鹽酸托莫西汀的合成工藝改進(jìn)研究

陳文波，金晴昊，綦宇軒，符志楊，曲有樂(lè)，關(guān)麗萍

（1.浙江海洋大學(xué)食品與醫(yī)藥學(xué)院，浙江舟山 316022；2.浙江海力生制藥有限公司，浙江舟山 316021）

鹽酸托莫西?。ˋtomoxetine Hydrochloride），化學(xué)名為 R-（-）-N-甲基-3-苯基-3-（2-甲基苯氧基）丙胺鹽酸鹽。商品名為Strattera，是由美國(guó)Lilly公司開發(fā)用于治療兒童注意缺陷多動(dòng)障礙的非興奮型藥物，用于患兒的療效與呱醋甲酯相當(dāng)，2002年獲得美國(guó)FDA批準(zhǔn)，2003年在美國(guó)正式上市[1-4]。鹽酸托莫西汀也用于治療抑郁癥患者，其選擇性強(qiáng)，膽堿能副作用相對(duì)較小，其療效與經(jīng)典抗抑郁三環(huán)類藥物相當(dāng)，但其不良反應(yīng)明顯小于三環(huán)類抗抑郁藥物，具有較高的耐受性和安全性[5-7]，上市后受到患者和醫(yī)生的青睞。因此，開發(fā)簡(jiǎn)單、合理、高純度及高產(chǎn)率的適合于工業(yè)化生產(chǎn)的制備工藝具有重要的現(xiàn)實(shí)意義。

鹽酸托莫西汀制備有很多種方法，適用于實(shí)驗(yàn)制備的有不對(duì)稱合成法[8-9]，此種方法使用的催化劑相對(duì)價(jià)格比較昂貴，另外，所使用的原料或采取的合成方相對(duì)難以獲得，因此，只適用于實(shí)驗(yàn)室研究。文獻(xiàn)也報(bào)道了其他制備方法，如，奚倬勛等[10]以1-苯丙醇為起始原料，采用氯化亞砜（SOCl2）氯代、經(jīng)N-溴代丁二酰亞胺（NBS）溴代、然后再與2-甲基苯酚進(jìn)行醚化反應(yīng)、與單甲胺胺化反應(yīng)、利用L-（+）-扁桃酸進(jìn)行手性拆分、最后通入干燥的氯化氫成鹽，經(jīng)歷了六步反應(yīng)，制備鹽酸托莫西汀，總收率約為16.4%。何曉強(qiáng)[5]采用以苯乙酮為起始原料，甲胺鹽酸鹽和多聚甲醛經(jīng)曼尼希反應(yīng)、在硼氫化鉀做催化劑還原、再與二碳酸二叔丁酯進(jìn)行氨基保護(hù)、再進(jìn)行Mitsunobu反應(yīng)、加稀鹽酸去保護(hù)基，最后與（S）-（+）-扁桃酸反應(yīng)拆分，此反應(yīng)也是經(jīng)過(guò)六步得到目標(biāo)化合物，總收率約6.8%。沙野等[11]以苯乙酮、甲醛和甲胺為起始原料，按Mannich反應(yīng)得到N-甲基-苯甲?；野符}酸鹽，經(jīng)過(guò)硼氫化鉀鈉催化劑還原，然后加入二氯亞砜進(jìn)行氯代，在加入鄰甲基苯酚進(jìn)行氧烷基化反應(yīng)、用L-（+）-扁桃酸進(jìn)行拆分和與干燥HCl成鹽得到目標(biāo)化合物，整個(gè)反應(yīng)也經(jīng)歷了6步制備過(guò)程。

為了制備開發(fā)合理、簡(jiǎn)單、高產(chǎn)率和高純度的，適合工業(yè)化生產(chǎn)的合成工藝路線,在參考國(guó)內(nèi)外相關(guān)文獻(xiàn)的合成路線基礎(chǔ)上進(jìn)行了改進(jìn)，本研究以市售的3-甲氨基-1-苯基丙醇為起始原料，與2-氟甲苯進(jìn)行成醚反應(yīng)、采用L-（+）-扁桃酸拆分，最后用干燥氯化氫成鹽，經(jīng)歷3步反應(yīng)制備得到鹽酸托莫西汀。此合成路線簡(jiǎn)單，相對(duì)產(chǎn)率高，適合于工業(yè)化生產(chǎn)的制備工藝，合成目標(biāo)化合物鹽酸托莫西汀。合成路線如圖1。

