甲基丙二酸血癥21例臨床分析

李 凡 喬俊英 趙建闖 黃先杰 王 娜

鄭州大學(xué)第三附屬醫(yī)院兒童重癥監(jiān)護(hù)室（河南鄭州 450052）

甲基丙二酸血癥21例臨床分析

李 凡 喬俊英 趙建闖 黃先杰 王 娜

鄭州大學(xué)第三附屬醫(yī)院兒童重癥監(jiān)護(hù)室（河南鄭州 450052）

目的認(rèn)識甲基丙二酸血癥（MMA）的臨床特點。方法回顧分析2012年12月至2016年8月收治的21例應(yīng)用氣相色譜-質(zhì)譜法（GC/MS）進(jìn)行尿有機(jī)酸分析確診的MMA患兒臨床資料。結(jié)果在158例疑似病例中共確診有機(jī)酸代謝異常24例，其中MMA 21例，丙酸血癥1例，尿素循環(huán)異常1例，戊二酸血癥1例。MMA患兒主要表現(xiàn)為喂養(yǎng)困難、納差、營養(yǎng)不良13例，發(fā)育落后12例，嗜睡、反應(yīng)差10例，三尖瓣反流及肺動脈高壓1例，腦積水5例，肌張力異常7例（增高3例，下降4例），反復(fù)驚厥發(fā)作7例，呼吸暫停、抽泣樣呼吸等呼吸節(jié)律改變10例，皮膚大理石樣花紋、色素沉著6例，貧血貌13例，水腫6例，血小板減少6例,血尿、蛋白尿 2例。5例確診前放棄治療，7例在治療后因病情無好轉(zhuǎn)或持續(xù)惡化等原因放棄，9例接受治療。隨訪3個月至2年，8例維生素B12有效型患兒中1例因肺部感染死亡，6例明顯改善，1例臨床癥狀完全消失；1例維生素B12無效型仍在治療中。結(jié)論MMA臨床表現(xiàn)無特異性，在高?；純褐刑岣吣蛴袡C(jī)酸分析的篩查率，有助于早期識別診斷，及時治療，改善預(yù)后。

甲基丙二酸血癥; 維生素B12; 尿有機(jī)酸分析

甲基丙二酸血癥（methylmalonic acidemia，MMA）又稱甲基丙二酸尿癥（methylmalonic aciduria），是先天性有機(jī)酸代謝異常中最常見的一種疾病。主要是由于甲基丙二酰輔酶A變位酶缺陷或其輔酶鈷胺素（維生素B12）代謝缺陷所致，多于1歲內(nèi)起病，臨床表現(xiàn)無特異性。本研究對近年來在兒童重癥監(jiān)護(hù)病房（pediatric intensive care unit，PICU）確診的21例MMA的臨床資料進(jìn)行回顧性分析，提高臨床醫(yī)師對MMA的早期識別和診斷能力，以期早期治療，改善預(yù)后。

1 臨床資料

鄭州大學(xué)第三附屬醫(yī)院2012年12月至2016年8月對PICU158例疑似有機(jī)酸代謝異常的患兒進(jìn)行篩查。疑似患兒入選標(biāo)準(zhǔn)符合以下表現(xiàn)之一：①反復(fù)抽搐，精神運動發(fā)育遲滯，嗜睡，淡漠，肌張力異常；②反復(fù)嘔吐，喂養(yǎng)困難，體質(zhì)量不增，難以糾正的代謝性酸中毒；③呼吸暫停，反復(fù)感染；④貧血及血小板下降不易糾正，除外免疫性血小板減少癥、白血病等疾??；⑤疾病進(jìn)展迅速，有同胞不明原因死亡史，且有相似疾病進(jìn)展史；⑥特殊面容，有特殊皮膚大理石花紋表現(xiàn)。

收集患兒晨尿，經(jīng)氣相色譜-質(zhì)譜法（GC/MS）進(jìn)行尿有機(jī)酸分析，結(jié)合臨床資料，包括血氣分析、血常規(guī)、血生化、頭顱CT或核磁共振等，除外其他原因?qū)е碌耐Y酸中毒、維生素B12缺乏等。最終確診MMA 21例，丙酸血癥1例，尿素循環(huán)異常1例，戊二酸血癥1例。

