20]已經(jīng)證實(shí)了維生素E對(duì)NASH的療效。在PIVEN研究[19]中，維生素E 800 IU /d口服， 96周后發(fā)現(xiàn)，維生素E 對(duì)NASH有益，并改善了血清生化指標(biāo)和肝組織病理學(xué)變化。維生素E的持久治療影響尚待確定，其對(duì)終點(diǎn)事件的影響，如肝硬化和長期生存問題，尚有待評(píng)估。有薈萃分析[21-22]指出，高劑量維生素E的增加會(huì)導(dǎo)致全因死亡率的增加，大劑量和長期使用維生素E應(yīng)該高度重視。

2.3 降脂藥物 3-羥基-3-甲基戊二酸單酰輔酶A還原酶抑制劑，如他汀類藥物。他汀類藥物也被稱為γ型過氧化物酶體增殖物激活受體組件，一些臨床試驗(yàn)已經(jīng)開始研究他汀類藥物對(duì)NAFLD/NASH的療效。在他汀類藥物治療NAFLD/NASH的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)中，Samy等[23]證實(shí)了阿托伐他汀的有益療效，但沒有評(píng)估肝組織學(xué)的改變。Foster等[24]在給予NAFLD患者阿托伐他汀聯(lián)合抗氧化劑治療的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)研究中，同樣獲得了有益療效。目前，不提倡他汀類藥物單獨(dú)用于脂肪肝的治療，但如合并高血脂，則可以放心使用。

2.4 血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑 血管緊張素受體拮抗劑(angiotensin receptor blocker，ARB)類藥物。ARB類藥物被廣泛用于治療高血壓，其可以抑制成纖維細(xì)胞的活性和多個(gè)器官組織纖維化。在肝臟中，星狀細(xì)胞表面有血管緊張素Ⅱ1型受體，血管緊張素與這些受體結(jié)合并激活肝星狀細(xì)胞。2004年的一項(xiàng)臨床試驗(yàn)研究[25]顯示，氯沙坦(一種ARB類的藥物)可以改善NASH血清生化指標(biāo)和肝組織學(xué)；此外，ARB對(duì)NASH的作用表現(xiàn)為通過抑制NASH患者活化的肝星狀細(xì)胞。2009年發(fā)表的一項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)[26]指出，替米沙坦和纈沙坦對(duì)NASH都有療效，但沒有安慰劑治療組。因此，很難評(píng)估ARB是否對(duì)NASH有特定的效果或是否有其他降壓藥物可能對(duì)NASH產(chǎn)生同樣的效果。

2.5 保肝藥物 保肝藥物大致可分為如下幾類：(1)緩解炎癥藥物，其主要機(jī)制為抑制炎癥因子及免疫性因子，代表藥為甘草酸類制劑，如異甘草酸鎂注射液(天晴甘美)；(2)修復(fù)肝細(xì)胞膜類，其主要作用機(jī)制為增加細(xì)胞膜的穩(wěn)定性，促進(jìn)肝細(xì)胞再生，代表藥為多烯磷脂酰膽(易善復(fù))；(3)利膽退黃藥，主要機(jī)制為促進(jìn)膽汁酸轉(zhuǎn)運(yùn)，達(dá)到退黃目的，代表藥為熊去氧膽酸；(4)解毒類藥物，其主要作用機(jī)制為參與體內(nèi)三羧酸循環(huán)及糖代謝，激活多種酶，代表藥物為還原型谷光甘肽；(5)抗氧化藥物，機(jī)制為抗脂質(zhì)過氧化，加強(qiáng)肝細(xì)胞對(duì)多種損傷因素的抵抗力，其代表藥物為水飛薊素、雙黃醇類；(6)抗纖維化類，代表藥為安絡(luò)化纖丸。保肝藥物在臨床上廣泛應(yīng)用，其作為輔助治療，主要用于以下情況的協(xié)助治療：?jiǎn)渭冃灾靖位A(chǔ)治療6個(gè)月后，仍無效者；經(jīng)過全面檢查，但原發(fā)病因不明的NAFLD患者；NASH患者，存在血清轉(zhuǎn)氨酶持續(xù)異?；蛘吒位罱M織檢查存在炎癥、壞死及纖維化。

