降糖藥物治療阿爾茨海默病的研究進(jìn)展

黃晶，李爽，叢志新，吳春芝，谷福根（.內(nèi)蒙古醫(yī)科大學(xué)藥學(xué)院，呼和浩特 000；2.內(nèi)蒙古醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院，呼和浩特 00050）

認(rèn)知能力下降和阿爾茨海默?。ˋD）被認(rèn)為是糖尿?。―M）相關(guān)的并發(fā)癥，雖未發(fā)現(xiàn)明確的證據(jù)及機(jī)制，但近年關(guān)于DM 與AD 兩者關(guān)聯(lián)性的研究取得了重要進(jìn)展。首先，DM 和AD有著共同的病理生理特征，認(rèn)知障礙的發(fā)生可能與DM 期間發(fā)生的多種代謝損傷有關(guān)，而這些損傷大多是相互關(guān)聯(lián)的，甚至是同時發(fā)生的，故降糖藥物可通過改善這些損傷而減輕AD[1]。此外，還有學(xué)者提出了“3 型糖尿?。╰ype 3 diabetes mellitus，T3DM）”或“腦型糖尿病”的概念，認(rèn)為AD 屬于非血糖增高腦源性胰島素抵抗的3 型糖尿病[2]，即降糖藥物可通過改善腦胰島素抵抗（insulin resistance，IR）而起到治療AD 的作用。鑒于上述分析，本文就降糖藥物用于防治AD 的潛在機(jī)制、研究進(jìn)展及應(yīng)用前景進(jìn)行綜述，旨在為今后探索降糖藥物在AD，尤其是同時患有DM 的AD 的治療中作用和地位提供理論依據(jù)。

1 治療AD 的潛在機(jī)制

AD 的發(fā)病率逐年增高，但目前被批準(zhǔn)用于AD 治療的藥物其療效并不理想。為了尋找治療AD 的新藥物，近年來，國內(nèi)外已開展了許多相關(guān)研究，發(fā)現(xiàn)降糖藥物具有防治AD 的潛力，雖然并沒有確切的證據(jù)表明，DM 可導(dǎo)致AD 的發(fā)生和發(fā)展，但大量研究表明，兩者確有相同的病理生理特征，如葡萄糖代謝異常、氧化應(yīng)激、炎癥反應(yīng)等[3-4]。