21例MMA中男14例，女7例；新生兒期出現(xiàn)癥狀3例，其余患兒出現(xiàn)癥狀年齡為 49 d～7個月27 d。有陽性家族史2例（1例同胞不明原因死亡史，1例母親自然流產(chǎn)史）。21例MMA患兒入院初步診斷為肺炎6例、膿毒癥2例、腹瀉病3例、疑診腦炎5例、癲癇4例、心肌病1例、呼吸衰竭4例、營養(yǎng)不良13例、多臟器功能衰竭2例、腦性癱瘓3例。其中，13例患兒主要表現(xiàn)為喂養(yǎng)困難、納差、營養(yǎng)不良，12例發(fā)育落后，10例嗜睡、反應(yīng)差，1例心肌增厚及肺動脈高壓，5例腦積水，7例肌張力異常（增高3例，下降4例），7例反復(fù)驚厥發(fā)作，10例呼吸暫停、抽泣樣呼吸等呼吸節(jié)律改變，6例皮膚大理石樣花紋、不規(guī)則色素沉著，10例合并感染，13例貧血貌，6例水腫，2例腎功能損傷。多數(shù)患兒同時有一種以上臨床表現(xiàn)。

21例MMA患兒中，血常規(guī)檢查血小板減少6例，血紅蛋白下降13例，白細(xì)胞下降1例；失代償代謝性酸中毒8例；高同型半胱氨酸血癥19例；血氨升高6例；低蛋白血癥6例；肝損傷1例；腎功能損傷2例。2例查血維生素B12濃度，1例正常，1例增高（＞2 000 ng/L）。21例MMA患兒中，經(jīng)頭顱CT或MRI確診腦積水5例，3例行腦室腹腔分流術(shù)，其中1例住院2個月前行頭顱CT檢查示無腦積水，2月后復(fù)查頭顱CT示腦室擴(kuò)張，并逐漸加重，后行手術(shù)治療；2例Dandy-walker畸形；2例大腦發(fā)育不良；1例基底節(jié)異常信號；5例蛛網(wǎng)膜下腔增寬；6例腦白質(zhì)低密度。4例MMA患兒腦電圖異常，其中1例為爆發(fā)抑制，1例可見慢波發(fā)放，2例可見多發(fā)尖波、棘波、尖慢、棘慢等異常腦電波。

1例MMA患兒入院診斷為重癥肺炎、心肌炎并心力衰竭的患兒，查心臟彩色超聲顯示三尖瓣重度反流及肺動脈高壓，并有發(fā)育落后。后經(jīng)尿有機(jī)酸分析，確診MMA，給予負(fù)荷量維生素B12治療后，尿甲基丙二酸排泄下降，繼續(xù)治療半年后復(fù)查心臟彩色超聲恢復(fù)正常。

21例MMA患兒中5例患兒在獲得尿篩查結(jié)果前已放棄治療，16例接受治療。治療方案為第1周每日肌注維生素B12（VitB12）1 mg，同時口服左卡尼汀口服液50～200 mg/(kg·d) 及葉酸片10～30 mg/d，如同時合并高半胱氨酸血癥，予甜菜堿500～1 000 mg/d口服；治療1周后通過分析尿中甲基丙二酸等相關(guān)代謝物排泄量判斷是否是VitB12有效型。如為VitB12有效型，將VitB12逐漸減量并定期復(fù)查尿有機(jī)酸以指導(dǎo)下一步治療；如為VitB12無效型，改為MMA特殊奶粉聯(lián)合母乳或配方奶喂養(yǎng)。接受治療的16例患兒中，因病情無好轉(zhuǎn)或持續(xù)惡化等原因，7例治療不足1周后放棄；另9例患兒根據(jù)尿有機(jī)酸分析，確定8例為維生素B12有效型，1例為維生素B12無效型；其中1例維生素B12有效型患兒死于重癥肺炎，6例維生素B12有效型患兒明顯改善，1例臨床癥狀完全消失；1例維生素B12無效型目前在繼續(xù)隨訪中。