2.6 ω-3長鏈多不飽和脂肪酸(long-chain omega-3 polyunsaturated fatty acids，ω-3 PUFAs) ω-3 PUFAs主要由α-亞麻(alphalinolenic acid，ALA)、二十二碳六烯(docosahexaenoic acid，DHA)和二十碳五烯酸(eicosapentaenoic acid，EPA)所構(gòu)成的多不飽和脂肪酸。DHA和EPA是最活躍的長鏈多不飽和脂肪酸，是組成細(xì)胞膜磷脂的主要成分，可以抗炎及降低血漿脂質(zhì)濃度。ω-3 PUFAs在醫(yī)學(xué)界作為一種有益的營養(yǎng)增補(bǔ)劑已經(jīng)被普遍接受，基于對(duì)ω-3 PUFAs的研究，醫(yī)學(xué)界認(rèn)為ω-3 PUFAs可能有效地治療NAFLD。研究[27]發(fā)現(xiàn)ω-6與ω-3的比值增高有可能促進(jìn)NASH發(fā)生。Jump[28]認(rèn)為ω-3 PUFAs可以減少肝臟脂質(zhì)沉積、TG、AST以及提高胰島素抵抗。迄今為止，NAFLD的治療還處在探索階段，研究[27]顯示，ω-3 PUFAs對(duì)于NAFLD的預(yù)治有一定的療效。

2.7 處于臨床Ⅱ、Ⅲ期試驗(yàn)中的藥物

2.7.1 法尼醇X受體(farnesoid X receptor,FXR)膽汁酸軸的相關(guān)藥物 細(xì)胞核激素FXR主要分布于肝臟、腸道和腎臟，在膽汁酸合成中起到關(guān)鍵作用，并影響碳水化合物、脂質(zhì)代謝和胰島素抵抗[29]。結(jié)合和非結(jié)合膽汁酸是FXR的天然配體，可以在肝腸循環(huán)中激活受體[30]。在動(dòng)物模型中，F(xiàn)XR激活已被證明可以減少肝糖異生，脂肪生成和脂肪變性[31]，人工合成膽汁酸產(chǎn)物(即奧貝膽酸)與非膽汁酸FXR激動(dòng)劑已開發(fā)且目前正在進(jìn)行臨床試驗(yàn)。

2.7.2 膽汁酸螯合劑和轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白抑制劑 在腸道中，膽汁酸螯合劑結(jié)合膽汁酸可用于治療血脂異常和高磷血癥，最近這些藥物已被報(bào)道可以降低血糖并通過改變膽汁酸信號(hào)通路，增加胰島素的敏感性，可能是通過在遠(yuǎn)端結(jié)腸刺激高血糖素樣肽-1和多肽YY而發(fā)揮作用[32]。而膽汁酸螯合劑考來維侖對(duì)NASH治療是無效的。司維拉姆是一種磷酸鹽結(jié)合的藥物，可以用來治療慢性腎臟疾病患者的高磷血癥，近來發(fā)現(xiàn)了它更多的應(yīng)用價(jià)值，如可降低實(shí)驗(yàn)小鼠的肝臟脂肪變性和小葉炎癥，并且對(duì)FXR信號(hào)具有潛在的間接影響[30]。

回腸黏膜上皮頂部的鈉離子依賴性膽汁酸運(yùn)輸抑制劑已被研發(fā)，可以促進(jìn)在回腸末端針對(duì)膽汁酸的重吸收，并已證明能改善糖尿病大鼠的血糖水平[32]和糖耐量異常，改善高脂飲食喂養(yǎng)的老鼠的NAS分級(jí)[33]。鈉離子依賴性膽汁酸運(yùn)輸抑制劑volixibat(shp-626)，耐受性良好，第一階段研究已經(jīng)完成，目前正在招募NASH患者進(jìn)行 Ⅱ 期臨床試驗(yàn)(nct02787304)。

