變應(yīng)性鼻炎的特異性免疫治療與IgG4研究新進展

霍美旭 （綜述），劉謙虛 （審校）

（暨南大學(xué)附屬珠海醫(yī)院／珠海市人民醫(yī)院 耳鼻咽喉頭頸外科，廣東 珠海519000）

變應(yīng)性鼻炎 （allergic rhinitis，AR）又稱過敏性鼻炎，系指特應(yīng)性個體接觸致敏原后由免疫球蛋白E（immunoglobulin E，IgE）介導(dǎo)的介質(zhì) （主要是組胺）釋放、并有多種免疫活性細胞和細胞因子等參與的鼻黏膜慢性炎性反應(yīng)性疾?。?］。特異性免疫治療 （specific immunotherapy，SIT）主要針對的是IgE介導(dǎo)的Ⅰ型變態(tài)反應(yīng)性疾病，在AR的治療中起著至關(guān)重要的作用［2］。有研究證實SIT可以預(yù)防AR進一步發(fā)展為哮喘［3］，甚至可以改變AR的自然進程，從而使機體減少產(chǎn)生新的致敏原［4］。目前評價SIT療效的主觀指標受主觀因素影響較多，客觀指標因自身缺陷未能廣泛應(yīng)用于臨床。血清免疫球蛋白G（immunoglobulin G，IgG）的發(fā)現(xiàn)，尤其是SIT后IgG4水平的增加，可能為進一步監(jiān)測和評價SIT的臨床療效提供一項比較滿意的客觀指標。本文就AR的SIT及IgG4進行綜述。

1 SIT

SIT是目前臨床推薦用于治療AR的一線方法［2］，包括皮下免疫治療 （subcutaneous immunotherapy，SCIT）和舌下免疫治療 （sublingual immunotherapy，SLIT），療程分為劑量累加和維持兩個階段，總療程三年左右，即逐步增加變應(yīng)原提取物劑量，直至達到維持劑量，從而誘導(dǎo)機體產(chǎn)生免疫耐受，在患者再次接觸相同變應(yīng)原時臨床癥狀明顯減輕甚至無任何癥狀。

1.1 作用機制 SIT已被廣泛應(yīng)用于AR、結(jié)膜炎等過敏性疾病中，可有效地緩解該類疾病的癥狀，但其中具體的作用機制并不是十分清楚。目前認為可能的機制如下：

1.1.1 體內(nèi)抗體的改變 SIT可使機體產(chǎn)生大量的IgG4，IgG4具有封閉抗體的功能，與IgE競爭結(jié)合特異性變應(yīng)原，從而減少肥大細胞或嗜堿性粒細胞釋放細胞因子，減輕炎性反應(yīng)［5－6］；在抑制IgE識別、結(jié)合特異性變應(yīng)原的過程中，IgG4親和力及抗原決定簇的特異性能起到關(guān)鍵作用［6］；除了IgG4，Meiler F等［7］提出，SIT可使轉(zhuǎn)化生長因子－β（transforming growth factor，TGF－β）誘導(dǎo)的特異性IgA的數(shù)量增加，表明其他種類的抗體也可能參與了SIT的臨床效應(yīng)。

1.1.2 Th1和 Th2細胞的免疫平衡 SIT可調(diào)節(jié)Th1－Th2細胞間的平衡，抑制Th2活化，促進Th1活化，使白細胞介素2（interleukin－2， IL－2）、 γ 干擾素 （interferon－γ， IFN－γ） 等 Th1 型細胞因子分泌增加，Th2型細胞因子如 IL－4、IL－5、IL－13等的表達下調(diào)，從而抑制氣道嗜酸性粒細胞、肥大細胞等浸潤及IgE 的產(chǎn)生［8-9］。

