拉莫三嗪添加-替換治療丙戊酸無(wú)效的癲癇臨床療效觀察

黃剛

（河南省漯河市中心醫(yī)院 神經(jīng)內(nèi)科，河南 漯河 462000）

癲癇是臨床一種呈漸進(jìn)性發(fā)展的神經(jīng)系統(tǒng)疾病，隨著疾病發(fā)展發(fā)病次數(shù)上升以及發(fā)作時(shí)間的延長(zhǎng)，會(huì)逐漸造成患者喪失生活能力，從而無(wú)法正常判斷外界情況，不僅對(duì)患者自身工作﹑生活造成嚴(yán)重影響，同時(shí)也會(huì)造成對(duì)社會(huì)﹑家庭的困擾[1]。疾病以老年人多發(fā)，且隨著年齡增加，疾病發(fā)生幾率上升，該病致病機(jī)制﹑病因較為復(fù)雜，目前主要以藥物控制疾病發(fā)展﹑改善癥狀，其中卡馬西平﹑丙戊酸﹑地西泮及苯巴比妥為臨床疾病治療常用藥。尤其丙戊酸屬于臨床廣譜抗癲癇藥，其對(duì)各種類型癲癇均有較好的治療效果，但仍有部分患者在用藥后無(wú)法有效控制疾病，對(duì)于這類患者是進(jìn)行替換治療還是添加治療，臨床尚未有統(tǒng)一定論，但有學(xué)者認(rèn)為在丙戊酸單藥治療失敗后替換其他藥物治療效果不理想，應(yīng)聯(lián)合用藥治療[2]。本院觀察2014年11月‐2017年2月75例丙戊酸治療無(wú)效者行拉莫三嗪添加-替換治療，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

以本院住院部2014年11月‐2017年2月收治的75例丙戊酸治療無(wú)效癲癇者為研究對(duì)象。納入標(biāo)準(zhǔn)：患者出現(xiàn)突發(fā)意識(shí)喪失﹑肌肉僵直﹑抽搐﹑肌陣攣﹑猝倒及肢體下墜等表現(xiàn)，出現(xiàn)不自主﹑無(wú)意識(shí)的動(dòng)作，符合臨床癲癇診斷標(biāo)準(zhǔn)[3]；患者經(jīng)檢查無(wú)顱腦腫瘤﹑心腦血管疾病及顱腦外傷；患者年齡18歲以上；使用最大劑量丙戊酸治療3 個(gè)月癥狀無(wú)改善，可配合治療有良好依從性。排除標(biāo)準(zhǔn)：患者經(jīng)檢查發(fā)現(xiàn)全身代謝性疾病﹑內(nèi)分泌疾病，對(duì)治療藥物有禁忌證者；有言語(yǔ)障礙﹑精神疾病史者；臨床治療不全者?；颊卟〕? 個(gè)月 ～25個(gè)月，平均（14.7±3.6）個(gè)月，年齡最大者為75歲，最小者36歲，平均（48.3±5.2）歲；其中女32例，男43例，復(fù)雜性發(fā)作8例﹑部分性發(fā)作25例﹑強(qiáng)直-陣攣性發(fā)作7例﹑繼發(fā)全面性發(fā)作35例，本次研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，患者簽署知情同意書。

1.2 方法

入院在相關(guān)檢查確診疾病后，開(kāi)始第一階段治療，即聯(lián)合用藥，給予丙戊酸鈉片（批準(zhǔn)文號(hào)：國(guó)藥準(zhǔn)字H19983059產(chǎn)品規(guī)格：0.2 g，山東仁和堂藥業(yè)有限公司）25 mg/kg，每日2次，同時(shí)給予拉莫三嗪片（批準(zhǔn)文號(hào)：國(guó)藥準(zhǔn)字H20050596產(chǎn)品規(guī)格：25 mg，三金制藥有限責(zé)任公司）12.5 mg/ kg口服，注意用藥劑量控制在100～200 mg/d，后逐漸添加劑量，根據(jù)患者具體情況嚴(yán)格按照說(shuō)明書進(jìn)行調(diào)整，上述劑量持續(xù)用藥12周結(jié)束后空腹抽取3 ml靜脈血，檢查拉莫三嗪血藥濃度，評(píng)估患者癲癇控制效果。在治療20周后對(duì)癲癇發(fā)作程度控制者可逐漸減少丙戊酸劑量，每2周減少原劑量的1/4，在8周后停止使用丙戊酸藥物，轉(zhuǎn)變?yōu)閮H使用拉莫三嗪治療，若減少劑量期間患者出現(xiàn)癲癇發(fā)作，可恢復(fù)丙戊酸開(kāi)始劑量，對(duì)癲癇未完全控制者維持當(dāng)前治療，并加用其他抗癲癇藥物。在治療28周后以維持劑量行拉莫三嗪?jiǎn)嗡幹委?，且連續(xù)用藥12周，在療程結(jié)束后次日清晨空腹抽取3 ml靜脈血，檢查拉莫三嗪血藥濃度，評(píng)估患者癲癇控制效果。