首先，AD 是一種以認(rèn)知障礙為主要表現(xiàn)的中樞神經(jīng)退行性疾病，其特征性病理學(xué)改變?yōu)榇竽X皮質(zhì)和皮下結(jié)構(gòu)細(xì)胞內(nèi)神經(jīng)原纖維纏結(jié)（NFT）、細(xì)胞外大量老年斑（SP）的形成、選擇性神經(jīng)元的丟失及腦萎縮等，主要的病理生理學(xué)機(jī)制涉及β淀粉樣蛋白（Aβ）毒性、Tau 蛋白異常磷酸化、大腦皮質(zhì)及海馬膽堿能神經(jīng)損傷、炎癥反應(yīng)及自由基損傷等[5]。而DM 是一種以高血糖為主要表現(xiàn)的代謝性疾病，血糖代謝紊亂可使腦發(fā)生物質(zhì)轉(zhuǎn)運(yùn)及能量代謝障礙，引發(fā)IR 以及信號通路傳導(dǎo)障礙，導(dǎo)致糖原合成酶激酶3β（GSK-3β）、絲裂原活化蛋白激酶（MAPK）、磷酸肌醇-3-羥基激酶（PI3K）、絲氨酸/蘇氨酸蛋白激酶B（AKT）、單磷酸腺苷活化蛋白激酶（AMPK）等胰島素相關(guān)信號功能紊亂，導(dǎo)致胰島素的突觸及神經(jīng)保護(hù)作用失調(diào)，促進(jìn)Aβ積累、Tau 蛋白過度磷酸化以及氧化應(yīng)激炎癥反應(yīng)等AD樣病變[6-7]。糖代謝的減少可使活性氧（ROS）生成增加，促進(jìn)晚期糖基化終產(chǎn)物（AGEs）的形成，而AGEs 可激活其特異性受體（RAGE），導(dǎo)致超氧陰離子合成的增加，進(jìn)而降低過氧化氫酶和超氧歧化酶的活性，促進(jìn)ROS 的產(chǎn)生和炎癥反應(yīng)。此外，AGEs 的積累還通過下調(diào)AMPK 及其下游信號通路，加速中樞神經(jīng)細(xì)胞的死亡和線粒體功能障礙，繼而產(chǎn)生氧化應(yīng)激、血管內(nèi)皮障礙和神經(jīng)突觸毒性等，而氧化應(yīng)激和線粒體功能失調(diào)會對一定數(shù)量的腦細(xì)胞造成損害，導(dǎo)致腦IR、Tau 蛋白磷酸化及Aβ積累。其次，AGEs 也可影響血腦屏障的完整性，使腦實(shí)質(zhì)更易受到纖維蛋白、纖溶酶、凝血酶和其他蛋白質(zhì)等毒性循環(huán)產(chǎn)物的影響，使正常的腦神經(jīng)元穩(wěn)態(tài)受到嚴(yán)重干擾[8]。最后，血糖的升高也會導(dǎo)致慢性高胰島素血癥、活化C-Jun NH2-端激酶磷酸化，繼而引起慢性腦IR，影響胰島素降解酶（IDE）的功能，抑制Aβ降解[4]。上述這些胰島素缺乏及抵抗、高胰島素血癥、線粒體功能障礙、葡萄糖及能量代謝紊亂、炎癥反應(yīng)、氧化應(yīng)激等可通過胰島素及其信號通路相互關(guān)聯(lián)促進(jìn)、級聯(lián)放大，最終加快AD 的發(fā)生發(fā)展，因而腦內(nèi)胰島素缺乏、IR 以及胰島素信號傳導(dǎo)異常均可作為治療AD 的靶點(diǎn)[9]。

另外，AD 中同樣存在IR 及其信號通路傳導(dǎo)異常等DM 樣病變，這也間接說明兩者有共同的代謝通路。胞外SP、神經(jīng)纖維纏結(jié)、神經(jīng)元突觸損傷等AD 病變不僅使腦部神經(jīng)組織更易受到上述代謝障礙的影響，還可反過來加重代謝損傷，形成惡性循環(huán)[10]。上述DM 與AD 共同的病理生理特征提示，降糖藥物在治療DM、改善機(jī)體代謝的同時，可能會起到減輕AD 的作用。

