慢性阻塞性肺疾病與腦血管疾病相關(guān)性研究進(jìn)展

李倩 綜述 胡良安 審校

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慢性阻塞性肺疾病與腦血管疾病相關(guān)性研究進(jìn)展

李倩 綜述 胡良安 審校

慢性阻塞性肺疾病(簡稱慢阻肺)是一種伴有肺外合并癥的多系統(tǒng)疾病，在老年人群中較多見。其主要特征為不完全可逆的氣流受限，呈進(jìn)行性發(fā)展，與肺部對(duì)有害氣體或?qū)τ泻︻w粒的異常炎癥反應(yīng)有關(guān)。慢阻肺病死率及致殘率較高，據(jù)全球疾病負(fù)擔(dān)研究項(xiàng)目估計(jì)，2020年慢阻肺將占全球死因的第3位。隨著人們逐漸意識(shí)到慢阻肺會(huì)影響肺外器官，研究人員開始研究肺腦關(guān)系。慢阻肺疾病與腦血管疾病具有相關(guān)性，且機(jī)制復(fù)雜，多種因素均可參與其中。本文主要對(duì)慢阻肺疾病與腦血管疾病的關(guān)系及發(fā)病機(jī)制的研究進(jìn)展作一綜述。

慢阻肺與腦血管疾病的相關(guān)性

一、慢阻肺與腦小血管疾病

腦小血管包括小動(dòng)脈、小的穿支動(dòng)脈、小靜脈和毛細(xì)血管。腦血管病變與淀粉樣病變、高血壓、動(dòng)脈粥樣硬化有關(guān)[1]。腦小血管病可通過磁共振(MRI)的特殊標(biāo)記顯現(xiàn)，如焦點(diǎn)標(biāo)記(白質(zhì)損傷、腔隙性腦梗死等)、萎縮標(biāo)記(腦萎縮等)及新建標(biāo)記(彌散張量成像、淀粉樣蛋白成像等)。大腦小血管病在腦血管病、年齡相關(guān)的認(rèn)知功能下降等有著重要地位。TaKI[2]等人對(duì)社區(qū)內(nèi)的109名老人分別予以肺功能和磁共振檢查，在矯正年齡、性別及顱腦容積等混雜因素后發(fā)現(xiàn)，肺功能受損(FEV1%)的老年人其小腦局部白質(zhì)體積減少并且更容易發(fā)生亞臨床腦梗死及白質(zhì)損傷。鹿特丹研究[3]是一項(xiàng)基于人群的前瞻性隊(duì)列研究，共納入165例慢阻肺患者和645例肺功能正常的受試者，每3-4年隨訪腦MRI與肺活量，共13年。在矯正年齡、性別、吸煙史、動(dòng)脈粥樣硬化、高血脂等影響因素后，相較于對(duì)照組，慢阻肺患者有著更高的腦微出血的發(fā)病率。慢阻肺導(dǎo)致的微出血易發(fā)生在大腦的深層或幕下[3-4]。研究顯示，F(xiàn)EV1%預(yù)計(jì)值每增加10%，深層或幕下微出血的患病率隨之下降17%；并且FEV1/FVC和彌散量每增加1%，深層和幕下微出血患病率分別下降5%-2%[3]。嚴(yán)格的腦葉區(qū)域微出血與淀粉樣血管病變(淀粉樣血管病變是阿爾茲海默病性癡呆的基礎(chǔ))有關(guān)，相較于對(duì)照組，慢阻肺在腦葉微出血的患病率并未顯著增加[3]，提示其在β-淀粉樣病變影響較小。