1.1.3 T調(diào)節(jié)細胞的產(chǎn)生 SIT可誘導(dǎo)T調(diào)節(jié)細胞 （regulatory T cell，Treg）的產(chǎn)生，并產(chǎn)生 IL－10和TGF－β，促進IgG4的生成，IgG4可抑制Th1、Th2細胞增殖及細胞因子應(yīng)答［7,10］；SIT治療后， Treg產(chǎn)生的 IL－10和 TGF－β可抑制 CD4＋CD25＋T細胞反應(yīng)和Th2型細胞因子的釋放［11］，這些抗體有抗炎活性，能夠抑制嗜堿性粒細胞釋放組胺，抑制IgE介導(dǎo)的B細胞抗原提呈及后續(xù)的變應(yīng)原特異性Th2細胞活化［12］，從而進一步達到SIT的臨床療效。

1.2 給藥方法及分類 SCIT分為兩個階段，第一階段為劑量累加階段：常規(guī)SCIT每次1針，每周1次，3～6個月；集群SCIT每次2～3針，每周1次，通常4～8周可達到維持劑量；沖擊SCIT每1～3 h 1針，甚至允許15～60 min 1針，在1～3天內(nèi)即可達到維持劑量［13］。第二階段為劑量維持階段：每4～8周1針，持續(xù)3～5年。SLIT作為SIT的新方法，同樣受到很多學(xué)者的關(guān)注。它是將變應(yīng)原疫苗 （滴劑或片劑）含于舌下1～2 min后將其吞咽，目前常用方法為每天1次，第1～3周為劑量累加階段，累加達到維持劑量后，進入劑量維持階段，常規(guī)療程3～5年。

1.3 療效及評價 SIT的療效評價包括主觀評價和客觀評價。主觀評價包括癥狀評分、藥物評分、生活質(zhì)量評分、哮喘控制評分等，客觀評價包括鼻功能檢查、鼻激發(fā)試驗、血液檢查等，但這些客觀指標因費用、臨床操作及安全性等方面的考慮，目前用于科研較多，在臨床應(yīng)用中仍受到限制。目前主要的參考指標以癥狀評分及藥物評分為主，實驗室檢查僅作為輔助指標。SCIT至今已有100余年的歷史，其臨床療效已得到充分證實［4,14］。SLIT作為治療AR的新方法，國內(nèi)外已有大量的研究，Meta分析等同樣證實了它的有效性［15］。

1.4 安全性 研究證實SIT具有很高的安全性［16－17］，但因患者的個體差異等因素，仍可能引起局部或全身不良反應(yīng)。在SIT全程中，發(fā)生不良反應(yīng)的患者主要為輕中度局部過敏性反應(yīng)，如注射部位及舌下的瘙癢、紅腫等，而發(fā)生重度全身不良反應(yīng)如全身蕁麻疹，甚至過敏性休克等數(shù)量極少［18－19］。相對SCIT而言，SLIT的不良反應(yīng)發(fā)生率低，嚴重程度較輕［20］，至今尚未見SLIT發(fā)生致死性事件的報道。

2 IgG4與SIT

目前國內(nèi)外認為，IgG4參與了SIT過程并在其中發(fā)揮重要作用，隨著治療的進行，AR患者血清中IgG4有不同程度的升高。

2.1 IgG4分子特征 IgG是機體免疫防護中抗菌、抗病毒等的最重要抗體，因其分子中γ鏈抗原性的不同分為4個亞組，而參與變應(yīng)性疾病及SIT機制的主要是IgG1和IgG4，尤以IgG4最為重要。其分子特征可能如下［21－22］：①IgG4分子的Fc段與其他亞型的Fc段交聯(lián)，阻斷Fc受體或其他分子的連接；②Fc段也可與不同的Fc受體或補體蛋白結(jié)合，使其不能刺激下游信號產(chǎn)生，激活補體能力減弱，從而抑制炎性反應(yīng)；③IgG4分子的兩個不同的Fab段可交換，使其擁有不同的抗原表位，從而獲得雙特異性。