2 治療AD 的藥物進(jìn)展

2.1 鼻用胰島素

胰島素受體及其信號通路在中樞神經(jīng)系統(tǒng)中的廣泛作用表明，胰島素作為調(diào)節(jié)糖代謝的重要激素和神經(jīng)調(diào)節(jié)劑，除降低血糖外，也有助于突觸的形成和重塑、調(diào)節(jié)神經(jīng)遞質(zhì)，從而發(fā)揮神經(jīng)調(diào)節(jié)及保護(hù)作用，進(jìn)而影響認(rèn)知。中樞神經(jīng)系統(tǒng)內(nèi)胰島素可通過增加Aβ主要降解酶——IDE 的表達(dá)，調(diào)節(jié) Aβ的產(chǎn)生和清除來調(diào)控其水平；也可通過使MAPK 及GSK-3β正?；瑴p輕Tau 蛋白磷酸化水平，減少促炎因子及抗炎介質(zhì)的產(chǎn)生，影響神經(jīng)遞質(zhì)的釋放和重攝取等環(huán)節(jié)來調(diào)節(jié)認(rèn)知和記憶功能[11]。由于胰島素注射給藥極易發(fā)生低血糖及外周高胰島素血癥等不良反應(yīng)，反而會加重AD，而鼻腔給藥可繞過血腦屏障，藥物直接作用于腦部，改善腦胰島素信號傳導(dǎo)，又可避免其對外周的影響，故成為防治AD 的新方法。有研究對老年F344 大鼠鼻腔給予短效及長效兩種胰島素干預(yù)，結(jié)果顯示，低劑量的鼻內(nèi)胰島素可提高動物記憶力，改善老年大鼠的認(rèn)知功能[12]。AD 大鼠鼻吸入胰島素干預(yù)結(jié)果表明，經(jīng)鼻吸入胰島素可降低Tau 蛋白過度磷酸化、抑制小膠質(zhì)細(xì)胞激活、增加海馬內(nèi)新生神經(jīng)元生成、防止神經(jīng)元丟失、改善大鼠前額葉皮層和扣帶回的葡萄糖代謝等，從而起到改善AD 大鼠學(xué)習(xí)記憶的作用[13]。以胰島素信號傳導(dǎo)介質(zhì)為生物標(biāo)志物，對有輕度認(rèn)知障礙的受試者進(jìn)行4 個月的20 IU 或40 IU 鼻內(nèi)胰島素臨床試驗結(jié)果顯示，低劑量的鼻內(nèi)胰島素可改善認(rèn)知功能，且與攜帶載脂蛋白E4 型等位基因（ApoEε4）的AD 患者相比，ApoEε4非攜帶AD 患者表現(xiàn)出更好的記憶能力[14]。但臨床試驗結(jié)果仍不穩(wěn)定，還需大量試驗驗證有關(guān)性別、基因、給藥劑量、腦部不良反應(yīng)等諸多影響胰島素臨床療效的因素。

2.2 雙胍類藥物

二甲雙胍是典型的雙胍類降糖藥物，可降低胰島素介導(dǎo)的肝葡萄糖生成、促進(jìn)周圍組織對葡萄糖的利用、提高胰島素敏感性等，無低血糖風(fēng)險且可適用于肥胖患者，是2 型糖尿病（T2DM）的一線治療藥物。許多研究表明[15-19]，二甲雙胍具有改善認(rèn)知功能的作用，或可用于治療AD。對11 個月大的SAMP 8 小鼠持續(xù)注射二甲雙胍 8周，隨后對小鼠進(jìn)行迷宮、物體識別等有關(guān)記憶認(rèn)知功能測試，結(jié)果表明二甲雙胍可改善小鼠模型的學(xué)習(xí)和記憶能力[15]。但對于二甲雙胍在AD中發(fā)揮有利作用的確切機(jī)制尚不完全清楚，目前有許多研究提出并驗證了一些可能的作用機(jī)制，即除降低IR、維持機(jī)體葡萄糖水平穩(wěn)態(tài)以外，該藥物還通過激活人類神經(jīng)干細(xì)胞中的AMPK 途徑，產(chǎn)生神經(jīng)保護(hù)作用；此外，還可通過降低血中丙二醛（MDA）和AGEs 水平、增加超氧化物歧化酶活性、減少星形膠質(zhì)細(xì)胞和小膠質(zhì)細(xì)胞以及炎癥標(biāo)記物的表達(dá)、改善內(nèi)皮功能障礙、降低β淀粉樣前體蛋白裂解酶1（BACE-1）活性、減少Aβ產(chǎn)生以及Tau 蛋白磷酸化等途徑，改善學(xué)習(xí)記憶及認(rèn)知功能[16-19]。同時，也有研究表明，二甲雙胍還具有抑制乙酰膽堿酯酶（AChE）活性、增強(qiáng)中樞膽堿能神經(jīng)功能的作用[20]，但由于缺乏針對性研究，實(shí)驗結(jié)果相互矛盾，故需要進(jìn)行進(jìn)一步實(shí)驗驗證。國內(nèi)外有關(guān)二甲雙胍改善AD 的臨床研究也取得了重大進(jìn)展。有研究選取了60 名AD 患者，隨機(jī)分為對照組和試驗組，以簡易精神狀態(tài)檢查（MMSE）量表為認(rèn)知功能評定的依據(jù)，結(jié)果表明，經(jīng)16 周的二甲雙胍干預(yù)，試驗組AD 患者的認(rèn)知功能有明顯改善[21]。另一研究選取了60 例AD 患者，按照是否口服二甲雙胍將AD 患者隨機(jī)分為兩組，兩組均服用多奈哌齊，于16 周后按照 MMSE 量表對干預(yù)前后的認(rèn)知功能進(jìn)行測定，結(jié)果表明，加用二甲雙胍組患者的療效優(yōu)于多奈哌齊單一用藥組[22]。此外，國外有研究對診斷為AD 且伴有DM 的芬蘭社區(qū)居民進(jìn)行對照匹配后，長期給予二甲雙胍干預(yù)，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，長期和大劑量使用二甲雙胍可明顯降低老年DM 患者發(fā)生AD 的風(fēng)險[23]。但也有部分臨床試驗得出相反的結(jié)論，認(rèn)為二甲雙胍的使用不會改善認(rèn)知功能，反而有加重AD 的風(fēng)險，認(rèn)為這可能是由于二甲雙胍誘導(dǎo)的維生素B12缺乏或者試驗本身的不同導(dǎo)致的，但缺乏確切證據(jù)[24]。