2 討論

MMA是常見的代謝性疾病，為常染色體隱性遺傳，分為甲基丙二酰輔酶A變位酶酶蛋白（mut）缺陷及其輔酶鈷胺素（維生素B12）代謝缺陷兩大類，迄今已發(fā)現(xiàn)7種亞型。甲基丙二酰輔酶A變位酶酶蛋白（mut）缺陷分兩類：無活性者mut0型及殘余活性mut-者。鈷胺素代謝障礙包括5類：2種為腺苷鈷胺素合成缺陷，即線粒體鈷胺素還原酶缺乏(CblA)和線粒體鈷胺素腺苷轉(zhuǎn)移酶缺乏(cblB)；3種為胞漿和溶酶體鈷胺素代謝異常所致腺苷鈷胺素和甲基鈷胺素合成缺陷(CblC，CbID，CblF)。CblA和CblB型患者僅有甲基丙二酸血癥。CbIC、CblD、CblF型患者在甲基丙二酸血癥的同時合并同型半胱氨酸血癥。不同基因類型的MMA發(fā)病時間有先有后，病情輕重也不一致，臨床表現(xiàn)復(fù)雜多樣。

本研究21例患兒入院初步診斷與MMA不一致，與MMA臨床表現(xiàn)無特異性有關(guān)。反復(fù)感染及呼吸暫停易診斷為敗血癥、肺炎；三尖瓣反流及肺動脈高壓易診斷為心臟相關(guān)疾病；反復(fù)抽搐易診斷為腦炎、原發(fā)性癲癇；嘔吐、喂養(yǎng)困難、營養(yǎng)不良易診斷為先天性胃腸道畸形、乳糖不耐受、牛奶蛋白過敏等；貧血、血小板下降等易診斷為營養(yǎng)不良性貧血、免疫性血小板減少癥等。同胞有不明原因死亡史的，易考慮遺傳代謝病，一般不易漏診。臨床常在遇到治療困難時才做尿有機(jī)酸分析，導(dǎo)致確診時間及住院時間延長，故對MMA高?；純海瑧?yīng)盡早行尿有機(jī)酸篩查，避免漏診。

甲基丙二酸血癥合并心血管疾病的報道逐漸增加。齊艷華等[1]曾報道MMA合并高同型半胱氨酸血癥患兒中心血管受累情況，其中有心律失常、高血壓、肺動脈高壓等。本研究中1例患兒入院首發(fā)癥狀是氣促、呼吸困難，初步診斷是肺炎合并心力衰竭，心臟彩超示三尖瓣重度反流并肺動脈高壓，由于該患兒運動發(fā)育落后，行尿有機(jī)酸篩查確診MMA，同時合并高半胱氨酸血癥，在給予降低肺動脈高壓及改善心功能等治療的同時，給予負(fù)荷量的維生素B12等治療，半年后該患兒心臟彩超示三尖瓣反流及肺動脈高壓消失。MMA合并肺動脈高壓等心血管系統(tǒng)受累的發(fā)病機(jī)制尚不明確，可能與高半胱氨酸血癥有關(guān)。半胱氨酸水平升高與心腦血管疾病有密切聯(lián)系，高半胱氨酸血癥是外周血管病變、冠心病和腦血管病變的危險因素[2]。Prada 等[3]曾報道3例MMA分別合并心包積液及左心功能低下，主動脈瓣狹窄及心肌病，擴(kuò)張性心肌病；3例患兒在長期規(guī)范治療中，甚至1例在腎移植后，病情均有緩解，但仍因合并心血管系統(tǒng)疾病，病情惡化而死亡。由此可見，MMA合并心血管系統(tǒng)受累可能會引起疾病迅速惡化致突然死亡，在PICU危重患兒中，部分是以心肌病、心肌炎、心力衰竭、呼吸窘迫等收住院，如果同時伴有嗜睡、智力運動發(fā)育落后、抽搐、代謝性酸中毒等MMA臨床表現(xiàn)之一的，建議及時行尿有機(jī)酸代謝病篩查。

