稀土元素鑭和鈰在心腦血管疾病防治中的研究進(jìn)展

謝保平，黃立慧，廖曉飛（.贛南醫(yī)學(xué)院心腦血管疾病防治教育部重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，江西 贛州 4000；2.贛南醫(yī)學(xué)院第一附屬醫(yī)院，江西 贛州 4000；.贛州市人民醫(yī)院，江西 贛州 4000）

稀土元素（rare earth element，REE）是元素周期表中鑭系元素和釔（Y）、鈧（Sc）元素的總稱，按其原子序數(shù)可分為兩類：輕稀土元素和重稀土元素，輕稀土元素原子序數(shù)為57～63，包括鑭（La）、鈰（Ce）、鐠（Pr）、釹（Nd）、钷（Pm）、釤（Sm）和銪（Eu）；重稀土元素原子序數(shù)為21、39、64～71，包括釓（Gd）、鋱（Tb）、鏑（Dy）、鈥（Ho）、鉺（Er）、銩（Tm）、鐿（Yb）、镥（Lu）、釔（Y）和鈧（Sc）等[1]。我國(guó)稀土儲(chǔ)量位居世界第一，其中La 和Ce 儲(chǔ)量較為豐富，在全國(guó)范圍內(nèi)均有分布，礦床類型以堿性巖-碳酸巖型、花崗巖型、砂礦型和風(fēng)化殼離子吸附型為主，并多以氧化物的形式存在[2]。

REE 通常被認(rèn)為是低毒的，且在胃腸道內(nèi)吸收較少，攝入的大部分REE 會(huì)迅速通過(guò)代謝隨糞便排出體外，少量REE 在肝臟、骨骼和血液中積累[1，3]。近年來(lái)，越來(lái)越多的證據(jù)表明REE 在多種疾病的發(fā)生發(fā)展、診斷和治療中具有重要的作用，包括癌癥和心腦血管疾病領(lǐng)域等[4-5]。心腦血管疾病是心血管疾病和腦血管疾病的總稱，主要包括心絞痛、高血壓、高血脂、動(dòng)脈粥樣硬化和腦卒中等[6]。據(jù)調(diào)查，在我國(guó)，腦卒中和缺血性心臟病是導(dǎo)致人體死亡的第一和第二大病因[7]。因此，REE 用于心腦血管疾病防治的臨床和藥物研發(fā)成為科學(xué)研究的熱點(diǎn)。本文綜述了La 和Ce在心腦血管疾病防治中扮演的角色，為其用于心腦血管疾病防治的藥物研發(fā)和診療新技術(shù)的開(kāi)發(fā)提供指導(dǎo)。

1 La 和Ce 對(duì)血管相關(guān)疾病的防治作用

1.1 La、Ce 與高血壓

高血壓是中風(fēng)、冠狀動(dòng)脈疾病、腎衰竭、心力衰竭和外周血管疾病的主要危險(xiǎn)因素[8]。Wang等[9]通過(guò)比較正常組和高血壓組家庭婦女頭發(fā)中的15 種REE 的含量發(fā)現(xiàn)，高血壓組有14 種REE 含量高于正常組，其中Dy、Tm、Yb 和Y等4 種REE 的含量與患高血壓風(fēng)險(xiǎn)成正相關(guān)，且REE 與頭發(fā)Ca 含量成負(fù)相關(guān)，提示家庭婦女機(jī)體內(nèi)的REE 含量過(guò)高會(huì)增加患高血壓的風(fēng)險(xiǎn)。有文獻(xiàn)報(bào)道REE 在高血壓的治療中具有重要的作用，特別是氧化鈰納米顆粒（CeO2NPs），因其具有良好的抗氧化作用，被廣泛用于心血管疾病的相關(guān)研究[10]。Nassar 等[10]研究發(fā)現(xiàn)CeO2NPs 顯著改善野百合堿誘導(dǎo)的大鼠肺動(dòng)脈高壓和右心室肥厚現(xiàn)象，治療效果與CeO2NPs ＋螺內(nèi)酯組相當(dāng)，且CeO2NPs 的作用機(jī)制可能是通過(guò)抗氧化作用和內(nèi)皮素-1 途徑來(lái)降低肺動(dòng)脈高壓。Oró 等[11]報(bào)道CeO2NPs 通過(guò)減少肝臟脂肪病變和降低門(mén)靜脈高壓來(lái)減輕炎癥反應(yīng)強(qiáng)度，從而保護(hù)CCl4誘導(dǎo)的慢性肝損傷，提示CeO2NPs 具有降低門(mén)靜脈高壓和慢性肝病的治療價(jià)值。此外，有文獻(xiàn)報(bào)道高血壓危象和耐藥性高血壓發(fā)病率越來(lái)越高，大樣本人群隊(duì)列研究表明，耐藥性高血壓的患病率約為一般高血壓人群的6%～12%[12]。Singh等[13]合成了一種包覆于聚乳酸-羥基乙酸共聚物（PLGA）微粒子中的CeO2NPs，并在酸性、堿性和近中性的pH 條件下，研究了PLGA 基質(zhì)中CeO2NPs 的釋放動(dòng)力學(xué)，結(jié)果表明，超氧化物歧化酶（SOD）模擬活性在釋放的CeO2NPs 中保留較長(zhǎng)時(shí)間（約90 d），提示將CeO2NPs 包裹在PLGA 中可達(dá)到緩釋控釋的效果。因此，用稀土氧化物納米顆粒治療高血壓疾病可能是一種新的治療方法和思路，特別是針對(duì)需長(zhǎng)期用藥和耐藥性的高血壓。