2.3 磺酰脲類藥物

此類藥物主要作用于胰島B 細(xì)胞膜上的ATP敏感的鉀離子通道，促進(jìn)鈣離子內(nèi)流及細(xì)胞內(nèi)鈣離子濃度升高，通過刺激胰島B 細(xì)胞分泌胰島素而發(fā)揮降血糖作用，屬于促胰島素分泌劑，代表藥物為格列美脲和格列本脲。目前研究表明，此類藥物除降血糖作用外，有望成為防治AD 的候選藥物。譬如，格列美脲具有哺乳動物雷帕霉素靶蛋白（mTOR）拮抗劑的特性，可抑制中樞AChE 的活性，發(fā)揮海馬神經(jīng)及突觸保護(hù)作用，保護(hù)神經(jīng)元免受神經(jīng)細(xì)胞誘發(fā)的突觸損傷；還可減少海馬Aβ生成、抑制神經(jīng)細(xì)胞凋亡、增強(qiáng)海馬突觸可塑性、抑制炎癥小體釋放、減少促炎性細(xì)胞因子分泌，從而預(yù)防腦內(nèi)炎癥并改善認(rèn)知障礙[25-26]。有研究將30 只昆明小鼠隨機(jī)分為空白組、對照組及實(shí)驗組，對照組及實(shí)驗組小鼠側(cè)腦室注射鏈脲佐菌素（STZ），制備AD 小鼠模型，實(shí)驗組持續(xù)給予格列美脲30 d，之后測定格列美脲對模型小鼠認(rèn)知行為的影響，結(jié)果顯示，格列美脲可有效改善STZ 誘導(dǎo)的AD 小鼠學(xué)習(xí)記憶的能力[27]。然而，因磺酰脲類藥物的促胰島素分泌作用不依賴于血糖濃度，還可導(dǎo)致低血糖的發(fā)生，存在加重AD 的風(fēng)險，且臨床試驗效果并不明顯，故需進(jìn)行大量的臨床前及臨床試驗，以明確其是否可改善認(rèn)知障礙以及可能涉及的機(jī)制。

