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    阻塞性睡眠呼吸暫停低通氣綜合征與紅細(xì)胞增生的研究進(jìn)展

    2017-03-07 16:31:15楊賢關(guān)巍馮喜英
    臨床肺科雜志 2017年3期
    關(guān)鍵詞:活性氧脯氨酸間歇

    楊賢 關(guān)巍 馮喜英

    ?

    ·綜 述·

    阻塞性睡眠呼吸暫停低通氣綜合征與紅細(xì)胞增生的研究進(jìn)展

    楊賢1關(guān)巍2馮喜英2

    阻塞性睡眠呼吸暫停低通氣綜合征(obstructive sleep apnea-hypopnea syndrome, OSAHS )間歇性低氧發(fā)生時氧濃度在低于基線和基線水平以上之間交替變化,相比于慢性持續(xù)低氧,反復(fù)發(fā)作性低氧和再氧合可觸發(fā)與間歇性低氧相關(guān)的獨特的病理生理學(xué)變化。

    低氧的類型

    低氧可分為急性低氧和慢性低氧,慢性低氧又分為慢性間歇性低氧和慢性持續(xù)性低氧[1]。低氧持續(xù)時間可以是急性(數(shù)秒至數(shù)分鐘),也可以是慢性(數(shù)小時至數(shù)天),在分子水平,急性低氧可誘導(dǎo)機體修改現(xiàn)有蛋白質(zhì)發(fā)生急速而短暫的反應(yīng),慢性低氧則通過改變機體mRNA和蛋白表達(dá)水平使之發(fā)生緩慢而持久的變化以適應(yīng)低氧。K?hler D[2]提示不考慮血氧含量就評價低氧危害可能會被誤導(dǎo),機體內(nèi)可存在多條代償通路避免組織缺氧,急性低氧時機體可在數(shù)分鐘內(nèi)通過改變2-3-DGP活動調(diào)節(jié)氧合曲線適應(yīng)低氧,這樣就無重要器官系統(tǒng)氧攝入降低,持續(xù)低氧2-3天檸檬酸循環(huán)和呼吸鏈變化會引起耐低氧同工酶表達(dá)以適應(yīng)低氧,而長期慢性持續(xù)性低氧可以通過紅細(xì)胞增生來代償。

    低氧與紅細(xì)胞增生

    在哺乳類動物生長過程中,紅細(xì)胞生成的位置共發(fā)生兩次變化,在老鼠胚胎第8天和第11天卵黃囊為紅細(xì)胞生成主要位置,在胚胎第11天后,肝臟成為主要的紅細(xì)胞生成器官,出生后骨髓開始生成紅細(xì)胞,在成年鼠脾臟也能產(chǎn)生紅細(xì)胞。在卵黃囊和肝臟時期,胎盤和主動脈中,腹主動脈區(qū)域的組織產(chǎn)生定向造血干細(xì)胞,但并不生成紅細(xì)胞[3]。卵黃囊時期紅細(xì)胞生成與其他時期不同,從卵黃囊釋放的細(xì)胞處于有細(xì)胞核的未成熟階段,最終在血液中形成無核的成熟紅細(xì)胞[4],與之相反,在成熟哺乳類動物血流中僅有成熟的、無核的紅細(xì)胞。與成年哺乳類紅細(xì)胞相比,原始的紅細(xì)胞表達(dá)的特異性球蛋白亞型,對氧有更高的親和力[5]。

    促紅細(xì)胞生成素(Erythropoietin, EPO)是單一多肽,它與生長激素及I型細(xì)胞因子超家族中其他造血類激素有共同結(jié)構(gòu),相對分子質(zhì)量為30000-34000。EPO受體(Erythropoietin receptor, EPOR)是由484個氨基酸組成的糖蛋白,屬于細(xì)胞因子I受體超家族,為同源二聚體,相對分子質(zhì)量約60000。一個EPO分子與非成熟紅細(xì)胞表面的EPOR結(jié)合后轉(zhuǎn)換信號,抑制細(xì)胞凋亡和促進(jìn)細(xì)胞的增殖、分化形成成熟紅細(xì)胞[6]。EPO/EPOR結(jié)合引起EPOR細(xì)胞內(nèi)結(jié)構(gòu)域的信號變化,發(fā)起EPOR信號轉(zhuǎn)導(dǎo)[7]。EPO與EPOR結(jié)合導(dǎo)致相關(guān)酪氨酸激酶JKA2構(gòu)象改變和磷酸化,JKA2激活引起EPOR和信號轉(zhuǎn)導(dǎo)及轉(zhuǎn)錄激活蛋白(STATs)的磷酸化,被激活的STATs成為二聚體改變核的位置而影響特定下游基因的轉(zhuǎn)錄。JKA2同樣可以激活其他信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路,包括在非造血細(xì)胞中的磷脂酰肌醇3激酶(PI3K/AKT)、絲裂原活化蛋白激酶(MAPK)、核因子(NP)κB(P50和P65)等通路。