皮膚黏膜損害是遺傳代謝病的常見癥狀之一[4]，其原因可能與代謝障礙、營養(yǎng)不良有關(guān)。甲基丙二酸血癥的皮膚損害表現(xiàn)為皮膚脫屑、燙傷樣皮膚、慢性腔口周圍皮膚炎癥等，是MMA的少見臨床表現(xiàn)，機(jī)制可能與酶缺乏或限制蛋白的攝入有關(guān)[5]。有報道皮膚損害有光敏性皮炎、皮膚大理石樣花紋，考慮與高同型半胱氨酸血癥的血管損害有關(guān)[6]。如果MMA患兒給予不含蛋氨酸的特殊奶粉，過度限制蛋氨酸攝入，造成蛋氨酸缺乏，亦可造成皮膚損害，如腸源性肢端皮炎樣皮疹[7，8]。本研究發(fā)現(xiàn)，部分MMA患兒有特殊皮膚大理石樣網(wǎng)狀花紋，不規(guī)則色素沉著，同時合并高同型半胱氨酸血癥。對于原因不明的皮膚黏膜損害者，如果同時有神經(jīng)系統(tǒng)、消化系統(tǒng)、呼吸系統(tǒng)等其他損害，需注意及時行尿有機(jī)酸代謝病篩查。

MMA引起的神經(jīng)系統(tǒng)損害常累及基底節(jié)，亦可引起彌漫性腦白質(zhì)病變、腦積水等。本研究中腦積水5例，Dandy-walker畸形2例，大腦發(fā)育不良2例，基底節(jié)異常信號1例，蛛網(wǎng)膜下腔增寬5例，腦白質(zhì)低密度6例。其中1例住院前2月因生長發(fā)育遲緩行頭顱CT檢查無腦積水，因頭圍增大，生長發(fā)育持續(xù)倒退，復(fù)查頭顱CT示腦室擴(kuò)張，并逐漸加重，住院后發(fā)現(xiàn)患兒有明顯的皮膚大理石樣花紋，遂進(jìn)行尿有機(jī)酸代謝病篩查后確診MMA。提示對腦積水患兒，結(jié)合臨床癥狀，必要時可進(jìn)行尿有機(jī)酸代謝病篩查，以免漏診。

本研究檢查血維生素B12濃度2例，1例正常，1例濃度增高（＞2 000ng/L）。對于維生素B12升高者，臨床仍給予負(fù)荷量維生素B12治療，經(jīng)復(fù)查尿有機(jī)酸檢測示患兒尿甲基丙二酸排泄量明顯下降，臨床癥狀好轉(zhuǎn)，此例患兒為維生素B12有效型。生物素是羧化酶的輔酶，參與碳水化合物、蛋白質(zhì)和脂肪三大營養(yǎng)物質(zhì)的代謝，羧化酶合成酶催化生物素與羧化酶合成有功能的羧化酶，羧化酶合成酶缺乏癥患者體內(nèi)生物素水平正常，但是對生物素需求量顯著提高，導(dǎo)致相對缺乏[4]。推測MMA患者因為甲基丙二酰輔酶A變位酶酶蛋白（mut）缺陷及其輔酶鈷胺素（維生素B12）代謝缺陷，故需求更高水平的維生素B12，致使甲基丙二酰輔酶A在mut和維生素B12的作用下，生成琥珀酰輔酶A，參與三羧酸循環(huán)。由于對MMA患者體內(nèi)維生素B12濃度認(rèn)識不足，本組病例維生素B12的檢測不全，未能提供更多資料。MMA患者體內(nèi)維生素B12的濃度是否正常、增加或降低，及其機(jī)制有待進(jìn)一步探討。