圖1 鹽酸托莫西汀的合成路線Fig.1 The synthesis route of atomoxetine hydrochloride

1 儀器及化學(xué)試劑

精密天平BS323S（賽多利斯科學(xué)儀器有限公司），數(shù)字熔點(diǎn)儀WRS-1B（上海精密科學(xué)儀器有限公司），全自動(dòng)旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀N-2100（東京理化器械株式會(huì)社）；紅外光譜儀FT-IR1730（Bruker公司），溴化鉀壓片；核磁共振光譜儀AV-300（Bruker公司），四甲基硅烷 （TMS）為內(nèi)標(biāo)；質(zhì)譜儀HP1100LC/MS（美國(guó)惠普公司）。3-甲氨基-1-苯基丙醇，2-氟甲苯，聚乙二醇-6000（PEG-6000），L-（+）-扁桃酸等購(gòu)于 Sigma公司。N，N-二甲基甲酰胺（DMF）、KOH等其他試劑均為分析純。

2 實(shí)驗(yàn)部分

2.1 N-甲基-3-苯基-3-（2-甲基苯氧基）丙胺的合成

在250 mL圓底燒瓶中，將市售的3-甲氨基-1-苯基丙醇12 g（0.05 mmol）溶于DMF 100 mL中，常溫?cái)嚢柘录尤?21 g KOH（0.2 mmol）和 1.32 g PEG-6000（0.000 2 mmol），加熱至 130 ℃，反應(yīng) 2 h 活化。放冷，緩慢滴入2-氟甲苯12 mL（0.07 mmol），于130℃反應(yīng)3 h。冷卻至室溫，用80 mL乙酸乙酯萃取5次，而后用50 mL飽和食鹽水洗滌5次，無(wú)水硫酸鎂干燥，濃縮乙酸乙酯，乙醇重結(jié)晶得紅色透明粘稠液體23.2 g[12-13]。其核磁共振氫譜為：1H-NMR （CDCl3）δ:2.33 （m,2H,-CH2CO）,2.42 （s,3H,-CH3Ph）,2.54 （s,3H,-CH3N）,2.91 （m,2H,-CH2N）,5.31 （t,1H,-CHPh）,6.48-7.61 （m,9H,-PhH）。

2.2 R-（-）-N-甲基-3-苯基-3-（2-甲基苯氧基）丙胺-L-（+）-扁桃酸鹽的合成

在 100 mL 圓底燒瓶中依次加入 20 g（25 mmol）N-甲基-3-苯基-3-（2-甲基苯氧基）丙胺、4.0 g（12.5 mmol）L-（+）-扁桃酸和無(wú)水50 mL乙醚，室溫下回流5 min，然后冷卻至室溫，補(bǔ)加30 mL乙醚，回流10 h，得白色固體，乙醇重結(jié)晶，收率84%，測(cè)得熔點(diǎn)為124.3～124.7℃[14]（文獻(xiàn)[15]報(bào)道熔點(diǎn)為123.0～124.0℃）。其核磁共振氫譜為：1H-NMR （CDCl3）δ:2.05 （m,2H,-CH2CO）,2.17 （s,3H,-CH3Ph）,2.51（s,3H,-CH3N）,2.78（m,2H,-CH2N）,4.89 （s,1H,-CHCOOH）,5.08 （t,1H,-CHPh）,6.51-7.66 （m,14H,-PhH）。

2.3 R-（-）-N-甲基-3-苯基-3-（2-甲基苯氧基）丙胺鹽酸鹽的制備

將R-（-）-N-甲基-3-苯基-3-（2-甲基苯氧基）丙胺-L-（+）-扁桃酸鹽（2 g）溶于 2 mol/L 的 NaOH 溶液20 mL溶解中，室溫?cái)嚢璺磻?yīng)1 h，加入無(wú)水乙醚30 mL萃取3次，濃縮部分乙醚，再用30 mL水和飽和食鹽水（30 mL）分別萃取2次，無(wú)水硫酸鎂干燥過(guò)夜。通入干燥的氯化氫氣體至飽和，pH值達(dá)到3以后，停止反應(yīng)。放入冰箱放置 12 h。過(guò)濾，得白色固體，乙酸乙酯重結(jié)晶得1.4 g，產(chǎn)率84.1%，測(cè)得熔點(diǎn)為165.6～167.9℃（文獻(xiàn)[16]熔點(diǎn)166～169℃）。其經(jīng)過(guò)IR，H-NMR，C-NMR和MS分析，確定其結(jié)構(gòu)是目標(biāo)化合物。光譜數(shù)據(jù)如下：1H-NMR（CDCl3,300 MHz）:δ 2.31 （s,3H,-PhCH3）,2.48 （s,2H,-CH2）,2.60 （s,3H,-NCH3）,3.20 （t,2H,-CH2）,5.41 （dd,1H,-PhCH）,7.69-7.42 （m,9H,-Ph-H）,9.78 （s,1H,-NH）;13C-NMR（CDCl3,75 MHz）:14.7,33.1,36.8,46.4,79.8,119.4,124.3,125.8,126.4,126.7,128.5,128.8,129.1,129.7,130.5,138.9,155.7.IR （KBr）cm-1:1686,1440,1261.MS m/z 292 （M+1）.

