腦脊髓病樣表現(xiàn)的生物素酶缺乏癥1例報告并文獻復(fù)習(xí)

馬秀偉 侯 豫 辜蕊潔 封志純

陸軍總醫(yī)院附屬八一兒童醫(yī)院神經(jīng)發(fā)育科（北京 100700）

腦脊髓病樣表現(xiàn)的生物素酶缺乏癥1例報告并文獻復(fù)習(xí)

馬秀偉 侯 豫 辜蕊潔 封志純

陸軍總醫(yī)院附屬八一兒童醫(yī)院神經(jīng)發(fā)育科（北京 100700）

目的探討腦脊髓病樣表現(xiàn)的生物素酶（BTD）缺乏癥的診斷和治療。方法回顧分析1例BTD缺乏癥患兒的臨床資料，并分析相關(guān)文獻。結(jié)果患兒，男，6歲，入院前3個月進行性雙下肢痙攣性癱瘓；既往在3歲感冒后出現(xiàn)類似情況；平時手易脫皮，有口角炎。外院檢查示視聽誘發(fā)電位異常。入院后查腦脊液正常，頭顱磁共振成像（MRI）示雙側(cè)枕葉、基底節(jié)區(qū)多發(fā)點片狀稍長T1長T2異常信號；入院后出現(xiàn)延髓麻痹表現(xiàn)，給予氣管插管呼吸機輔助通氣。尿氣相色譜-質(zhì)譜（GC/MS）分析，尿乳酸、3-羥基異戊酸、3-甲基巴豆酰甘氨酸、甲基枸櫞酸及3-羥基丙酸排泄量增高；血串聯(lián)質(zhì)譜技術(shù)（MS/MS）分析，丙?；鈮A、3-羥基異戊酰肉堿（C5-OH）濃度明顯升高；血BTD活性明顯降低0.076 pmol/(min?mm3)，確診為BTD缺乏癥。給予生物素40 mg/d口服，3天后撤機成功，2周后可行走，皮疹消退；3周后復(fù)查頭顱MRI示原病灶消失，脊髓MRI未見異常。PCR直接測序法檢測BTD基因，發(fā)現(xiàn)患兒第2號外顯子上T172T/C雜合突變和第4號外顯子上T1413C純合突變，家系驗證及數(shù)據(jù)庫查詢證實后者為致病性突變。出院后繼續(xù)給予生物素口服20 mg/d，隨訪2年無異常。結(jié)論BTD缺乏癥表現(xiàn)復(fù)雜多樣，尿GC/MS及血MS/MS分析可協(xié)助診斷，BTD活性測定及BTD基因檢測可進一步確診此病，及時給予生物素治療療效顯著。

生物素酶缺乏； 生物素； 腦脊髓??； 基因突變

多種羧化酶缺乏癥（multiple carboxylase deficiency，MCD）是一種常染色體隱性遺傳性先天代謝性疾病，由于支鏈氨基酸代謝過程中全羧化酶合成酶（holocarboxylase synthetase，HLCS，包括丙酰輔酶A羧化酶、3-甲基巴豆酰輔酶A羧化酶、丙酮酸羧化酶及乙酰輔酶A羧化酶）缺陷或其輔酶-生物素酶（biotinidase，BTD）缺陷所致，引起一系列神經(jīng)、皮膚損害與代謝紊亂。BTD缺乏癥在我國少于HLCS缺乏癥[1]，一般起病較晚，臨床上以神經(jīng)系統(tǒng)和皮膚損害為特征，但表現(xiàn)更為復(fù)雜多樣，尤其在神經(jīng)系統(tǒng)可出現(xiàn)癱瘓、驚厥、發(fā)育遲緩、視聽障礙、意識障礙等，極易漏診誤診，導(dǎo)致預(yù)后不良甚至死亡。若能早期確診并給予生物素治療，可迅速改善臨床表現(xiàn)，往往預(yù)后良好。為提高臨床醫(yī)師對此病的認識，現(xiàn)將1例以腦脊髓病樣表現(xiàn)的BTD缺乏癥報道如下，并進行相關(guān)文獻復(fù)習(xí)。