2.7.3 抗炎和抗凋亡藥物 CCR2/5拮抗劑cenicriviroc可以減少CD14參與炎癥細(xì)胞的活化，改善艾滋病患者的AST與血小板計(jì)數(shù)比值指數(shù)和FIB-4指數(shù)。C-C趨化因子配體類型包括2型配體(CCL2)和5型配體(CCL5)。若CCR2和CCR5與各自的配體相結(jié)合，則可促進(jìn)肝臟中炎細(xì)胞浸潤和肝星狀細(xì)胞的活化。在伴有肥胖的NASH成人患者的Ⅱ期臨床研究中(nct02330549)，cenicriviroc可使纖維化評(píng)分下降，NASH的Ⅱb期研究的初步分析顯示了類似的結(jié)果[35-36]。

凋亡信號(hào)調(diào)節(jié)激酶1是由細(xì)胞外的TNFα激活。細(xì)胞內(nèi)氧化應(yīng)激和內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激啟動(dòng)p38和JNK通路，導(dǎo)致肝細(xì)胞凋亡和纖維化[36]。在動(dòng)物模型中凋亡信號(hào)調(diào)節(jié)激酶1抑制劑可以減輕肝纖維化、肝臟脂肪變性以及胰島素抵抗[37]。在已經(jīng)進(jìn)行的Ⅱ期臨床試驗(yàn)研究[38](nct02466516)中，雙倍劑量的凋亡信號(hào)調(diào)節(jié)激酶1抑制劑selonsertib，結(jié)合simtuzumab，或單獨(dú)應(yīng)用于NASH患者，結(jié)果顯示高劑量selonsertib可有效減輕纖維化，但未改善組織學(xué)NAS評(píng)分。

2.7.4 針對(duì)腸道微生物群的藥物 imm-124e是富含IgG的奶牛初乳提取物，并被認(rèn)為可以降低腸源性細(xì)菌產(chǎn)物對(duì)肝臟的侵襲[39]。Ⅰ期研究和臨床前數(shù)據(jù)[40]顯示imm-124e可改善肝酶、胰島素抵抗和血脂異常。Ⅱ期rdbpct目前正在評(píng)估24周后imm-124e對(duì)經(jīng)活組織檢查證實(shí)的NASH患者的療效(nct02316717)。肥胖患者和NAFLD患者腸道微生物中存在高比例的革蘭陰性桿菌[41]。鑒于特定微生物種群與NAFLD之間的關(guān)系，基于微生物代謝特點(diǎn)的診斷方法將會(huì)成為一種新的研究趨向，而這種新診斷方法的發(fā)展預(yù)示著一種非侵入性治療方法，同時(shí)也可用于監(jiān)測(cè)纖維化分期[42]。

2.7.5 抗纖維化藥物 賴氨酰氧化酶2是一種可以參與修飾細(xì)胞外基質(zhì)，促進(jìn)細(xì)胞膠原蛋白的交聯(lián)，增強(qiáng)纖維化的酶[43]。血清賴氨酰氧化酶水平被證明與NAFLD纖維化相關(guān),相關(guān)抗體已被開發(fā)，并用于NAFLD相關(guān)纖維化的患者，該研究還處于Ⅱb期臨床試驗(yàn)，研究結(jié)果尚未公布(nct01672866)。具有抗纖維化的潛力抗體simtuzumab也被用于聯(lián)合可以改善NASH代謝性或炎性成分的藥物，共同治療NASH(nct02466516)，預(yù)計(jì)將進(jìn)行更多的Ⅱ期臨床試驗(yàn)。此外，一個(gè)賴氨酰氧化酶抑制劑也已經(jīng)被開發(fā)，在臨床前纖維化模型中顯示出良好效果[44]。