2.2 IgG4參與SIT過程中的作用機制 IgG4可作為 “封閉抗體”，與IgE競爭肥大細胞表面的受體，阻止IgE介導(dǎo)的肥大細胞脫顆粒反應(yīng)的發(fā)生，減少組胺、白三烯等炎性介質(zhì)的釋放，降低過敏反應(yīng)的程度［5－6］。 Cady等［23］研究得出 IgG4通過直接競爭抗原及FcγRⅡb受體，對IgE介導(dǎo)的肥大細胞、嗜堿性粒細胞脫顆粒及抗原呈遞有影響，并通過FcγRⅡa受體、FcγRⅡb受體抑制了嗜堿性粒細胞活化。IgG4還可通過抑制過敏IgE復(fù)合物與抗原遞呈細胞的結(jié)合而降低致敏原特異性T細胞反應(yīng)［24］。IgG4可抑制變應(yīng)原－IgE復(fù)合物與B細胞表面的受體結(jié)合，抑制了B細胞將變應(yīng)原呈遞給特異性T細胞。

2.3 SIT過程中IgG4的改變 早在1968年，就有研究顯示SIT有誘導(dǎo)產(chǎn)生IgG的功能［25］。之后的報道發(fā)現(xiàn)，長期被蜜蜂叮咬的養(yǎng)蜂人對蜂毒產(chǎn)生的免疫力與IgG4優(yōu)先誘導(dǎo)產(chǎn)生有關(guān)［26］。至1993年國外一些學(xué)者認為有效的SIT，IgG4可能通過延緩變應(yīng)原暴露或阻滯IgE與變應(yīng)原接觸從而發(fā)揮保護性作用［27］。隨后的研究［28］證實，成功的SIT甚至可誘導(dǎo)IgG4生物學(xué)活性與其數(shù)量同樣發(fā)生改變。SIT可引起變應(yīng)原特異性IgG亞型包括IgG1，特別是特異性IgG4的增加，其水平可達10～100倍不等［29－30］。肖水芳等［31］發(fā)現(xiàn)SIT可使 AR患者鼻分泌物中螨變應(yīng)原特異性IgG4抗體水平升高。肖曉雄等［32］的研究證明，屋塵螨SIT后，患者IgG4顯著上升，且增長水平與治療時間呈正相關(guān)。Pereira等［33］對110例AR伴或不伴哮喘患者進行了IgG亞型抗體檢測，結(jié)果顯示其特異性IgG4抗體顯著高于健康對照組。吳亞斌等［34］對60例過敏性哮喘和 （或）AR的患兒行屋塵螨SIT，發(fā)現(xiàn)隨著治療的進行，螨特異性IgG4顯著增高，其中在治療劑量遞增過程增長最快，在三年治療結(jié)束時血清IgG4值達到最高，認為SIT對患兒體內(nèi)免疫狀態(tài)有明顯的調(diào)節(jié)作用，有利于改善螨過敏患兒的癥狀和體征。Lai等［35］檢測335例接受SIT的AR患者血清中IgG4濃度，得到了類似結(jié)果。SIT中IgG4水平的變化在不同年齡、性別和過敏性疾病的人群亦不同：SIT前期，兒童血清中IgG4濃度較成年人明顯升高，AR患者較哮喘患者血清中IgG4的升高更為顯著。隨著科學(xué)技術(shù)的進步及對免疫機制的進一步認識，對于SIT過程中IgG4變化的研究已不僅局限于抗體濃度，更多地傾向于基因方向、各種血清學(xué)測試及趨化因子等。

3 結(jié)語與展望

目前SIT存在治療周期長、費用昂貴、抗原品種少等缺點，隨著對其機制研究的深入及新抗原品種的開發(fā)，SIT必將在變應(yīng)性疾病中得到越來越廣泛的應(yīng)用。有研究者認為IgG4雖然是一項用來反映SIT臨床療效的客觀指標，然而目前實驗室檢測IgG4濃度的個體差異性較大，在臨床工作中難以利用IgG4的一個確切值或者數(shù)值范圍進行評估。隨著對IgG4抗體功能、基因組分、趨化因子等的研究，將對IgG4參與變應(yīng)性疾病進程的機制有更深入的認識，對SIT過程中IgG4的數(shù)值變化范圍有較為統(tǒng)一的標準，可更好地利用IgG4作為評價SIT療效的客觀指標。

[1] Wheatley LM,Togias A.Clinical practice.Allergic rhinitis[J].N Engl J Med,2015,372(5):456-463.

