Ghrelin對先天性心臟病患兒生長發(fā)育和心臟功能的影響及意義

李 灝綜述 朱玲玲審校

江蘇省揚州大學(xué)臨床醫(yī)學(xué)院新生兒科（江蘇揚州 225001）

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Ghrelin對先天性心臟病患兒生長發(fā)育和心臟功能的影響及意義

李 灝綜述 朱玲玲審校

江蘇省揚州大學(xué)臨床醫(yī)學(xué)院新生兒科（江蘇揚州 225001）

生長激素釋放肽（ghrelin）是生長激素（GH）釋放激素受體的內(nèi)源性配體，可調(diào)節(jié)GH分泌、刺激食欲、調(diào)節(jié)能量代謝、改善心血管功能。先天性心臟?。–HD）患兒常常存在營養(yǎng)不良、生長發(fā)育遲緩，這與能量攝入不足、吸收差，而需要量增加、解剖及血流動力學(xué)的改變有關(guān)。多數(shù)CHD患兒在嬰幼兒期就逐漸出現(xiàn)心功能不全以及生長發(fā)育受限，從而出現(xiàn)嚴(yán)重的并發(fā)癥。Ghrelin對早期發(fā)現(xiàn)潛在的CHD患兒，改善其營養(yǎng)不良狀態(tài)及保護(hù)其心臟功能發(fā)揮重要作用，對探索CHD新型的藥物治療方法提供重要參考。文章綜述ghrelin對CHD患兒生長發(fā)育和心臟功能的影響及意義。

生長激素釋放肽； 先天性心臟??； 營養(yǎng)不良； 心功能

在新生兒期出現(xiàn)的先天性畸形中，先天性心臟病（congenital heart disease, CHD）占很大比例。在我國，每1 000個活產(chǎn)兒中約有7、8例發(fā)病[1]。CHD患兒常常存在生長發(fā)育遲緩和營養(yǎng)不良[2]，許多CHD患兒在出生后的第1年往往因喂養(yǎng)困難、頻繁嘔吐致使能量攝入不足，然而處于生長發(fā)育高峰期又使得患兒能量需求增多，從而導(dǎo)致能量負(fù)平衡[3]。此外，由于CHD患兒部分靜脈血未通過肺進(jìn)行氧合作用即經(jīng)異常通道混入體循環(huán)動脈血中，所導(dǎo)致的慢性缺氧被認(rèn)為是CHD患兒生長發(fā)育緩慢的主要原因，故與非紫紺型CHD相比，紫紺型CHD患兒生長發(fā)育遲緩現(xiàn)象更為顯著[4，5]。再者，多種研究表明，心血管系統(tǒng)疾病的患兒大多存在一種慢性炎癥狀態(tài)，因此免疫反應(yīng)及各種炎癥因子在CHD的發(fā)生發(fā)展中可能起著重要作用。

研究發(fā)現(xiàn)，幾乎所有CHD患兒血清生長激素釋放肽（ghrelin）水平均升高，有研究顯示ghrelin與體質(zhì)指數(shù)（body mass index，BMI）存在明顯負(fù)相關(guān)[6]。探究ghrelin在CHD患兒中的表達(dá)水平對CHD的早期發(fā)現(xiàn)、病情評估，甚至是病情的改善與治療方法提供重要的參考，有助于了解ghrelin對CHD患兒生長發(fā)育及心臟功能的影響，從而改善共生長狀況，并保護(hù)其受損的心臟功能，延緩及減少并發(fā)癥的發(fā)生。

1 Ghrelin簡介

Ghrelin是1999年由Kojima等[7]從大鼠胃組織中發(fā)現(xiàn)的一種由28個氨基酸構(gòu)成的多肽,并被證實同樣存在于人體的胃組織中，主要由胃黏膜的內(nèi)分泌細(xì)胞產(chǎn)生。隨后的研究發(fā)現(xiàn)，心肌細(xì)胞也可以合成和分泌ghrelin，甚至在甲狀腺、胰腺、胎盤、腎臟、肺等組織中也有少量分泌[8]。N端的第3位絲氨酸被酰基化是ghrelin主要的活性形式，因其有促進(jìn)食欲的作用，Aydin[9]在2006年提出了“促進(jìn)食欲的激素-ghrelin（ghrelin appetite hormone, GAH）”這一說法，并提出aGAH為有活性的ghrelin，即?；膅hrelin；bGAH為無活性的ghrelin，即去酰化的ghrelin。?；膅hrelin可以激活生長激素促分泌素受體，發(fā)揮促進(jìn)食欲的作用；而非?；膅hrelin量雖然較?；膅hrelin多，分布也更廣，但是卻不與生長激素促分泌素受體（growth hormone secretagogue receptor, GHSR）結(jié)合，并且?guī)缀鯚o內(nèi)分泌活性。