1.2 La、Ce 與動(dòng)脈粥樣硬化

動(dòng)脈粥樣硬化是一種漸進(jìn)性炎癥性疾病，其特征是脂質(zhì)在動(dòng)脈血管壁的積累，導(dǎo)致動(dòng)脈腔狹窄并觸發(fā)血栓形成。此外，動(dòng)脈粥樣硬化斑塊增加了心肌梗死和卒中的風(fēng)險(xiǎn)[14]。早在20 世紀(jì)80年代，有學(xué)者研究表明LaCl3[30 mg/（kg·d）]可降低膽固醇喂養(yǎng)兔子冠狀動(dòng)脈和二尖瓣動(dòng)脈粥樣硬化的現(xiàn)象，且La3＋作為Ca2＋拮抗劑可減低血漿中膽固醇和Ca2＋含量，攝入的La3＋僅少量被吸收，對(duì)骨骼、皮膚、肺、心臟、骨骼肌的鈣含量和心肌功能沒(méi)有明顯影響[15-16]。于磊磊[4]報(bào)道低劑量的LaCl3[0.1 mg/（kg·d）]能顯著增加高脂飲食大鼠體內(nèi)SOD 的活性，提高機(jī)體的總抗氧化能力（T-AOC），降低丙二醛（MDA）的生成，促進(jìn)血管內(nèi)皮細(xì)胞釋放NO 及前列環(huán)素（PGI2），減少內(nèi)皮素-1（ET-1）及血栓素2（TXB2）分泌，改善血管內(nèi)皮細(xì)胞功能，促進(jìn)主動(dòng)脈平滑肌細(xì)胞（SMC）凋亡率，減輕大鼠主動(dòng)脈內(nèi)皮損傷，降低內(nèi)膜的厚度，提示LaCl3具有抗動(dòng)脈粥樣硬化的作用。Cassee 等[17]發(fā)現(xiàn)在燃料中添加CeO2NPs可以減少尾氣中的顆粒數(shù)量，并減少暴露于標(biāo)準(zhǔn)柴油燃料環(huán)境中患動(dòng)脈粥樣硬化的風(fēng)險(xiǎn)，提示CeO2NPs 作為燃料添加劑可能是減少汽車尾氣對(duì)健康影響的一種潛在有效的方法。Gao 等[18]設(shè)計(jì)了一種基于氧化鈰納米顆粒為載體的寡核苷酸RNA 納米傳統(tǒng)遞系，用于沉默mTOR 和動(dòng)脈粥樣硬化的治療，結(jié)果表明，在高脂飲食喂養(yǎng)的ApoE-/-小鼠中，該納米載藥系統(tǒng)可有效靶向表達(dá)穩(wěn)定蛋白-2 的斑塊，并抑制mTOR 的表達(dá)，顯著抑制了動(dòng)脈粥樣硬化病變的進(jìn)展，提示CeO2NPs在動(dòng)脈粥樣硬化治療中扮演了重要的角色。