[2] 中華耳鼻咽喉頭頸外科雜志編委會,中華醫(yī)學(xué)會耳鼻咽喉頭頸外科學(xué)分會鼻科學(xué)組.變應(yīng)性鼻炎診斷和治療指南 (2015年,天津)[J].中華耳鼻咽喉頭頸外科雜志,2016,55(1):6-24.

[3] Zuberbier T,Bachert C,Bousquet PJ,et al.GA2LEN/EAACI pocket guide for allergen-specific immunotherapy for allergic rhinitis and asthma[J].Allergy,2010,65(12):1525-1530.

[4] Jutel M,Agache I,Bonini S,et al.International consensus on allergy immunotherapy[J].J Allergy Clin Immunol,2015,136(3):556-568.

[5] 張忠芳,何韶衡.變態(tài)反應(yīng)疾病免疫治療機制的研究進展 [J].廣東醫(yī)學(xué),2006,27(9):1410-1412.

[6] James LK,Shamji MH,Walker SM,et al.Long-term tolerance after allergen immunotherapy is accompanied by selective persistence of blocking antibodies[J].J Allergy Clin Immunol,2011,127(2):509-516.

[7] Meiler F,Klunker S,Zimmermann M,et al.Distinct regulation of IgE,IgG4 and IgA by T regulatory cells and toll-like receptors[J].Allergy,2008,63(11):1455-1463.

[8] 肖才文,李漢琳,李慧,等.特異性脫敏治療對變應(yīng)性鼻炎血中Th1/Th2細胞比例調(diào)節(jié)的影響 [J].臨床耳鼻咽喉頭頸外科雜志,2010,24(20):924-927.

[9] Akdis M.Immune tolerance in allergy[J].Curr Opin Immunol,2009,21(6):700-707.

[10]Hawrylowicz CM,O'garra A.Potential role of interleukin-10-secreting regulatory T cells in allergy and asthma[J].Nat Rev Immunol,2005,5(4):271-283.

[11]Wei W,Liu Y,Wang Y,et al.Induction of CD4+CD25+Foxp3+IL-10+T cells in HDM-allergic asthmatic children with or without SIT[J].Int Arch Allergy Immunol,2010,153(1):19-26.

[12]Van Neerven RJ,Wikborg T,Lund G,et al.Blocking antibodies induced by specific allergy vaccination prevent the activation of CD4+T cells by inhibiting serum-IgE-facilitated allergen presentation[J].J Immunol,1999,163(5):2944-2952.

[13]Cox L,Nelson H,Lockey R,et al.Allergen immunotherapy:a practice parameter third update[J].J Allergy Clin Immunol,2011,127(1 Suppl):S1-S55.

[14]張羅,孫永昌,韓德民.變應(yīng)原特異性皮下免疫治療 [J].中華耳鼻咽喉頭頸外科雜志,2011,46(12):1063-1068.

[15]Chen Z,Qian Y,Liu S,et al.Onset time and efficacy of sublingual immunotherapy with Dermatophagoides farinae drops in children with allergic rhinitis[J].Zhonghua Er Bi Yan Hou Tou Jing Wai Ke Za Zhi,2015,50(8):622-626.

[16]Radulovic S,Wilson D,Calderon M,et al.Systematic reviews of sublingual immunotherapy(SLIT)[J].Allergy,2011,66(6):740-752.

[17]Aboshady OA,Elghanam KM.Sublingual immunotherapy in allergic rhinitis:efficacy,safety,adherence and guidelines[J].Clin Exp O-torhinolaryngol,2014,7(4):241-249.