Ghrelin被證實是 GHSR的內(nèi)源性配體，通過與GHSR結(jié)合發(fā)揮其生物學(xué)效應(yīng)。GHSR的mRNA主要在下丘腦和垂體表達(dá)。新近研究發(fā)現(xiàn)，血管和心臟的心房及心室中同樣也表達(dá)GHSR[10]，表明ghrelin可能在心血管系統(tǒng)中扮演著重要角色。

2 Ghrelin對CHD患兒體格生長的影響

CHD患兒的生長發(fā)育受限常由多因素引起，比如患兒吸吮能力較差、熱量攝取不足、吸收障礙、新陳代謝旺盛引起的能量需求增加等等，還與神經(jīng)內(nèi)分泌功能紊亂造成體內(nèi)代謝紊亂有很大關(guān)系，而能量攝入不足常常是最重要的因素之一[11]。Ghrelin對促進(jìn)CHD患兒的體格生長、改善營養(yǎng)不良狀態(tài)起重要作用。

2.1 促進(jìn)生長激素釋放

Ghrelin不像其他的消化酶那樣進(jìn)入胃腸道，而是經(jīng)血液到達(dá)全身各器官，主要通過刺激迷走神經(jīng)來激活下丘腦弓狀核的生長激素釋放激素（growth hormone-releasing hormone，GHRH）神經(jīng)元的活性，并與GHSR結(jié)合從而促進(jìn)生長激素（growth hormone, GH）的分泌，甚至可發(fā)揮獨立于下丘腦的促生長激素釋放的生物學(xué)作用。

兒童生長發(fā)育主要受生長激素/胰島素樣生長因子（GH/ insulin-like growth factors-1，IGF-1）軸的調(diào)控。GH對生長發(fā)育的影響是通過IGF-1介導(dǎo)的，IGF-1的合成受GH調(diào)控，又負(fù)反饋調(diào)節(jié)GH分泌。眾多研究表明，CHD患兒存在GH/IGF-1軸的紊亂[12,13]。在動物和人體試驗中，CHD動物或患兒大多存在IGF水平下降，GH和ghrelin水平升高，BMI下降或增長緩慢[13,14]；而CHD患兒行手術(shù)根治后，ghrelin水平明顯下降[4]，表明ghrelin能通過GH/IGF軸發(fā)揮促進(jìn)CHD患兒生長發(fā)育的作用。GH及其中介物IGF-1是參與合成代謝過程重要的內(nèi)源性激素，GH可以促進(jìn)骨、軟骨、肌肉和其他組織細(xì)胞的分裂增殖以及蛋白質(zhì)的合成，從而加速骨骼和肌肉的生長發(fā)育，IGF-1也可以促進(jìn)蛋白質(zhì)合成、成肌細(xì)胞分化以及肌肉生長，與GH一起調(diào)節(jié)新陳代謝水平，促進(jìn)體格增長。

2.2 調(diào)節(jié)能量代謝

Ghrelin尚有不依賴于促進(jìn)GH釋放而誘導(dǎo)肥胖的作用，可以促進(jìn)脂肪合成而不是分解。無論在小鼠還是人體試驗中，空腹或禁食時，血液中g(shù)hrelin及胃里表達(dá)ghrelin mRNA的水平增高，而在喂食后和高血糖癥的試驗對象中，ghrelin水平均下降[15]。并且在GH缺乏的矮小小鼠模型中，經(jīng)過給予外源性的ghrelin治療1周后，所有小鼠的體質(zhì)量均出現(xiàn)增長[15]，提示ghrelin促進(jìn)體質(zhì)量增長的作用是獨立于GH的。