有機(jī)酸血癥患兒在間歇期可無癥狀或癥狀輕微，在某種誘因刺激下出現(xiàn)急性嚴(yán)重代謝紊亂，起病急，病情重，病死率高，即所謂的“代謝危象”[9]。MMA多發(fā)生于新生兒期及嬰兒期，多以急性危象發(fā)作起病，來勢兇猛，診治不及時常危及生命，以嚴(yán)重低血糖、酸堿平衡電解質(zhì)紊亂、高氨血癥、臟器功能衰竭為多見。引起代謝危象的機(jī)制主要有兩種：小分子毒物蓄積和能量產(chǎn)生嚴(yán)重不足。發(fā)病時間早晚和嚴(yán)重程度取決于有毒產(chǎn)物蓄積或能量缺乏的程度，發(fā)病年齡越早，病情越重，病死率越高，是不明原因危重兒死亡的重要原因之一[9]。本研究中21例患兒均來自PICU，患兒的生命體征危象主要表現(xiàn)為喂養(yǎng)困難、嗜睡、反復(fù)驚厥發(fā)作、呼吸節(jié)律改變、高氨血癥、貧血及血小板減少等。PICU醫(yī)師面對此類存在代謝危象的MMA高?；純?，除進(jìn)行常規(guī)的血常規(guī)、生化、血氣分析、血氨、乳酸等測定外，還需行尿有機(jī)酸代謝病篩查協(xié)助診斷。

本研究中，在158例送檢病例中，3例尿中甲基丙二酸排泄量輕微升高，此情況可見于維生素B12缺乏、輕度甲基丙二酸血癥、線粒體疾病或肝功能損傷引起的繼發(fā)性改變。對此類患兒，可進(jìn)行MMA基因檢查，從而協(xié)助診斷MMA，并可通過基因檢查判斷維生素B12治療是否有效。

綜上所述，MMA患兒臨床表現(xiàn)無特異性，病情輕重不同，多表現(xiàn)為神經(jīng)、消化、呼吸、心血管、皮膚等系統(tǒng)的損害。兒科醫(yī)師特別是PICU醫(yī)師需提高對MMA的認(rèn)識，及時篩選高?；颊咦髂蛴袡C(jī)酸代謝病篩查，從而早期診斷及治療，改善預(yù)后。

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Clinical analysis of methylmalonic acidemia in 21 children

LI fan, QIAO Junying, ZHAO Jianchuang, HUANG Xianjie,

WANG Na
(Department of Pediatric Intensive Care Unit, The Third Affiliated Hospital of Zhengzhou University, Zhengzhou 450052, Henan, China)

ObjectiveTo explore the clinical features of methylmalonic acidemia (MMA) in children admitted to the pediatric intensive care unit, to help improve our understanding of MMA.MethodsThe clinical data of 21 patients with MMA admitted to our PICU from December 2012 to August 2016 were analyzed. Diagnosis were con fi rmed by gas chromatographymass spectrometry, GC/MS.Resultstwenty-four of 158 suspected cases were con fi rmed as having organic acidemia diseases including 21 cases of MMA, one case of propionic acidemia, one case of urea cycle disorders, and one case of glutaric acidemia. The main clinical manifestations were feeding dif fi culty, malnutrition (13 cases), developmental retardation (12 cases), lethargy (10 cases), tricuspid severe re fl ux and pulmonary hypertension (1 case), hydrocephaly (5 cases), muscular dystonia (three cases with hypertonia, and four with hypotonia), convulsion (7 cases), apnea, sobbing respiration (10 cases), chromatosis (6 cases), anemia (13 cases), edema (6 cases), thrombocytopenia (6 cases), hematuria and proteinuria (2 cases). Five cases gave up therapy before diagnosis was made. Sixteen cases received the treatment with Vitamin B12 and supplementation of L-carnitine. Seven cases gave up after treatment without effect or deterioration of condition. Eight cases were vitamin B12-responsive, and one case was vitamin B12-nonresponsive. The follow-up for a period ranging from three months to two years, among eight vitamin B12-responsive cases, 6 cases showed a favorable outcome with apparent improvement, one case had no symptom and one patient died from severe pneumonia. Vitamin B12-nonresponsive case was still alive.ConclusionsThe clinical manifestations of MMA are non-speci fi c. Urine organic acid analysis is critical to early diagnosis of MMA in high-risk patients. Timely diagnosis and appropriate long-term treatment are essential to improve the prognosis of the disease.

methylmalonic acidemia; vitamin B12; urine organic acid analysis

10.3969/j.issn.1000-3606.2017.05.009

2016-10-18）

（本文編輯：梁 華）

李凡 電子信箱：xiaopingguoapple@163.com