二、慢阻肺與腦卒中

越來越多的證據(jù)顯示，肺功能(第一秒用力呼氣容積FEV1)受損與卒中及卒中的風(fēng)險(xiǎn)有關(guān)。Gulsvik[5]等人進(jìn)行了一項(xiàng)長達(dá)40年的隊(duì)列研究，共納入5617例慢阻肺患者，觀察其FEV1基線水平。隨訪期間共有462例患者死于缺血性腦卒中。在控制吸煙、高血壓、糖尿病等混雜因素后，通過COX比例風(fēng)險(xiǎn)模型分析顯示肺功能受損增加了卒中風(fēng)險(xiǎn)。soderholm等人[6]納入瑞典出院登記的103419例年齡在40到84歲且既往無卒中的慢阻肺患者，在10年的隨訪中，有17402例卒中事件發(fā)生。相較于對(duì)照組，慢阻肺患者卒中及卒中亞型風(fēng)險(xiǎn)增加(HR1.24)，尤其易發(fā)生在慢阻肺確診后的前2年。此外，卒中風(fēng)險(xiǎn)也與慢阻肺的嚴(yán)重度有關(guān)。Donaldson[7]等人納入健康促進(jìn)網(wǎng)絡(luò)數(shù)據(jù)庫里的25857例慢阻肺患者，在2年隨訪期間內(nèi)，共有482例慢阻肺患者發(fā)生缺血性腦卒中(其中有113例至少發(fā)生1次以上的卒中事件)，在排除家族史、社會(huì)經(jīng)濟(jì)背景、高血壓、高血脂等混合因素后發(fā)現(xiàn)，相對(duì)于穩(wěn)定期患者，急性加重期患者第1-49天內(nèi)缺血性腦卒中的風(fēng)險(xiǎn)增加1.26倍。對(duì)于出血性腦卒中，肺功能受損也會(huì)增加其發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)。Martin等人報(bào)道[8]，低FEV1和FEV1%增加了蛛網(wǎng)膜下腔出血的風(fēng)險(xiǎn)。

三、慢阻肺與認(rèn)知功能障礙

關(guān)于慢阻肺與認(rèn)知功能障礙的關(guān)系國內(nèi)外研究較多。最近一項(xiàng)薈萃分析[9]報(bào)道，相較于肺功能正常者，慢阻肺患者發(fā)生認(rèn)知功能障礙風(fēng)險(xiǎn)率明顯增加(OR1.72)。有報(bào)道，認(rèn)知功能障礙在慢阻肺患者中占10%-49%。一項(xiàng)多中心研究發(fā)現(xiàn)，低氧血癥可加重認(rèn)知功能障礙[10]。在夜間氧療實(shí)驗(yàn)(NOTT)中，對(duì)照組中14%受試者發(fā)生認(rèn)知功能障礙，而近42%的慢阻肺患者出現(xiàn)中到重度認(rèn)知功能障礙。認(rèn)知功能障礙與低氧的嚴(yán)重程度有關(guān)，輕度低氧與重度低氧的慢阻肺患者認(rèn)知功能障礙的發(fā)生率分別為27%和62%[11]，且頻繁的急性發(fā)作顯著增加認(rèn)知功能障礙[12]。但也有研究者認(rèn)為，慢阻肺患者的認(rèn)知功能障礙與低氧無關(guān),而與高碳酸血癥有關(guān)。Dodd[13]等人對(duì)穩(wěn)定期無低氧血癥的慢阻肺患者使用磁共振彌散張量成像(DTI)和靜息狀態(tài)功能磁共振成像(rfMRI)發(fā)現(xiàn)，大腦的白質(zhì)完整性減少和灰質(zhì)的功能性活動(dòng)普遍紊亂，可能導(dǎo)致認(rèn)知功能障礙產(chǎn)生。慢阻肺患者常伴有抑郁癥、焦慮癥，伴發(fā)抑郁癥的慢阻肺病人較非抑郁病人更易出現(xiàn)認(rèn)知功能障礙。認(rèn)知功能障礙與老齡化有關(guān)，但一項(xiàng)評(píng)估慢阻肺與帕金森的相關(guān)性研究[14]顯示，對(duì)于65歲以下的慢阻肺患者而言，其繼發(fā)帕金森病的風(fēng)險(xiǎn)增高，一方面可能為隨著時(shí)間的推移，慢阻肺對(duì)年齡影響減少；另一方面可能與罹患神經(jīng)退行性病變的慢阻肺患者年齡還未達(dá)到高齡有關(guān)。

慢性阻塞性肺疾病與腦血管疾病的共同危險(xiǎn)因素

一、吸煙

吸煙可導(dǎo)致蛋白酶與抗蛋白酶失衡，誘導(dǎo)氣道基因水平變化[15]；長期吸煙破壞內(nèi)皮細(xì)胞功能，內(nèi)皮細(xì)胞受損后會(huì)釋放大量促炎癥細(xì)胞，引發(fā)趨血栓阻塞性效應(yīng)，促進(jìn)血栓形成。香煙中的尼古丁可誘發(fā)煙堿型膽堿受體上調(diào)，導(dǎo)致富含煙堿型膽堿受體的小腦受到損害[16]。研究顯示[17]，吸煙是認(rèn)知功能障礙的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。相較于慢阻肺不吸煙受試者，吸煙的慢阻肺受試者大腦小血管疾病發(fā)病率明顯增高[3]。一項(xiàng)最新的薈萃分析[18]報(bào)道指出暴露二手煙與慢阻肺的風(fēng)險(xiǎn)比是1.65，與卒中風(fēng)險(xiǎn)比是1.27。