1.3 La、Ce 與高脂血癥

REE 廣泛存在于食物和中藥材中，Xu 等[19]用ICP-MS 和原子吸收分光光度法（AAS）法分析了食療食品和中草藥中La、鍶（Sr）、鋅（Zn）和硒（Se）的含量，結(jié)果表明，La 在天麻根和山楂中含量豐富，并指出經(jīng)常服用含有La 元素的中草藥或食品具有預(yù)防高脂血癥的作用。Yu等[20]用硝酸鈰銨（CAN）作為引發(fā)劑，將丙烯酸（AA）接聯(lián)共聚在多孔纖維素微珠上制備聚合物珠，并考察聚合物珠對(duì)脂蛋白的吸附性能，研究發(fā)現(xiàn)聚合物珠對(duì)低密度脂蛋白具有較好的吸附作用，對(duì)高密度脂蛋白沒(méi)有影響，提示用CAN 引發(fā)合成的聚合物珠具有降血脂作用。然而，有文獻(xiàn)報(bào)道稀土元素三氯化釓（GdCl3）不能預(yù)防LPS處理誘發(fā)的高三酰甘油血癥，出乎意料的是，GdCl3促進(jìn)三酰甘油在肝組織中的積累[21]，提示REE 對(duì)高脂血癥的影響具有雙重作用。

1.4 La、Ce 與血栓

血栓是由機(jī)體內(nèi)血小板、內(nèi)源性凝血因子、外源性凝血因子、促炎因子、斑塊和血流改變導(dǎo)致血液凝固和溶栓功能失衡所形成的，是導(dǎo)致機(jī)體缺血性心血管疾病的主要原因[22]。華法林是一種香豆素類維生素K 依賴性抗凝血藥物，在臨床上運(yùn)用廣泛[23]。楊美玲等[24]用華法林、阿魏酸與La、Nd、Ce、Eu 的稀土硝酸鹽反應(yīng)合成了4 個(gè)三元稀土配合物，并在生理?xiàng)l件下測(cè)試了上述三元配合物的全血凝血時(shí)間（CT）、復(fù)鈣時(shí)間（RT）、活化部分凝血活酶時(shí)間（APTT）、凝血酶原時(shí)間（PT）和生物相容性，結(jié)果表明，與稀土華法林、稀土阿魏酸二元配合物及配體比較，4 個(gè)三元稀土配合物均具有更好的抗凝血效果。王璞玉[25]研究發(fā)現(xiàn)華法林與REE（La、Ce、Nd、Eu）形成的三元配合物比與過(guò)渡金屬元素（Fe、Co、Ni、Cu、Zn）形成的二元配合物具有更好的抗凝血作用。Nemmar 等[26]報(bào)道CeO2NPs 劑量依賴性地縮短了小動(dòng)脈和小靜脈中的血栓閉塞時(shí)間，上調(diào)纖維蛋白原和纖溶酶原激活物抑制劑-1的血漿濃度。此外，有學(xué)者研究發(fā)現(xiàn)華法林與La形成的配合物具有良好的抗HIV 作用[27]，提示La 與華法林形成的配合物具有增強(qiáng)藥效和擴(kuò)大適應(yīng)證的作用。

1.5 La、Ce 與高磷血癥

高磷血癥是指血清中磷酸鹽含量高于正常水平（0.84～1.85 mmol·L－1）的病理狀態(tài)，血磷含量過(guò)高可導(dǎo)致冠狀動(dòng)脈和心臟瓣膜的鈣化，增加患者發(fā)生心血管疾病的風(fēng)險(xiǎn)。Ma 等[28]用不同濃度的氫氧化鑭納米顆粒[0.15、0.10、0.05 g/（kg·d）]處理腺嘌呤誘導(dǎo)的慢性腎衰竭和高磷血癥大鼠模型，并檢測(cè)血清磷、血清肌酐（Scr）、尿 肌 酐（Ucr）、尿 素 氮（BUN）、尿 尿 素 氮（UUN）、甲狀旁腺素（PTH）等高磷血癥相關(guān)生化指標(biāo)，研究發(fā)現(xiàn)氫氧化鑭[0.10 g/（kg·d）]對(duì)大鼠高磷血癥模型的治療作用優(yōu)于現(xiàn)有的其他磷酸鹽結(jié)合物，在降低血磷水平和改善腎功能方面具有明顯的優(yōu)勢(shì)。此外，有研究報(bào)道碳酸鑭是一種有效的治療高磷血癥的非磷酸鈣黏合劑[29-30]。Finn 等[31]用225、675、1350 和2250 mg·d－1的碳酸鑭治療腎衰竭患者經(jīng)血液透析后引起的高磷血癥，結(jié)果表明，與安慰劑組相比，675、1350 和2250 mg·d－1碳酸鑭組處理6 周后的血磷水平顯著降低，且1350 mg·d－1組在治療第二周和2250 mg·d－1組在治療第一周的血清磷水平顯著降低，不良反應(yīng)發(fā)生率低于安慰劑組，提示碳酸鑭是一種治療高磷血癥有效且耐受性良好的藥物。Huang 等[32]報(bào)道在治療高磷血癥中，碳酸鑭具有良好的耐受性，可作為其他磷結(jié)合劑治療失敗的高磷血癥的二線治療藥物。