    EPO的生成增加主要受低氧調(diào)節(jié),低氧刺激腎臟產(chǎn)生的EPO量可達(dá)150倍或更多,這種升高是由于產(chǎn)生EPO的細(xì)胞增多而不是每個細(xì)胞生成的EPO增多[8]。EPO生成主要由基因轉(zhuǎn)錄活性決定,EPO mRNA產(chǎn)量和時間進(jìn)程與EPO產(chǎn)生進(jìn)程一致,且人類肝細(xì)胞中EPO產(chǎn)生表現(xiàn)為氧依賴性[9]。在肝細(xì)胞中EPO基因有一個3′增強子,其中包括低氧反應(yīng)元件(HRE),它通過與多個轉(zhuǎn)錄因子(如低氧誘導(dǎo)因子hypoxic inducible factor, HIF )相互作用提供低氧誘導(dǎo)。EPO基因表達(dá)的組織特異性和低氧誘導(dǎo)反應(yīng)依賴于順式作用元件遠(yuǎn)端上游和多元腺苷酸化區(qū)域下游的增強子元件,轉(zhuǎn)基因小鼠實驗研究揭示啟動子中0.4-6kb的5'端區(qū)域抑制異位基因的表達(dá),上游9.5-14kb的區(qū)域是腎臟特異性表達(dá)所必須,3′增強子結(jié)合兩個轉(zhuǎn)錄因子: HIF-1和核受體HNF-4,這兩個DNA區(qū)域結(jié)合蛋白與轉(zhuǎn)錄輔激活物P300/CBP后觸發(fā)轉(zhuǎn)錄 。低氧誘導(dǎo)EPO產(chǎn)生主要依賴HIF,低氧環(huán)境下HIF幾乎在所有細(xì)胞中都可以被活化,活化HIF首先識別EPO 3′增強子的共有序列(5′-TACGTGCT-3),隨后識別超過100個基因的缺氧反應(yīng)元件,這些元件被用于低氧誘導(dǎo)的轉(zhuǎn)錄。 Suzuki[10]將此3′增強子從老鼠基因組中去掉后發(fā)現(xiàn)肝臟中EPO產(chǎn)量減少但在腎臟中EPO生成不受影響,表明EPO基因中此增強子具有肝臟特異性。

    在轉(zhuǎn)錄水平,EPO基因表達(dá)由HIFs嚴(yán)格調(diào)控,HIF為氧依賴基因調(diào)節(jié)的主要轉(zhuǎn)錄因子[11],它是機體面對低氧時活化基因所需的一個重要調(diào)節(jié)因子,如血管內(nèi)皮生長因子(VEGF),EPO和葡萄糖載體GLUT-1(SLC3A1)。HIF包括位于細(xì)胞核中的β亞基和位于細(xì)胞質(zhì)中的α亞基(HIF-1α,HIF-2α或 HIF-3α),正常氧分壓時,α亞基處于脯氨酸羥基化狀態(tài),通過與von Hippel -Lindau(VHL)蛋白相互作用而引起泛素化,很快被蛋白酶體降解,當(dāng)發(fā)生低氧時α亞基處于穩(wěn)定狀態(tài)被轉(zhuǎn)運至細(xì)胞核中與ARNT結(jié)合形成二聚體,影響特定基因的活性,人類基因突變可中斷脯氨酸羥基化正常功能,VHL蛋白被認(rèn)為是引起EPO高水平導(dǎo)致紅細(xì)胞增多癥的原因。HIF-1α和HIF-2α的操縱水平是通過干擾RNA實現(xiàn),轉(zhuǎn)基因小鼠模型提示HIF-2α在紅細(xì)胞增多和EPO低氧誘導(dǎo)中扮演重要角色[12],而HIF-1α優(yōu)先激活VEGF和GLUT-1。