Ghrelin通過調(diào)節(jié)脂肪代謝維持能量正平衡的作用主要表現(xiàn)在促進(jìn)脂肪組織生成，減少脂肪分解從而減少能量消耗。在促進(jìn)脂肪合成的過程中，ghrelin可能發(fā)揮直接的外周作用，通過與相應(yīng)的GHSR，如GHSR-1a結(jié)合后激活某些信號通路，從而促進(jìn)前脂肪細(xì)胞分化，抑制脂聯(lián)素的表達(dá)[17]。研究發(fā)現(xiàn)，在白色脂肪組織中，隨著ghrelin的升高，葡萄糖和三酰甘油等物質(zhì)的攝取增多，促進(jìn)脂肪積累的酶也有所增加[18,19]，從而促進(jìn)脂肪的合成代謝，抑制分解代謝；并且在褐色脂肪組織中，ghrelin還可減少解耦聯(lián)蛋白的表達(dá)，從而減少能量消耗，維持能量正平衡。此外，ghrelin與脂質(zhì)運輸系統(tǒng)之間也存在相互作用，通過結(jié)合并運輸高密度脂蛋白而參與調(diào)解脂肪合成，在脂肪酸和脂蛋白的代謝中扮演重要角色。

CHD患兒新陳代謝率常常較高且能源儲備有限，加之喂養(yǎng)困難、頻繁嘔吐等，經(jīng)常處于能量負(fù)平衡狀態(tài)，而脂肪作為機體重要的能源物質(zhì)無疑是基礎(chǔ)代謝、發(fā)展和體能活動的基礎(chǔ)，因此，ghrelin參與能量代謝調(diào)節(jié)的作用對改善CHD患兒這種能量負(fù)平衡狀態(tài)、增加能量攝入、改善營養(yǎng)不良至關(guān)重要，可促進(jìn)CHD患兒體質(zhì)量恢復(fù)，從而促進(jìn)生長發(fā)育。

2.3 促進(jìn)食欲

除了能誘導(dǎo)GH釋放，調(diào)節(jié)能量代謝外，ghrelin的生物學(xué)效應(yīng)還表現(xiàn)在食物攝取控制方面，通過增強食欲、增加能量攝入調(diào)節(jié)CHD患兒的生長發(fā)育。

ghrelin能促進(jìn)胃酸分泌并加強胃蠕動，促進(jìn)食欲并增加食物的攝入。多項研究表明，ghrelin促進(jìn)食欲的生物學(xué)效應(yīng)是通過下丘腦發(fā)揮作用的[20-22]。一磷酸腺苷激活的蛋白激酶（adenosine monophosphate, AMPK）可以調(diào)節(jié)細(xì)胞能量狀態(tài)，是蛋白激酶級聯(lián)反應(yīng)中的中樞組成部分，通過體內(nèi)AMP/ATP比值水平來打開或關(guān)閉產(chǎn)生ATP的代謝途徑。ghrelin可以激活下丘腦的AMPK，促進(jìn)下丘腦弓狀核神經(jīng)元釋放增強食欲的神經(jīng)肽（如神經(jīng)肽Y），從而增加進(jìn)食量，這與瘦素的作用截然相反。已有試驗證實，至少存在6種神經(jīng)肽Y（neusopeptide Y，NPY）功能性受體，并且ghrelin可通過NPY1/NPY1受體通路發(fā)揮其促進(jìn)食欲的作用[20]。國外最新研究發(fā)現(xiàn)，ghrelin可以促進(jìn)外側(cè)下丘腦腹側(cè)海馬神經(jīng)元釋放食欲素（orexin）-1從而形成新型的神經(jīng)生物學(xué)回路來促進(jìn)食欲[23]。

因此，CHD患兒ghrelin水平升高可能是由于反復(fù)嘔吐、喂養(yǎng)困難及慢性缺氧后機體長期處于消耗狀態(tài)的一種代償性反應(yīng)，機體通過促進(jìn)ghrelin的表達(dá)來增強食欲，代償性地增加能量攝入。但ghrelin具體是如何通過上述通路發(fā)揮促進(jìn)食欲的作用，是否有促進(jìn)食欲之外的生物效應(yīng)，以及是否存在其他的調(diào)節(jié)食欲的通路作用仍然值得研究探討。