4 中藥治療與中西藥結(jié)合治療

隨著對(duì)我國中醫(yī)藥的進(jìn)一步挖掘、科學(xué)技術(shù)的進(jìn)一步突破以及國家對(duì)中醫(yī)藥的大力扶持，中醫(yī)或中西醫(yī)結(jié)合模式對(duì)NAFLD的治療方案如雨后春筍般不斷涌現(xiàn)。中草藥被發(fā)現(xiàn)對(duì)NAFLD的治療有效，其中中藥復(fù)方、中成藥、單味中藥和中藥單體均顯示出了不同的特點(diǎn)與優(yōu)勢(shì)。

Peng等[45]的薈萃分析評(píng)估了中草藥丹參治療NAFLD的療效和安全性，共納入8個(gè)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)，800例NAFLD患者，分為丹參治療組和安慰劑對(duì)照組。結(jié)果顯示，與安慰劑相比，丹參治療組患者的總有效率升高，ALT、AST、TC和TG水平降低，影像學(xué)結(jié)果獲得改善。目前的薈萃分析表明，丹參可能對(duì)NAFLD有積極作用,仍需要多中心大樣本隨機(jī)臨床試驗(yàn)來證實(shí)其療效和安全性。 Liu等[46]的薈萃分析指出，在包括6753例脂肪肝患者的77項(xiàng)隨機(jī)臨床試驗(yàn)中，有27項(xiàng)試驗(yàn)報(bào)告不良反應(yīng)，但發(fā)現(xiàn)草藥組與對(duì)照組無顯著差異，盡管試驗(yàn)的偏見風(fēng)險(xiǎn)很高。與對(duì)照組相比，6種草藥對(duì)改善超聲結(jié)果是有益的；4種草藥對(duì)肝臟CT有改善效果；42種草藥可以改善AST；49種草藥可以改善ALT；3種草藥可以改善ALP；32種草藥可以改善GGT。

目前亦有學(xué)者[47-48]認(rèn)為通過中藥治療，可以改善NAFLD患者的組織學(xué)特征，包括脂肪變性、小葉炎癥和竇周纖維化，其原理可能是通過誘導(dǎo)自噬過程而實(shí)現(xiàn)。傳統(tǒng)中草藥提取物可能在不久的將來成為治療NAFLD的新方法，其分子機(jī)制有待進(jìn)一步闡明[49]。

NAFLD發(fā)病率增高的機(jī)制尚不明確。傳統(tǒng)中藥從整體角度出發(fā)，多途徑、多環(huán)節(jié)治療疾病，給NAFLD患者帶來了新的希望，但是由于其復(fù)雜的混合中草藥成分，并且劑量沒有統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)，這就限制了其個(gè)性化治療與前景。

為提升中醫(yī)藥或中西醫(yī)結(jié)合模式下NAFLD的治療效果,未來研究應(yīng)加強(qiáng)臨床和實(shí)驗(yàn)研究的結(jié)合，自擬方藥醫(yī)生治療NAFLD的傳統(tǒng)經(jīng)驗(yàn)須與建立在細(xì)胞模型和動(dòng)物模型基礎(chǔ)上的開發(fā)有效性方藥的科學(xué)理念相結(jié)合，將優(yōu)化后的方案再次應(yīng)用于臨床，并不斷調(diào)整與探索，以促進(jìn)國內(nèi)中藥或中西醫(yī)治療的規(guī)范化前進(jìn)。