    OSAHS與紅細(xì)胞增生

    一、OSAHS與紅細(xì)胞增生臨床研究

    對于OSAHS是否引起紅細(xì)胞增多,目前尚存在爭議。有研究[13-15]顯示OSAHS患者夜間反復(fù)呼吸暫停間歇性低氧刺激腎臟產(chǎn)生EPO,導(dǎo)致繼發(fā)性紅細(xì)胞增多癥。然而近幾年有研究顯示OSAHS并不直接引起紅細(xì)胞增多,僅有少數(shù)重度患者發(fā)生紅細(xì)胞增多癥。 Ciftci等[16]對69名OSAHS患者和17名健康對照組研究發(fā)現(xiàn)病例組與對照組之間血清EPO無差異;王毓洲等[17]對OSAHS合并紅細(xì)胞增多癥的42例患者進(jìn)行研究發(fā)現(xiàn)絕對性紅細(xì)胞增多癥4例、相對性紅細(xì)胞增多癥38例,且經(jīng)鼻持續(xù)正壓治療( nCPAP)后, 紅細(xì)胞增多癥恢復(fù)的中位時間是6d,認(rèn)為OSAHS引起繼發(fā)性紅細(xì)胞增多癥僅見于較少數(shù)病例, 大多是相對性紅細(xì)胞增多癥;Solmaz等[18]對353例OSAHS患者研究發(fā)現(xiàn),不同程度OSAHS之間血紅蛋白和紅細(xì)胞壓積沒有顯著性差異,在全部患者中僅1例合并繼發(fā)性紅細(xì)胞增多癥;King等[19]也認(rèn)為OSAHS不會導(dǎo)致臨床上顯著的繼發(fā)性紅細(xì)胞增多癥。針對上述爭議,美國RanjanPathak等學(xué)者[20]對美國2010至2011年77 518 944例住院患者的數(shù)據(jù)統(tǒng)計發(fā)現(xiàn),2 765 67(3.57%)和13 016(0.02%)患有OSAHS和與其相關(guān)的紅細(xì)胞增多癥(已排除其他原因的紅細(xì)胞增多癥),研究顯示OSAHS與紅細(xì)胞增生顯著相關(guān)(OR==5.90, 95%CI5.64-6.17)。

    二、 OSAHS與紅細(xì)胞增生的機制研究

    OSAHS間歇低氧可能引起紅細(xì)胞增多、血小板活化、血栓性疾病增加等,其主要機制為間歇低氧引起EPO生成增多,促進(jìn)紅細(xì)胞增生,其他引起紅細(xì)胞增多的機制有:①窒息和低氧引起交感神經(jīng)興奮,應(yīng)激增加,出汗多;②腎臟低氧引起腎素-血管緊張素-醛固酮軸及心房鈉尿肽激素等發(fā)生變化,夜尿常增多;③打鼾、張口呼吸使呼吸道水分蒸發(fā)增加。

    慢性間歇性低氧與慢性持續(xù)性低氧時機體發(fā)生的病理生理學(xué)變化并不一致,例如,慢性持續(xù)性低氧條件下可引起肺動脈高壓,而慢性間歇性低氧時則引起系統(tǒng)性高血壓。有研究顯示HIF-1α介導(dǎo)間歇低氧誘導(dǎo)的生理反應(yīng),機制為慢性間歇性低氧時mTOR作用持續(xù)激活使HIF-1α水平持續(xù)上升[21]。間歇性低氧時發(fā)生低氧-再氧合周期的數(shù)量從10增加到30到60到120時HIF-1α蛋白水平和HIF-1轉(zhuǎn)錄活性逐漸增加[22],明顯的,慢性間歇低氧通過多種信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑誘導(dǎo)HIF-1的活性,HIF-1增多由依賴NADPH氧化酶的活性氧的激活[21]。在嚙齒類和培養(yǎng)細(xì)胞中慢性間歇低氧引起HIF-1α蛋白水平升高是通過活性氧依賴的雷帕霉素靶蛋白激活和HIF-1α羥基化抑制作用實現(xiàn)的,蛋白激酶C(PKC)依賴的mTOR激活誘導(dǎo)HIF-1α蛋白水平,導(dǎo)致HIF-1α mRNA翻譯蛋白增加和脯氨酸羥化酶活性抑制,進(jìn)而減少HIF-1退化。Ca2+/鈣調(diào)蛋白激酶活動被慢性間歇性低氧誘導(dǎo),導(dǎo)致p300磷酸化并增加與HIF-1α的相互作用,刺激HIF-1α的轉(zhuǎn)錄功能[23]。小鼠嗜鉻細(xì)胞瘤PC12細(xì)胞系具有頸動脈體氧傳感細(xì)胞I的特征,Yuan[21]等人研究發(fā)現(xiàn)小鼠PC12細(xì)胞暴露于間斷低氧環(huán)境下可引起HIF-1α蛋白的表達(dá)和轉(zhuǎn)錄,從而增加HIF-1依賴基因的轉(zhuǎn)錄,同時還發(fā)現(xiàn)間歇性低氧誘導(dǎo)HIF-1α增加是通過NADPH氧化酶生成活性氧實現(xiàn)的,并進(jìn)一步證明活性氧依賴的Ca2+信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑包括磷脂酶Cγ和PKC的活化是間歇低氧誘發(fā)HIF-1α積累所必須,間歇低氧導(dǎo)致mTOR激活,而S6激酶和雷帕霉素部分抑制HIF-1α積累,間歇低氧同時也降低HIF-1α蛋白和抗氧化劑的羥基化作用,這樣,mTOR依賴的HIF-1α合成增加和羥化酶依賴的HIF-1α下降共同導(dǎo)致HIF-1α積累。