3 Ghrelin在心血管系統(tǒng)中的作用

在眾多試驗中，CHD患兒的血清ghrelin水平幾乎均升高，并且與非CHD患兒相比，CHD患兒的身高、體質(zhì)量和BMI等指標(biāo)存在明顯差異[24]，然而在部分試驗中這些測量值并無明顯差異，說明CHD所致的營養(yǎng)不良并不能完全解釋ghrelin水平升高的原因。國內(nèi)外多方面相關(guān)研究表明，ghrelin在心血管系統(tǒng)的調(diào)節(jié)中扮演重要角色[25]，可以降低血管緊張性，改善血流動力學(xué)，抑制心肌細(xì)胞及內(nèi)皮細(xì)胞凋亡，對改善CHD慢性缺氧引起的肺動脈高壓（pulmonary artery hypertension，PAH）以及內(nèi)皮細(xì)胞功能紊亂有重要作用，甚至可能逆轉(zhuǎn)CHD患兒因慢性缺氧及能量不足導(dǎo)致的生長發(fā)育遲緩。

3.1 對血流動力學(xué)影響

Iglesias等[26]已證實，心臟的心房和心室肌細(xì)胞也可以分泌ghrelin，并且人的心肌細(xì)胞中也有GHSR mRNA及GHSR表達(dá)。因此可以推測，ghrelin可以通過直接與心肌細(xì)胞上的特定受體結(jié)合發(fā)揮其生物學(xué)效應(yīng)，或者通過IGF介導(dǎo)，受生長激素/胰島素樣生長因子（GH/IGF）軸的調(diào)控來完成調(diào)節(jié)作用。

在心臟壓力和容量超負(fù)荷的動物實驗?zāi)Ｐ偷难芯恐?，心臟產(chǎn)生的IGF-1以及GH和IGF-1受體的表達(dá)均升高，表明這些激素的局部調(diào)節(jié)與血流動力學(xué)影響密切相關(guān)。多項試驗證明，ghrelin可以直接通過IGF-1途徑或者通過PI3K/AKT所介導(dǎo)的信號通路激活內(nèi)皮細(xì)胞一氧化氮（nitric oxide, NO）的表達(dá)，而NO對抑制心血管內(nèi)皮損傷，調(diào)節(jié)血管舒張及改善血管壓力有重要作用[27,28]。ET-1等活性物質(zhì)作為縮血管活性肽可以誘發(fā)血管收縮從而引起肺動脈高壓等心血管疾病，ghrelin已被證實對ET-1有拮抗作用[29]，可以擴(kuò)張血管，降低平均動脈壓[30]，舒張冠脈改善心肌供血。Ghrelin還可以增加冠脈血流，降低后負(fù)荷，但又不增加心率，在一定程度上可能增加左心室射血分?jǐn)?shù)、心臟指數(shù)及心輸出量，從而增加體循環(huán)和肺循環(huán)血量來改善CHD患兒的慢性缺氧和能量不足的狀態(tài)。

3.2 改善心臟功能

研究表明，ghrelin可以通過ERK1/2和PI3K/ AKT等信號通路抑制心肌細(xì)胞和內(nèi)皮細(xì)胞的凋亡[31]，改善CHD患兒的慢性缺氧以及吸氧或輸血等所形成的再灌注過程對內(nèi)皮細(xì)胞產(chǎn)生的影響。在體外培養(yǎng)心肌細(xì)胞的實驗中，IGF-1可以增加培養(yǎng)的心肌細(xì)胞的大小并誘導(dǎo)肌肉組織特定基因的表達(dá)[32]。提示ghrelin可能通過GH/IGF途徑對心肌細(xì)胞的生長發(fā)育和發(fā)展起到一定的調(diào)節(jié)作用。CHD患兒長期處于慢性缺氧的狀態(tài)，隨著年齡的增長，心臟負(fù)荷也會增加，可繼發(fā)肺動脈高壓及呼吸功能障礙，甚至是充血性心力衰竭等。Ghrelin 可以通過增加心肌細(xì)胞的數(shù)量和大小，增強心肌細(xì)胞收縮力來維持CHD患兒相對穩(wěn)定的心臟結(jié)構(gòu)和功能；并且ghrelin尚可通過G蛋白耦聯(lián)激活磷脂酶C來調(diào)控Ca2+通道的活性，增加細(xì)胞內(nèi)Ca2+濃度，從而增強心肌收縮力。