2.4 噻唑烷二酮類藥物

此類藥物屬于過氧物酶增殖體激活受體-γ（PPAR-γ）激動劑，是治療DM 的重點(diǎn)藥物，可通過多個途徑改善肌肉、脂肪和肝組織中胰島素敏感性，減少全身IR 等作用降低血糖。目前，鹽酸吡咯列酮和羅格列酮作為治療AD 的潛在藥物，一系列實(shí)驗結(jié)果表明，經(jīng)羅格列酮和鹽酸吡咯列酮干預(yù)后，可減輕AD 大鼠模型中磷酸化Tau 蛋白和總Tau 蛋白水平、滅活GSK-3β、抑制炎癥基因表達(dá)、減輕神經(jīng)炎癥、增加腦微血管內(nèi)皮細(xì)胞中低密度脂蛋白受體相關(guān)蛋白1（LRP1）表達(dá)，從而促進(jìn)Aβ清除、調(diào)節(jié)海馬內(nèi)鈣穩(wěn)態(tài)、保護(hù)海馬神經(jīng)組織等起到改善認(rèn)知功能的作用[28-30]。有研究選取66 例T2DM 合并輕度認(rèn)知功能障礙的患者，給予兩年口服鹽酸吡咯列酮治療，采用分期對照法比較治療前后的認(rèn)知功能，結(jié)果表明，鹽酸吡咯列酮長期治療可有效改善患者的認(rèn)知障礙[31]。為了提高藥物腦內(nèi)濃度，減少不良反應(yīng)，有研究將鹽酸吡咯列酮摻入載體材料中制成鹽酸吡咯列酮納米顆粒，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，可增加腦內(nèi)藥物攝取量，且不改變血腦屏障通透性，長期治療減緩APP/PS1轉(zhuǎn)基因小鼠記憶力的下降[32]。此外，制備鹽酸吡咯列酮納米脂質(zhì)體，經(jīng)鼻給藥可有效改善藥物的滲透性，且可將藥物靶向遞送至腦部，從而發(fā)揮最佳藥效[33]。

2.5 胰高血糖素樣肽-1（GLP-1）受體激動劑

GLP-1 是腸道分泌的一種促胰島素分泌肽，分布廣泛，能促進(jìn)葡萄糖依賴性胰島素的分泌，抑制胰高血糖素，維持血中葡萄糖水平穩(wěn)定；也可刺激胰島B 細(xì)胞生長和分化、抑制凋亡，預(yù)防由于大腦中胰島素信號通路異常而導(dǎo)致的AD 相關(guān)Tau 蛋白的過度磷酸化，并改善腦細(xì)胞生存的營養(yǎng)特性；此外，GLP-1 在中樞神經(jīng)系統(tǒng)中可激活GLP-1 受體，防止腦細(xì)胞凋亡，誘導(dǎo)神經(jīng)突觸生長、增加海馬區(qū)神經(jīng)元密度，并同時保護(hù)海馬突觸可塑性[34]。因GLP-1 受體激動劑不易被酶降解，低血糖風(fēng)險小，不影響非糖尿病患者血糖水平以及其神經(jīng)保護(hù)等優(yōu)勢，它有望成為AD 或其他神經(jīng)退行性疾病潛在安全的治療方法。目前研究較多的藥物為利拉魯肽和艾塞那肽。研究發(fā)現(xiàn)，艾塞那肽在AD 小鼠中具有線粒體保護(hù)、減少海馬Aβ沉積和氧化損傷、逆轉(zhuǎn)腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子（BDNF）信號轉(zhuǎn)導(dǎo)及神經(jīng)炎癥等作用，從而可能有助于改善認(rèn)知[35]。一項為期26 周利拉魯肽干預(yù)AD 患者的臨床試驗結(jié)果表明，該藥物可防止腦葡萄糖代謝下降，有助于改善認(rèn)知，但并未發(fā)現(xiàn)確切的證據(jù)[36]。另一研究結(jié)果顯示，持續(xù)4 周的利拉魯肽皮下注射給藥，可明顯改善AD 及T2DM ＋AD 組大鼠的學(xué)習(xí)記憶能力[37]。此外，有研究將60 例T2DM 合并AD 患者隨機(jī)分為對照組和治療組，治療組給予6 個月利拉魯肽注射給藥干預(yù)，結(jié)果顯示，可顯著改善患者的認(rèn)知功能[38]。利拉魯肽改善認(rèn)知功能，可能是與激活PPARγ、抑制Aβ沉積、減少Tau 蛋白和神經(jīng)絲過度磷酸化、激活腦胰島素受體、減輕海馬區(qū)錐體神經(jīng)元和化學(xué)突觸的超微結(jié)構(gòu)變化等作用有關(guān)[39-41]。為進(jìn)一步評估利拉魯肽作用，對輕度AD 患者進(jìn)行為期12 個月利拉魯肽干預(yù)的多中心，隨機(jī)、雙盲和安慰劑對照Ⅱb 期臨床試驗已在進(jìn)行中[42]。