1.3 觀察指標(biāo)

評(píng)估聯(lián)合用藥﹑拉莫三嗪?jiǎn)嗡幹委熁颊甙d癇控制效果，比較兩個(gè)階段用藥前后患者拉莫三嗪血藥濃度，對(duì)治療期間用藥安全性情況進(jìn)行統(tǒng)計(jì)﹑分析。

1.4 療效評(píng)價(jià)

療效評(píng)判標(biāo)準(zhǔn)[4]：治愈顯效：用藥后患者癥狀消失，且半年內(nèi)幾乎無(wú)發(fā)病?；謴?fù)良好：患者癥狀明顯改善，且與治療前比較發(fā)病次數(shù)減少率大于75%。有所改善：患者癥狀部分緩解，發(fā)病次數(shù)減少率大于50%。無(wú)進(jìn)展：患者病情無(wú)改善或病情加重，癲癇治療無(wú)效。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS 15.0對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示，計(jì)量資料比較采用t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料以百分比（%）表示，計(jì)數(shù)資料比較采用χ2檢驗(yàn)。P ＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩個(gè)治療階段聯(lián)合用藥、單藥癲癇控制效果評(píng)估

聯(lián)合用藥癲癇控制率為90.7%，明顯高于單藥治療的80.0%（P ＜0.05），聯(lián)合用藥更利于疾病有效控制，見(jiàn)表1。

表1 不同階段癥狀改善效果評(píng)估 例

2.2 不同治療階段患者體內(nèi)拉莫三嗪血藥濃度情況

聯(lián)合用藥階段患者體內(nèi)藥物血藥濃度為（8.57±2.46）μg/ml，使用單藥治療階段藥物血藥濃度為（3.74±1.06）μg/ml，聯(lián)合治療階段患者藥物血藥濃度顯著高于單藥治療（t =12.188，P ＜0.05）。

2.3 治療期間不良反應(yīng)情況統(tǒng)計(jì)

本次治療期間有14例患者出現(xiàn)不良反應(yīng)，發(fā)生率為18.7%，患者治療期間未發(fā)生嚴(yán)重反應(yīng)，臨床出現(xiàn)的不良反應(yīng)均為輕度反應(yīng)，未經(jīng)處理可自行消失，其中聯(lián)合用藥階段有9例出現(xiàn)癥狀，包括皮疹2例﹑頭暈1例﹑ 全身乏力2例﹑惡心2例﹑食欲減退2例，發(fā)生率為12.0%（9/75）；單藥治療階段有5例出現(xiàn)癥狀，包括皮疹1例﹑全身乏力1例﹑頭暈1例﹑惡心2例，發(fā)生率為6.67%（5/75），不同用藥治療階段患者不良反應(yīng)情況比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=0.060，P＞0.05）。

3 討論

癲癇是一種發(fā)病驟然﹑危害性大的慢性疾病，其病因﹑發(fā)病機(jī)制復(fù)雜，神經(jīng)遞質(zhì)及其細(xì)胞異常﹑離子通道異常為疾病發(fā)生的主要機(jī)制。若不及時(shí)治療隨著疾病發(fā)展，發(fā)作次數(shù)增加﹑發(fā)作持續(xù)時(shí)間延長(zhǎng)，長(zhǎng)期疾病頻繁發(fā)作會(huì)對(duì)患者生活﹑工作﹑智力均造成嚴(yán)重影響。有研究表明人體中樞神經(jīng)在癲癇發(fā)作時(shí)會(huì)受到損害，若不及時(shí)對(duì)疾病進(jìn)行控制，減少發(fā)作次數(shù)，杏仁核﹑海馬體﹑大腦皮層及丘腦均會(huì)受到影響出現(xiàn)不可逆細(xì)胞損害，造成患者智力下降﹑記憶障礙﹑認(rèn)知障礙，且逐漸喪失工作﹑生活能力。同時(shí)疾病會(huì)造成患者性格改變，出現(xiàn)焦慮﹑自卑等不良情緒，并逐漸轉(zhuǎn)變?yōu)樾睦砑膊?，若未及時(shí)發(fā)現(xiàn)患者有自殺傾向。目前臨床癲癇控制多采用藥物治療，相關(guān)研究統(tǒng)計(jì)70%患者在經(jīng)正規(guī)藥物治療后疾病是可控的，且經(jīng)2～5 年治療后，約50%患者疾病可治愈，其中作用強(qiáng)﹑安全性高且合理的藥物是疾病治療關(guān)鍵[5]。