此外，ghrelin還可以減輕心功能紊亂，減少心肌中乳酸脫氫酶和肌紅蛋白的釋放，并抑制心肌中脂質(zhì)過氧化物及活性氧生成，從而減少對心肌細(xì)胞的損傷，并可通過增加心肌中ATP數(shù)量，減少ATP消耗來增加心肌細(xì)胞的能量供應(yīng)。在以結(jié)扎左冠狀動脈方法建立的大鼠心肌梗死后慢性充血性心力衰竭的動物模型中，長期注射外源性ghrelin可以減少試驗大鼠惡性心律失常，改善心肌結(jié)構(gòu)和功能，減輕心肌損傷后的重塑及心肌惡病質(zhì)，增加心肌供血和運動耐量，減輕肌萎縮[33]。因此可以推測，各項研究中CHD患兒的血清ghrelin大多較高可能是機體的一種保護(hù)性反應(yīng)。

Ghrelin對心血管系統(tǒng)的作用還受自主神經(jīng)系統(tǒng)的調(diào)節(jié)[34]，它可以抑制心臟交感神經(jīng)的活性，興奮心臟和胃腸道的迷走神經(jīng)，然后經(jīng)由迷走神經(jīng)到達(dá)延髓的孤束核，通過孤束核進(jìn)一步調(diào)節(jié)交感神經(jīng)活性及心血管功能。Ghrelin與炎癥細(xì)胞、免疫細(xì)胞及炎癥反應(yīng)過程密切相關(guān)[35]，可以通過膽堿能抗炎通路發(fā)揮抑制心肌肥厚的作用[36]，還可以抑制包括IL-6、IL-8、NF-κB等多種炎癥因子的釋放與表達(dá)，抑制其活性，從而發(fā)揮心血管保護(hù)功能[37]。

綜上所述，ghrelin是營養(yǎng)狀態(tài)敏感的標(biāo)志物，隨著對ghrelin的結(jié)構(gòu)及生理作用的深入研究，其促進(jìn)CHD患兒生長發(fā)育及改善心臟功能的作用機制逐漸被揭曉。在眾多心血管疾病的動物和人體實驗中，外源性補充ghrelin也取得了一定的療效[38-40]，但ghrelin與其他激素之間是否有相互作用，以及ghrelin的替代治療能否發(fā)揮很好的臨床效果，尚需要大量的研究及臨床試驗來認(rèn)證。Ghrelin有著廣泛的生理作用及臨床意義，而CHD患兒的治療方法有限，深入研究ghrelin在CHD患兒中的具體作用機制、途徑、受體的分布與種類以及其與其他因子的相互影響，可對研究CHD的發(fā)生發(fā)展過程提供線索，對開發(fā)新型的藥物治療CHD疾病的方法提供方向。

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（本文編輯：蔡虹蔚）

The inf l uence and signif i cances of ghrelin on growth and cardiac function in infants with congenital heart disease

Reviewer:LI Hao, Reviser: ZHU Lingling (The Neonatal Department of Clinical Medical College of Yangzhou University in Jiangsu Province, Yangzhou 225001, Jiangsu, China)

The ghrelin is an endogenous ligand of the growth hormone (GH) secretagogue receptor, which can regulate the secretion of GH, stimulate the appetite, adjust the energy metabolism, and improve the cardiovascular function. Children with congenital heart disease (CHD) usually suffered from malnutrition and growth retardation, which were connected with insufficiency of energy intake, poor absorption, and increase of nutritional requirement, anatomy and the changes of hemodynamics. Many infants with CHD gradually present ventricular dysfunction and growth restriction in their early childhood, which consequently lead to severe complications. Ghrelin is valuable in the early detection of potential CHD, plays an important role in improving the state of malnutrition and protecting the cardiac function, and provides an important reference to explore the new drug therapy for CHD. This review summarized the effects and signif i cances of ghrelin on growth and cardiac function in infants with CHD.

ghrelin； congenital heart disease； malnutrition； cardiac function

10.3969/j.issn.1000-3606.2017.01.017

2016-07-17）