    與HIF-1α積累涉及PKC激活不同,間歇低氧誘導(dǎo)HIF-2α下降是通過激活Ca2+活性蛋白酶實現(xiàn)的。持續(xù)低氧時HIF-1α和HIF-2α水平均升高,HIF-1轉(zhuǎn)錄活性在持續(xù)低氧時被誘導(dǎo),通過減少O2依賴的脯氨酸羥基化、泛素化和蛋白酶降解引起HIF-1α蛋白積聚實現(xiàn),持續(xù)低氧導(dǎo)致HIF-2α積聚,并由此產(chǎn)生轉(zhuǎn)錄激活。與之矛盾的是,Nanduri J[24]研究間歇性低氧對HIF-2α表達(dá)的影響時發(fā)現(xiàn)慢性間歇低氧時HIF-1α水平升高,但間歇性低氧卻通過鈣蛋白酶相關(guān)通路下調(diào)HIF-2α導(dǎo)致HIF-2α水平降低。在間歇低氧環(huán)境的鼠嗜鉻細(xì)胞瘤中鈣蛋白酶抑制劑防止HIF-2α蛋白水平的下降,而脯氨酸羥化酶抑制劑或蛋白水解酶是無效的,表明應(yīng)對慢性間歇低氧時鈣蛋白酶介導(dǎo)HIF-2α的下調(diào)。Nanduri[25]在研究間歇性低氧HIF-2α變化時發(fā)現(xiàn)活性氧清除劑阻止HIF-2α下調(diào),而模擬活性氧則降低HIF-2α蛋白水平,表明活性氧介導(dǎo)間歇低氧誘導(dǎo)HIF-2α下調(diào)過程,其可能機制為間歇低氧通過增加黃嘌呤脫氫酶轉(zhuǎn)化為黃嘌呤氧化酶(XO)并激活XO,XO激活鈣蛋白酶產(chǎn)生活性氧,活性氧升高Ca2+濃度導(dǎo)致鈣蛋白酶激活,鈣蛋白酶結(jié)合HIF-2α蛋白C-端區(qū)域,進(jìn)而引起HIF-2α下調(diào)。

    間歇性低氧可以發(fā)生在很多種病理條件下,包括反復(fù)發(fā)生的呼吸暫停,其中HIF-1和HIF-2介導(dǎo)應(yīng)對低氧的轉(zhuǎn)錄應(yīng)答。持續(xù)低氧條件下,EPO主要由HIF-2調(diào)節(jié)[26]。Frede等[9]發(fā)現(xiàn)在表達(dá)EPO腎臟細(xì)胞中,低氧顯著影響HIF-2α的mRNA的表達(dá),用siRNA敲除HIF-2α亞基后,EPO表達(dá)顯著減少。Takeda K[27]研究發(fā)現(xiàn)HIF-脯氨酸羥基化同工酶2(PHD2)可以引起紅細(xì)胞增多癥,但缺乏HIF-2α則不會發(fā)生紅細(xì)胞增多。

    展 望

    隨著睡眠醫(yī)學(xué)的發(fā)展,人們對呼吸暫停與EPO、HIF之間關(guān)系的研究越來越深入,HIF在EPO促進(jìn)紅細(xì)胞增生中起著至關(guān)重要的作用,但在間歇性低氧中HIF-1、HIF-2哪個因子起決定性作用以及調(diào)節(jié)機制需更多研究證實,進(jìn)而可以為OSAHS分子水平治療提供思路。

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    10.3969/j.issn.1009-6663.2017.03.045

    青海大學(xué)附屬醫(yī)院中青年科研基金重點項目(No ASRF-2015-ZD-04)

    1. 810001 青海 西寧,青海大學(xué)醫(yī)學(xué)院 2. 810001 青海 西寧,青海大學(xué)附屬醫(yī)院呼吸內(nèi)科

    關(guān)巍,E-mail:weiguan110@163.com

    2016-07-27]

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