2.6 二肽基肽酶-4 抑制劑（DPP-4I）

DPP-4I 可通過抑制胰島素、GLP-1 和葡萄糖依賴性胰島素樣肽（GIP）的降解，提高GLP-1 水平，延長其作用時間等改善腦內(nèi)GLP-1 信號通路及糖代謝，進(jìn)而起到降糖作用。有研究表明，此類藥物可通過激活GLP-1 信號通路、改善Tau 蛋白和神經(jīng)絲的過度磷酸化、減少Aβ沉積、抑制氧化應(yīng)激和炎癥反應(yīng)等產(chǎn)生神經(jīng)保護(hù)作用并提高學(xué)習(xí)記憶能力[43-44]。與GLP-1R 激動劑相比，DPP-4I 不易導(dǎo)致低血糖，在AD 治療中更具優(yōu)勢。目前已上市的藥物多為格列汀類，有關(guān)認(rèn)知功能的試驗中，研究較多的有維達(dá)列汀、利格列汀及西格列汀。給予3xTg-AD 小鼠口服利格列汀治療8 周后，發(fā)現(xiàn)其具有神經(jīng)保護(hù)作用，并可緩解認(rèn)知缺陷[45]，但近期一項針對有心腎疾病的T2DM 患者的大型國際心血管試驗中，利格列汀的療效卻并不理想[46]。另一項利格列汀的隨機(jī)臨床試驗也正在進(jìn)行中，并將會與格列美脲相比較，以確定其療效[47]。此外，有研究將80 例T2DM 合并AD 患者隨機(jī)分為兩組，對照組使用安慰劑，觀察組使用磷酸西格列汀6 個月，結(jié)果表明，西格列汀能顯著改善T2DM 合并AD 患者的認(rèn)知功能[48]。另外，有研究發(fā)現(xiàn)，西格列汀可降低老年T2DM 輕度認(rèn)知障礙患者的血糖漂移從而改善其認(rèn)知功能[49]。有關(guān)維達(dá)列汀的研究較少，但最新研究發(fā)現(xiàn)，維達(dá)列汀同樣表現(xiàn)出改善雄性AD Wistar 大鼠的認(rèn)知缺陷[50]。