二、缺氧

慢阻肺患者因?yàn)槿毖鯇?dǎo)致線粒體氧化磷酸化障礙，間接引起神經(jīng)元損害、神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞活化等從而造成認(rèn)知功能障礙[19]。但也有觀點(diǎn)認(rèn)為，低氧血癥與認(rèn)知功能障礙無關(guān)，而與CO2潴留有關(guān)[20]。低氧血癥可以使腦內(nèi)膽堿水平升高，這與腦組織降解、髓鞘損傷及神經(jīng)元膜提前翻轉(zhuǎn)增加有關(guān)。腦內(nèi)后循環(huán)供血區(qū)更易受缺氧影響，而這與慢阻肺患者深部腦組織或幕下腦出血部位相一致。在動(dòng)物缺氧模型中,血脂異常可促使動(dòng)脈粥樣硬化形成，脂質(zhì)過氧化物作為氧化應(yīng)激的標(biāo)志，其水平增加[21]。另外，低氧可激活腎素血管緊張素醛固酮系統(tǒng)，引起全身血管收縮和氧化應(yīng)激，從而導(dǎo)致心腦血管事件發(fā)生。

三、 衰老及遺傳易感性

研究表明, 65歲以上老年人慢阻肺患病風(fēng)險(xiǎn)更高，與當(dāng)前吸煙狀況和個(gè)人吸煙史無關(guān)[22]。隨著年齡的增長,大腦神經(jīng)元萎縮、局部血液流量及新陳代謝減少等均可以導(dǎo)致與年齡相關(guān)的認(rèn)知功能減退。在細(xì)胞水平領(lǐng)域，一些衰老過程的標(biāo)志(如端粒縮短、表觀遺傳學(xué)改變、蛋白穩(wěn)態(tài)喪失及細(xì)胞內(nèi)外通訊改變等)與肺功能受損緊密相關(guān)，同時(shí)衰老伴慢阻肺患病風(fēng)險(xiǎn)增高[23]。在衰老過程中機(jī)體糖皮質(zhì)激素水平緩慢增高，減弱海馬抑制下丘腦糖皮質(zhì)釋放激素的能力，導(dǎo)致機(jī)體處于應(yīng)激激素升高的環(huán)境中[24]。降低糖皮質(zhì)激素的敏感性，老化的大腦可能成為機(jī)體衰老的調(diào)節(jié)器[22, 24]。有報(bào)道，肺腦疾病有著共同的遺傳及表觀遺傳機(jī)制，一些研究尚處于初期階段。已證實(shí)，去乙?；竤irtuines(Ⅲ型HDAC)與衰老、神經(jīng)退行性病變、慢阻肺有關(guān)[25-26]。

慢性阻塞性肺疾病與腦血管疾病的機(jī)制

一、全身性炎癥

炎癥是慢阻肺發(fā)病的核心機(jī)制之一。進(jìn)行性通氣功能障礙、肺氣腫以及慢性持續(xù)性炎癥導(dǎo)致肺血管重塑、血管內(nèi)皮損傷。有炎癥的內(nèi)皮細(xì)胞過度表達(dá)粘附因子，如血管細(xì)粘附因子1(VCAM-1)，加速白細(xì)胞與受損內(nèi)皮表面的粘附[27]。sirtuin1(SIRT1)與神經(jīng)元損傷修復(fù)有關(guān)，其在慢阻肺患者中表達(dá)下調(diào)，其下調(diào)涉及促炎通路。一些炎癥介質(zhì)參與慢阻肺的全身炎癥反應(yīng)。白細(xì)胞介素6(IL-6) 可以促使肝細(xì)胞釋放急性期蛋白，包括C反應(yīng)蛋白、血清淀粉蛋白A、纖維蛋白原和促凝因子，進(jìn)一步加重或促進(jìn)炎癥反應(yīng)的發(fā)生[27-28]。IL-6 每升高1個(gè)標(biāo)準(zhǔn)差FEV1相應(yīng)降低41mmHg[29]，F(xiàn)EV1降低可導(dǎo)致缺血性腦卒中死亡率增加。同時(shí)，IL-6 、CRP升高與缺血性腦卒中惡化有關(guān)[30]?；|(zhì)金屬蛋白酶(MMP-9)及其酶抑制劑參與氣道炎癥修復(fù)及重塑的過程。研究顯示，慢阻肺患者血中MMP-9明顯增加[31]。MMP-9的增加不僅可出現(xiàn)在慢阻肺患者，動(dòng)脈硬化、不穩(wěn)定斑塊、大腦小血管病變、卒中等多種疾病的病理過程都與之有關(guān)[32]。最近一項(xiàng)假說認(rèn)為，可能存在某種炎癥傾向表型，導(dǎo)致肺、腦以及心血管功能異常敏感有關(guān)[33]。