3 結(jié)果與討論

第一步成醚反應(yīng)是關(guān)鍵的一步，此反應(yīng)有兩個(gè)影響因素：（1）在強(qiáng)堿性條件下使羥基形成親核性比較強(qiáng)的氧負(fù)離子；（2）親核取代反應(yīng)的溶劑問(wèn)題，一般是在非質(zhì)子極性溶劑中進(jìn)行。因?yàn)榇朔磻?yīng)是由游離的氧負(fù)離子進(jìn)攻2-氟甲苯中與氟相連的碳原子。在非質(zhì)子極性溶劑中，可以使陰離子裸露出來(lái)，陽(yáng)離子能被溶劑化，氧負(fù)離子的濃度提高，親核取代反應(yīng)比較容易進(jìn)行，產(chǎn)率比較高。為此，筆者選擇了DMF作為溶劑，并對(duì)其他因素的影響進(jìn)行了探討。

3.1 2-氟甲苯用量對(duì)N-甲基-3-苯基-3-（2-甲基苯氧基）丙胺收率影響

為了提高N-甲基-3-苯基-3-（2-甲基苯氧基）丙胺的收率，筆者討論了2-氟甲苯加入量，2-氟甲苯加入比例見(jiàn)表1，反應(yīng)時(shí)間為5 h，反應(yīng)溫度為130℃，PEG-6000催化劑用量為0.000 2 mmol。

表1 2-氟甲苯用量對(duì)N-甲基-3-苯基-3-（2-甲基苯氧基）丙胺的影響Tab.1 Effect of 2-fluoromethxylbenzene amount for N-methyl-3-phenyl-3-（2-methylphenoxy）amphetamine

表1結(jié)果顯示，2-氟甲苯的加入量影響收率，當(dāng)加入量為1:1時(shí)，反應(yīng)不徹底，有一部分3-甲氨基-1-苯基丙醇沒(méi)有反應(yīng)完；2-氟甲苯的加入量在一定比例下達(dá)到最高收率，為1.5:1，當(dāng)繼續(xù)增加其量時(shí)，收率不再提高。為此，3-甲氨基-1-苯基丙醇與2-氟甲苯最佳比為1.5:1。

3.2 KOH加入量對(duì)N-甲基-3-苯基-3-（2-甲基苯氧基）丙胺收率的影響

在第一步反應(yīng)中，成醚反應(yīng)中要在強(qiáng)堿性催化下使3-甲氨基-l-苯基丙醇形成負(fù)氧離子，然后與2-氟甲苯發(fā)生親核取代反應(yīng)。因此，KOH的加入堿的量對(duì)親核取代反應(yīng)有很大的影響。KOH加入量見(jiàn)表2，反應(yīng)溫度為控制在130℃，反應(yīng)時(shí)間為5 h，PEG-6000為催化劑，其加入量控制為0.000 2 mmol。

表2 KOH對(duì)N-甲基-3-苯基-3-（2-甲基苯氧基）丙胺收率的影響Tab.2 Effect of KOH amount for N-methyl-3-phenyl-3-（2-methylphenoxy）amphetamine

由表2可知，堿與3-甲氨基-1-苯基丙醇最佳投料比為5:1，得到的N-甲基-3-苯基-3-（2-甲基苯氧基）丙胺收率相對(duì)最高。

3.3 PEG-6000對(duì)N-甲基-3-苯基-3-（2-甲基苯氧基）丙胺收率的影響

成醚反應(yīng)中，強(qiáng)堿一般使用固體NaOH或KOH，本研究采用的是KOH與3-甲氨基-1-苯基丙醇進(jìn)行的非均相反應(yīng)。此反應(yīng)一般在非質(zhì)子極性溶劑中進(jìn)行，在此反應(yīng)中使用DMF作為溶劑，其對(duì)陰離子不會(huì)被溶劑化，而是促進(jìn)陽(yáng)離子溶劑化，但這樣其陰離子濃度不是全部被溶劑化游離出來(lái)。為了促進(jìn)氧負(fù)離子濃度加大，使其的裸露程度增加。有機(jī)合成上一般采用冠醚為催化劑，如十八冠醚等，但冠醚作催化劑因其價(jià)格相對(duì)比較貴，不適合于工業(yè)化生產(chǎn)，在此反應(yīng)中采用具有與冠醚類似的性質(zhì)的PEG-6000作為催化劑。為了加快親核取代反應(yīng)的進(jìn)行的速度，在此研究中探討了相轉(zhuǎn)移催化劑PEG-6000加入量對(duì)整個(gè)產(chǎn)率的影響。PEG-6000作為催化劑，加入PEG-6000后縮短了反應(yīng)時(shí)間，提高了反應(yīng)收率。相轉(zhuǎn)移催化劑PEG-6000對(duì)N-甲基-3-苯基-3-（2-甲基苯氧基）丙胺影響見(jiàn)表3，反應(yīng)溫度控制在130℃，反應(yīng)時(shí)間為5 h。