丙戊酸鈉為癲癇治療常用藥，能抑制丁醛酸脫氫酶﹑活化谷氨酸脫氫酶，阻礙體內(nèi)γ-氨基丁酸轉(zhuǎn)化酶水平升高，此藥為臨床廣譜抗癲癇藥物，對(duì)各種類型癲癇均有良好治療效果，但仍有部分患者治療失敗[6]。對(duì)于這類單藥治療失敗者，臨床主要以添加﹑替換治療來(lái)控制疾病，但臨床對(duì)以選擇添加治療還是替換治療仍有爭(zhēng)議，有學(xué)者提出在對(duì)癲癇患者使用第一種單藥治療病癥未得到控制者，若以另一種抗癲癇單藥治療，僅10%左右會(huì)取得一定成效[7]。本次研究發(fā)現(xiàn)在聯(lián)合治療階段疾病控制率為90.7%，替換為單藥治療后控制率為80.0%，聯(lián)合治療癲癇控制效果較好（P ＜0.05）。同時(shí)通過(guò)對(duì)兩個(gè)階段療程結(jié)束后患者體內(nèi)拉莫三嗪血藥濃度檢測(cè)，發(fā)現(xiàn)聯(lián)合用藥期間為（8.57±2.46）μg/ml，顯著高于單藥治療濃度的（3.74±1.06）μg/ml（P ＜0.05）。分析原因：聯(lián)合用藥時(shí)，丙戊酸作為一種廣譜的酶抑制劑，能夠有效抑制拉莫三嗪與葡萄糖醛酸相結(jié)合，抑制拉莫三嗪的代謝，從而導(dǎo)致血漿清除率下降，血藥濃度增加。結(jié)果提示臨床在以丙戊酸控制癲癇發(fā)作治療效果不佳的情況下，應(yīng)選擇添加治療，而非替換成另一種藥物進(jìn)行單藥治療，聯(lián)合用藥治療利于疾病癥狀改善。同時(shí)結(jié)果表明拉莫三嗦對(duì)癲癇有良好治療效果，此藥與其他藥物作用機(jī)制不同，主要通過(guò)阻滯鈉離子通道，使其無(wú)法作用突觸前膜﹑后膜，進(jìn)而抑制神經(jīng)元興奮遞質(zhì)釋放，有效減少大腦神經(jīng)元突發(fā)性異常放電，從而控制病情，減少疾病發(fā)作[8]。當(dāng)兩種藥物聯(lián)合使用時(shí)不僅能從不同途徑﹑多靶點(diǎn)作用來(lái)控制疾病，同時(shí)有研究表面兩種藥物在藥動(dòng)學(xué)方面存在一定相互作用，丙戊酸能阻礙藥物中的氨基酸釋放，拉莫三嗪對(duì)谷氨酸釋放有抑制效果。兩者合用能起到互補(bǔ)效果，從而有效控制疾病發(fā)展，改善患者癥狀，縮短發(fā)作持續(xù)時(shí)間，減少癲癇發(fā)作次數(shù)，提高疾病治療效果[9]。同時(shí)對(duì)治療期間用藥所致不良反應(yīng)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)，發(fā)現(xiàn)共有14例出現(xiàn)不良癥狀，發(fā)生率為18.7%，其中聯(lián)合用藥階段發(fā)生率為12.0%，單藥治療階段發(fā)生率為6.67%，兩種不同治療階段不良反應(yīng)情況比較差別無(wú)意義（P＞0.05），結(jié)果提示兩種藥物合用安全性良好。

綜上所述，對(duì)癲癇患者丙戊酸治療無(wú)效后，行拉莫三嗪添加治療疾病控制效果優(yōu)于行拉莫三嗪替換治療效果。

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