2.7 其他降糖藥物

其他類型的降糖藥也有不同程度的AD 改善作用。有證據(jù)表明，胰島淀粉樣多肽類似物普蘭林肽可減輕氧化應(yīng)激及炎癥反應(yīng)等AD 相關(guān)的病理性改變，產(chǎn)生神經(jīng)保護(hù)作用和改善動物模型的認(rèn)知功能[51]，但目前有關(guān)胰淀粉樣多肽信號在AD 及DM 腦中的作用并不明確，缺少基礎(chǔ)性的研究。而α-葡萄糖苷酶抑制劑——阿卡波糖通過抑制小腸上皮細(xì)胞表面的α-糖苷酶、延遲碳水化合物吸收以及降低餐后血糖，緩解與認(rèn)知功能有關(guān)的海馬H4K8 和H3K9 乙酰化程度的降低，從而改善小鼠的學(xué)習(xí)記憶功能[52-53]。此外，最近的一項研究表明[54]，抗糖尿病藥物葡萄糖鈉轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白2（SGLT-2）抑制劑——達(dá)格列凈可能是AD 治療的主要靶點(diǎn)AChE 的有效抑制劑，SGLT-2 位于腎臟近端小管中，可重吸收經(jīng)腎小球濾過的大部分葡萄糖，因此，SGLT-2 抑制劑可導(dǎo)致尿糖排泄增加，血漿葡萄糖水平和體重降低，可作為治療T2DM的潛在靶點(diǎn)。AChE 長期以來一直被視為AD 的治療靶標(biāo)，在神經(jīng)毒性比較的研究中[55]，與AChE絡(luò)合的β淀粉樣蛋白原纖維比單獨(dú)的β淀粉樣蛋白原纖維具有更大的毒性，也就是說，AChE 可能會增強(qiáng)Aβ的沉積及此類沉積物的毒性。研究發(fā)現(xiàn)，達(dá)格列凈可能是AChE 和SGLT-2 有效的雙重抑制劑，可能構(gòu)成將來治療糖尿病相關(guān)神經(jīng)系統(tǒng)疾病的基礎(chǔ)，用于治療DM 及AD[56]。

另外，由于AD 及DM 存在多種病理學(xué)改變，故相比于單獨(dú)用藥，聯(lián)合用藥可能更加安全、有效。例如，對APP/PS1轉(zhuǎn)基因AD 小鼠模型進(jìn)行兩周瘦素和吡格列酮急性聯(lián)合治療后，其學(xué)習(xí)記憶能力得到改善[57]。GLP-1 與葡萄糖依賴性促胰島素多肽（GIP）的聯(lián)合使用可產(chǎn)生多種有益作用，且療效優(yōu)于單一用藥，尤其是在神經(jīng)保護(hù)方面[58]。有研究對132 例T2DM 患者進(jìn)行的隨機(jī)對照試驗結(jié)果顯示，利拉魯肽與門冬胰島素30 的聯(lián)合用藥可有效控制血糖并改善認(rèn)知，且優(yōu)于單獨(dú)用藥[59]。這些結(jié)果均顯示出聯(lián)合用藥的有效性，為AD 治療提供了一種新方法。

3 小結(jié)與展望

盡管目前有很多AD 及其防治的相關(guān)研究，也有減輕AD 癥狀的相應(yīng)藥物，但卻并不十分有效，尤其是對于同時患有DM 和AD 的患者而言?；贒M 與AD 有共同的病理生理特征，降糖藥物發(fā)揮降糖作用的同時，也具有潛在的減輕AD 癥狀、預(yù)防AD 發(fā)生發(fā)展的作用，其不良反應(yīng)小并且適用于老年人。這些藥物對認(rèn)知功能的有益作用不僅與血糖控制有關(guān)，還與藥物的其他作用機(jī)制有關(guān)，且療效可能受基因型、性別等因素的影響。國內(nèi)外有關(guān)降糖藥物改善AD 認(rèn)知功能的臨床前研究也取得了一定的進(jìn)展，但臨床試驗結(jié)果卻并不令人滿意，這可能是由于人體內(nèi)信號通路作用廣泛，且存在復(fù)雜的反饋機(jī)制，致使藥物進(jìn)入體內(nèi)后無法達(dá)到理想的效果；還可能與試驗所選用的受試者、檢測方法、劑量、給藥途徑等因素有關(guān)，因而仍需要進(jìn)行大量針對性的研究，以進(jìn)一步確證降糖藥物的療效[60-61]。此外，降糖藥物與其他治療精神疾病藥物的聯(lián)合運(yùn)用也是一個不錯的選擇，不僅能增強(qiáng)療效，還可降低給藥劑量、減輕毒副作用，為今后AD 疾病的治療提供新的思路和方法。