[18]Epstein TG,Liss GM,Murphy-Berendts K,et al.AAAAI/ACAAI surveillance study of subcutaneous immunotherapy,years 2008-2012:an update on fatal and nonfatal systemic allergic reactions[J].J Allergy Clin Immunol Pract,2014,2(2):161-167.

[19]Chen J,Li B,Zhao Y,et al.A prospective multicenter study of systemic reactions in standardized specific immunotherapy for allergic rhinitis in China[J].Am J Rhinol Allergy,2014,28(1):e40-e44.

[20]Canonica GW,Cox L,Pawankar R,et al.Sublingual immunotherapy:World Allergy Organization position paper 2013 update[J].World Allergy Organ J,2014,7(1):6.

[21]Aalberse RC,Stapel SO,Schuurman J,et al.Immunoglobulin G4:an odd antibody[J].Clin Exp Allergy,2009,39(4):469-477.

[22]Stone JH,Zen Y,Deshpande V.IgG4-related disease[J].N Engl J Med,2012,366(6):539-551.

[23]Cady CT,Powell MS,Harbeck RJ,et al.IgG antibodies produced during subcutaneous allergen immunotherapy mediate inhibition of basophil activation via a mechanism involving both FcγRIIA and FcγRIIB[J].Immunol Lett,2010,130(1):57-65.

[24]Van Neerven RJ,Knol EF,Ejrnaes A,et al.IgE-mediated allergen presentation and blocking antibodies:regulation of T-cell activation in allergy[J].Int Arch Allergy Immunol,2006,141(2):119-129.

[25]Lichtenstein LM,Holtzman NA,Burnett LS.A quantitative in vitro study of the chromatographic distribution and immunoglobulin characteristics of human blocking antibody[J].J Immunol,1968,101(2):317-324.

[26]Aalberse RC,Van der Gaag R,Van Leeuwen J.Serologic aspects of IgG4 antibodies.I.Prolonged immunization results in an IgG4-restricted response[J].J Immunol,1983,130(2):722-726.

[27]Aalberse RC,Milligen F,Tan KY,et al.Allergen-specific IgG4 in atopic disease[J].Allergy,1993,48(8):559-569.

[28]Ball T,Sperr WR,Valent P,et al.Induction of antibody responses to new B cell epitopes indicates vaccination character of allergen immunotherapy[J].Eur J Immunol,1999,29(6):2026-2036.

[29]Jutel M,Jaeger L,Suck R,et al.Allergen-specific immunotherapy with recombinant grass pollen allergens[J].J Allergy Clin Immunol,2005,116(3):608-613.

[30]Reisinger J,Horak F,Pauli G,et al.Allergen-specific nasal IgG antibodies induced by vaccination with genetically modified allergens are associated with reduced nasal allergen sensitivity[J].J Allergy Clin Immunol,2005,116(2):347-354.

[31]肖水芳,王琦環(huán).免疫治療對變應(yīng)性鼻炎患者鼻分泌物中螨變應(yīng)原特異性IgG1和IgG4抗體水平的影響 [J].中華耳鼻咽喉科雜志,2004,39(12):725-729.

[32]肖曉雄,黃東明,崔碧云,等.屋塵螨脫敏治療對變應(yīng)性鼻炎及哮喘患者血清粉塵螨特異性IgG4抗體的影響 [J].中華臨床免疫和變態(tài)反應(yīng)雜志,2009,3(1):34-38.

[33]Pereira EA,Silva DA,Cunha-Júnior JP,et al.IgE,IgG1,and IgG4 antibody responses to Blomia tropicalis in atopic patients[J].Allergy,2005,60(3):401-406.

[34]吳亞斌,周曉勤,黃兆選.長期特異性免疫治療對螨過敏兒童血清IgG4的影響 [J].臨床兒科雜志,2011,29(11):1052-1054.

[35]Lai X,Li J,Xiao X,et al.Specific IgG4 production during house dust mite immunotherapy among age,gender and allergic disease populations[J].Int Arch Allergy Immunol,2013,160(1):37-46.