二、動(dòng)脈粥樣硬化

吸煙、血脂異常、缺氧、慢性炎癥均可促成動(dòng)脈粥樣硬化。而系統(tǒng)性炎癥和血管內(nèi)皮功能障礙是動(dòng)脈硬化的主要機(jī)制。脈搏波傳導(dǎo)速度是反應(yīng)動(dòng)脈粥樣硬化的常用指標(biāo)，慢阻肺患者發(fā)生動(dòng)脈硬化較正常人早且重，且慢阻肺嚴(yán)重度與動(dòng)脈硬化呈正相關(guān)[34]。相較于肺功能正常對(duì)照組，慢阻肺患者頸動(dòng)脈壁厚度要厚2倍。動(dòng)脈粥樣硬化可導(dǎo)致微血管功能障礙、血管病變和微出血。目前，關(guān)于動(dòng)脈粥樣硬化所致的癡呆(除了β-淀粉樣病變和Tau樣變性)也有報(bào)道[35]。

三、氧化應(yīng)激

吸煙者和慢阻肺急性發(fā)作期患者體內(nèi)氧負(fù)荷明顯增加。通過檢測(cè)慢阻肺患者誘導(dǎo)痰中的脂質(zhì)過氧化物水平，可見患者的氧化應(yīng)激隨氣流受限程度增長。慢阻肺患者肺部氧化劑來源有外源性和內(nèi)源性，前者主要來源于吸煙與空氣污染，后者與體內(nèi)巨噬細(xì)胞和中性粒細(xì)胞釋放的氧自由基有關(guān)。氧自由基可使氣道上皮細(xì)胞受損、促進(jìn)炎癥因子的表達(dá)、參與一氧化氮的反應(yīng)從而減少一氧化氮生成，最終導(dǎo)致內(nèi)皮功能障礙[36]。慢阻肺患者病情惡化時(shí)，氧化應(yīng)激與全身性炎癥應(yīng)答同時(shí)增強(qiáng),造成斑塊的不穩(wěn)定性增加,導(dǎo)致斑塊破裂,還導(dǎo)致纖溶失衡、血栓形成。

慢阻肺治療對(duì)腦血管疾病的影響

乙酰半胱氨酸(NAC)是一種祛痰藥，作為谷胱甘肽的前體，具有抗氧化作用。早前動(dòng)物實(shí)驗(yàn)顯示乙酰半胱氨酸可暫時(shí)減少缺血再灌注以及梗死(大腦中動(dòng)脈分布區(qū)域)。Bueche等人[37]報(bào)道N-乙酰半胱氨酸可降低自發(fā)性高血壓鼠(SHRSP)腦小動(dòng)脈和毛細(xì)血管內(nèi)的血栓形成及梗死灶數(shù)目，但腦微出血頻率增加，猜想乙酰半胱可能導(dǎo)致血管性血友病因子(vWF)失活。實(shí)驗(yàn)進(jìn)一步發(fā)現(xiàn)給自發(fā)性高血壓鼠(SHRSP)長期服用N-乙酰半胱氨酸可能破壞血腦屏障從而使得皮質(zhì)淀粉樣蛋白負(fù)荷過重，最終導(dǎo)致淀粉樣蛋白清除機(jī)制失敗[38]，因此尚需進(jìn)一步研究了解NAC對(duì)腦血管疾病的影響。

總 結(jié)

慢性阻塞性肺疾病與腦小血管疾病、缺血性腦卒中、認(rèn)知功能障礙有關(guān)。吸煙、缺氧、衰老及遺傳是其共同的危險(xiǎn)因素。關(guān)于慢阻肺與腦血管疾病之間的機(jī)制較為復(fù)雜，目前暫不能用單一因素解釋，多個(gè)因素互為因果，相互影響。慢阻肺的病理生理不僅表現(xiàn)在肺，同時(shí)還可引起全身反應(yīng)。深入研究慢阻肺與腦血管疾病的發(fā)生機(jī)制，為提供新的治療策略，改善慢阻肺患者的預(yù)后有著重要意義，尚需進(jìn)一步的研究。

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400016 重慶，重慶醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院呼吸內(nèi)科

胡良安，E-mail：huliangan9@163.com

2016-07-01]