5 減肥手術(shù)治療

NAFLD患者往往伴隨著肥胖及其并發(fā)癥，包括2型糖尿病，阻塞性睡眠呼吸暫停、胃食管反流病和代謝綜合征。減肥可以對(duì)這些疾病進(jìn)行有效的干預(yù)。因此，減肥手術(shù)目前推薦用于伴有Ⅱ度和Ⅲ度肥胖的糖尿病患者[50]。2011年，國際肥胖外科&代謝性疾病聯(lián)合會(huì)亞太分會(huì)發(fā)表的共識(shí)聲明建議，BMI>30 kg/m2[51]的亞洲患者考慮減肥手術(shù)去改善代謝綜合征和糖尿病。一些回顧性和前瞻性觀察性隊(duì)列研究[52]顯示減肥手術(shù)常能改善甚至完全治療NASH。最近的系統(tǒng)綜述和薈萃分析[53-55]顯示超過75%的患者實(shí)施減肥手術(shù)后未見肝臟脂肪變性[55]。其中14項(xiàng)研究評(píng)估了減肥手術(shù)對(duì)NASH的影響，都顯示了氣球樣變性和小葉炎癥的改善。在NAFLD患者中，當(dāng)體質(zhì)量減輕至少10%時(shí)，纖維化的改善是可能的。對(duì)于BMI>30 kg/m2，且難以控制的2型糖尿病NASH患者，如無失代償期肝硬化可以考慮減肥手術(shù)。

6 小結(jié)

NAFLD患者的治療方式，取決于組織學(xué)的檢查結(jié)果。如果組織學(xué)顯示僅有單純的肝脂肪變性，沒有脂肪性肝炎或肝纖維化，建議改善生活方式、減輕體質(zhì)量和增加體力活動(dòng)，但如果患者嚴(yán)重肥胖，減肥手術(shù)可能是一種選擇。在NASH 的情況下，治療應(yīng)根據(jù)潛在的疾病而有所不同。如果患者存在另一種潛在的代謝紊亂，如胰島素抵抗、2型糖尿病、血脂異常、高血壓病，那么除了減肥以外，尚應(yīng)治療這些原發(fā)性疾病。NAFLD的發(fā)病機(jī)制仍需深入的研究，治療方案、治療藥物以及治療目標(biāo)仍有待于進(jìn)一步完善和發(fā)展。

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Advancesinthetreatmentofnonalcoholicfattyliverdisease

FENGGong,NIUChunyan.

(Xi′anMedicalUniversity,Xi′an710021,China)

Nonalcoholic fatty liver disease (NAFLD) has become a major liver disease in the world and its prevalence rate continues to increase. As a component of metabolic syndrome, it has become a risk factor for many serious cerebrovascular and cardiovascular diseases. Due to the complex pathogenesis of NAFLD or the combined/mutual effect of pathogenic factors, there are still no widely accepted effective therapies. In recent years, more and more studies have revealed new pathogeneses of NAFLD and the prospects of corresponding treatment. This article introduces the recent advances in the treatment of NAFLD, including lifestyle intervention, drug therapy, integrated traditional Chinese and Western medicine therapy, and bariatric surgery. In the aspect of drug therapy, this article introduces the drugs commonly used in clinical practice and new drugs in phase II and III clinical trials and their therapeutic effects.

nonalcoholic fatty liver disease; therapy; review

R575.5

A

1001-5256(2017)12-2433-06

10.3969/j.issn.1001-5256.2017.12.041

2017-09-18；修回日期：2017-10-11。 基金項(xiàng)目：陜西省普通高等學(xué)校優(yōu)勢(shì)學(xué)科建設(shè)項(xiàng)目(陜教位[2014] 3號(hào)文件) 作者簡(jiǎn)介：馮鞏(1992-)，男，主要從事消化內(nèi)科常見病的診療研究。 通信作者：牛春燕，電子信箱：nchy69@163.com。

引證本文：FENG G, NIU CY. Advances in the treatment of nonalcoholic fatty liver disease[J]. J Clin Hepatol, 2017, 33(12): 2433-2438. (in Chinese)

馮鞏， 牛春燕. 非酒精性脂肪性肝病的治療進(jìn)展[J]. 臨床肝膽病雜志, 2017, 33(12): 2433-2438.

(本文編輯：林 姣)