2 La 和Ce 在心臟相關(guān)疾病防治中的研究進(jìn)展

冠心病是由冠狀動(dòng)脈粥樣硬化引起血管腔狹窄或阻塞，導(dǎo)致心肌缺血、缺氧或壞死而引起的心臟病，世界衛(wèi)生組織將其分為隱匿性冠心病、心絞痛、心肌梗死、缺血性心臟病和猝死5 種臨床類型。來(lái)自歐洲和以色列的學(xué)者發(fā)現(xiàn)趾甲中Ce含量與初發(fā)急性心肌梗死風(fēng)險(xiǎn)密切相關(guān)[33]。早在1987年，有學(xué)者用Ce-141 標(biāo)記的微球體的放射自顯影方法確定閉塞動(dòng)脈的危險(xiǎn)區(qū)域[34]。Tanaka等[35]用鈰陽(yáng)極的微血管造影X 射線系統(tǒng)評(píng)估心臟再生治療的療效，根據(jù)Ce 具有特征性的X 射線的特點(diǎn)，鈰陽(yáng)極X 射線系統(tǒng)允許可視化切除缺血犬心臟中的微血管，并評(píng)價(jià)心臟干細(xì)胞療法的效果。Kuruvilla 等[36]研究發(fā)現(xiàn)心臟成纖維細(xì)胞對(duì)Ce 的生長(zhǎng)反應(yīng)不是通過(guò)生長(zhǎng)因子介導(dǎo)的，而心內(nèi)膜纖維化的心臟病變是由Ce 直接刺激心內(nèi)膜下成纖維細(xì)胞引起的。Ogata 等[37]研究發(fā)現(xiàn)與碳酸鈣組相比，碳酸鑭組能顯著降低心血管疾病死亡率和發(fā)病率，并降低高鈣血癥。Fujii 等[38]在研究碳酸鑭對(duì)慢性腎病患者冠狀動(dòng)脈鈣化進(jìn)展和心血管異常的影響時(shí)發(fā)現(xiàn)，與碳酸鈣組相比，碳酸鑭組的心臟尺寸和收縮功能得到顯著改善，并減慢中度冠狀動(dòng)脈鈣化患者的疾病發(fā)展。Kolli等[39]用CeO2NPs（0.1 mg·kg－1）處理野百合堿（MCT，60 mg·kg－1）誘導(dǎo)的肺動(dòng)脈高壓和右心室肥厚大鼠，與MCT 組相比，多普勒超聲心動(dòng)圖顯示CeO2NPs 治療能降低MCT 引起的肺流量和心室壁厚度的變化，減少M(fèi)CT 誘導(dǎo)的右心室心肌細(xì)胞橫斷面面積、肌球蛋白重鏈、纖連蛋白表達(dá)、蛋白亞硝基化、蛋白羰基化和心臟超氧化物水平增加現(xiàn)象，并伴隨著B(niǎo)ax/Bcl2 比值的降低，caspase-3 的激活減少和血清炎癥標(biāo)志物的減少，提示CeO2NPs 具有減輕肺動(dòng)脈高壓所致的心肌肥厚作用。綜上所述，La 和Ce 元素在冠心病和心肌肥厚的診斷和治療中占有重要地位。

3 展望

大部分La 和Ce 都是以氧化物的形式存在，通常具有良好的抗氧化作用和Ca2＋拮抗劑作用，可用于心腦血管疾病的預(yù)防、治療和診斷。特別是CeO2NPs 在心腦血管疾病防治研究中扮演了重要的角色。因此，針對(duì)La 和Ce 設(shè)計(jì)用于心腦血管疾病防治的藥物將成為新的研究方向。此外，結(jié)合我國(guó)稀土儲(chǔ)備豐富的特點(diǎn)，環(huán)境中REE 對(duì)心腦血管疾病發(fā)生與發(fā)展的作用機(jī)制將引起研究者的關(guān)注，與REE 相關(guān)醫(yī)療器械的開(kāi)發(fā)也將成為研究熱點(diǎn)。