表3 催化劑PEG-6000用量對(duì)N-甲基-3-苯基-3-（2-甲基苯氧基）丙胺影響Tab.3 Effect of catalyst PEG-6000 amount for N-methyl-3-phenyl-3- （2-methylphenoxy）amphetamine

由表3結(jié)果可知，加入0.000 2 mmol PEG-6000使產(chǎn)率相對(duì)最高，隨著PEG-6000加入量增加，產(chǎn)率有所下降，為此選0.000 2 mmol PEG-6000為催化劑量。

3.4 反應(yīng)溫度對(duì)N-甲基-3-苯基-3-（2-甲基苯氧基）丙胺收率的影響

反應(yīng)溫度對(duì)成醚反應(yīng)具有一定的影響，在此反應(yīng)中，重點(diǎn)探討了溫度對(duì)醚化反應(yīng)及產(chǎn)物收率的影響，結(jié)果見(jiàn)表4，催化劑PEG-6000為0.000 2 mmol，反應(yīng)時(shí)間為5 h。

表4 溫度對(duì)N-甲基-3-苯基-3-（2-甲基苯氧基）丙胺Tab.4 Effect of reaction temperature for N-methyl-3-phenyl-3-（2-methylphenoxy）amphetamine

由表4可知，溫度對(duì)于醚化反應(yīng)的影響相對(duì)比較大，當(dāng)加熱溫度低于100℃時(shí)，反應(yīng)進(jìn)行的比較慢，我們也嘗試了延長(zhǎng)反應(yīng)時(shí)間，但是產(chǎn)物收率也不高；當(dāng)溫度為130℃左右，產(chǎn)率相對(duì)最高。隨著溫度增加，副產(chǎn)物也增加，而且反應(yīng)液的顏色也隨著加深，對(duì)反應(yīng)不利。

3.5 拆分和成鹽反應(yīng)

在第一步成醚反應(yīng)，此反應(yīng)的有一小部分原料3-甲氨基-1-苯基丙醇未反應(yīng)完，也是主要的雜質(zhì)，如果提純不徹底的話，會(huì)影響鹽酸托莫西汀制備的純度。在第一步醚化反應(yīng)后得到的產(chǎn)物為外消旋體，為了得到R-（-）-N-甲基-3-苯基-3-（2-甲基苯氧基）丙胺中間體，在第二步反應(yīng)中采用在乙醚作為溶劑，用L-（+）-扁桃酸進(jìn)行拆分，得到比較純的R-（-）-N-甲基-3-苯基-3-（2-甲基苯氧基） 丙胺-L-（+）-扁桃酸鹽，而且產(chǎn)率也相對(duì)比較高。最后一步在無(wú)水乙醚溶液中，通入干燥的氯化氫氣體，便產(chǎn)生大量的白色固R-（-）-N-甲基-3-苯基-3-（2-甲基苯氧基）丙胺鹽酸鹽，HCl的通入量以檢測(cè)pH為3即可，總收率為75%，純度為99%。

4 結(jié)論

（1）成鹽酸鹽時(shí)，通干燥的氯化氫時(shí)，用pH試紙檢測(cè)反應(yīng)液的pH值，pH值達(dá)到3即可停止反應(yīng)，在反應(yīng)液瓶的下方加些冰塊，30 min便可完成生成鹽酸托莫西汀，而且產(chǎn)品比較純，收率相對(duì)比較高。

（2）本研究以市售的3-甲氨基-1-苯基丙醇為起始原料，經(jīng)過(guò)與2-氟甲苯成醚、L-（+）-扁桃酸拆分及干燥的氯化氫成鹽3步反應(yīng)制備了鹽酸托莫西汀，總收率為75%。此反應(yīng)條件溫和，操作簡(jiǎn)單，反應(yīng)中所使用的化學(xué)試劑廉價(jià)易得，制備工藝適合于工業(yè)化生產(chǎn)。

（3）此制備中間體N-甲基-3-苯基-3-（2-甲基苯氧基）丙胺，采用非質(zhì)子溶劑DMF和KOH體系中，用聚乙二醇-6000作為相轉(zhuǎn)移催化劑，以市售的3-甲氨基-1-苯基丙醇為起始原料，與2-氟甲苯進(jìn)行醚化反應(yīng)，在130℃下反應(yīng)5 h，縮短了醚化反應(yīng)時(shí)間，而且合成產(chǎn)率高，成本低，也適應(yīng)于工業(yè)化生產(chǎn)。

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