1 臨床資料

患兒，男，6歲。因雙下肢無力3個月入住八一兒童醫(yī)院。患兒入院前3個月開始出現(xiàn)雙下肢無力，走路不穩(wěn)，容易摔跤，未予重視。入院前2個月逐漸不能獨自行走，于當(dāng)?shù)蒯t(yī)院就診，查脊髓及頭顱核磁共振成像（magnetic resonance imaging，MRI）、肌電圖、生化全項、重金屬檢測、血尿便常規(guī)等均未見異常。視覺誘發(fā)電位示雙側(cè)P100潛伏期延長。聽覺誘發(fā)電位顯示左側(cè)閾值60 dB，右側(cè)閾值50 dB。給予營養(yǎng)神經(jīng)及針灸等治療，效果不佳，癥狀加重。病程中無發(fā)熱、抽搐、意識障礙、頭痛、嗆咳、尿便障礙等，雙上肢活動正常。既往在3歲感冒后出現(xiàn)類似雙下肢無力情況，未明確原因，持續(xù)2個月后逐漸恢復(fù)正常。平時手容易脫皮，口唇及口角經(jīng)常出現(xiàn)皮疹，局部用藥后效果不佳。出生史無異常，精神運動發(fā)育正常。家族史無特殊，有一妹妹10個月，身體健康。

患兒入院體格檢查：生命體征穩(wěn)定，發(fā)育正常，口角暗紅色皮疹、糜爛，雙手指及手掌多處脫皮（圖1）。心、肺、腹未見異常。神志清，精神可，顱神經(jīng)檢查未見異常，雙上肢肌力肌張力正常，雙下肢肌力3級，肌張力高，下肢腱反射亢進，雙側(cè)踝陣攣陽性，雙側(cè)巴氏征陽性，腦膜刺激征陰性。入院當(dāng)日行腦脊液檢查常規(guī)、生化均正常，血乳酸2.0 mmol/L，電解質(zhì)、肝腎功能、肌酶、血氨均正常，頭顱磁共振成像（MRI）檢查顯示：雙側(cè)枕葉、基底節(jié)區(qū)多發(fā)點片狀稍長T1、長T2異常信號，液體衰減反轉(zhuǎn)恢復(fù)序列FLAIR高信號，彌散加權(quán)成像DWI高信號（圖2）。入院診斷：急性播散性腦脊髓炎，多發(fā)性硬化，遺傳代謝病？入院當(dāng)日下午患兒出現(xiàn)發(fā)熱、咳嗽，晚間出現(xiàn)聲音嘶啞、嗆咳、呼吸費力、痰多、精神差、咽反射減弱。

圖1 患兒體格檢查

圖2 患兒頭顱MRI檢查

入院后給予積極抗感染及靜脈用丙種球蛋白滴注（intravenous immune globulin，IVIG）沖擊治療（總量2 g/kg），左卡尼汀、B族維生素等改善代謝。經(jīng)藥物治療患兒癥狀無明顯緩解，出現(xiàn)呼吸衰竭，二氧化碳分壓（pCO2）76 mmHg，遂給予氣管插管呼吸機輔助呼吸，并繼續(xù)抗感染、改善代謝等治療。

因患兒不除外遺傳代謝病，入院后即進行血串聯(lián)質(zhì)譜分析MS/MS及尿氣相色譜-質(zhì)譜GC/MS檢查。尿GC/MS檢測示尿乳酸、3-羥基異戊酸、3-甲基巴豆酰甘氨酸、甲基枸櫞酸及3-羥基丙酸排泄量增高。血MS/MS檢測示丙酰基肉堿、3-羥基異戊酰肉堿（C5-OH）濃度明顯升高。血漿BTD活性為0.076 pmol/ (min?mm3) [正常值6.3～9.3 pmol/(min?mm3)]，確診BTD缺乏癥。給予生物素40 mg/d口服，患兒癥狀緩解，3天后撤機成功。繼續(xù)口服生物素治療，并進行康復(fù)訓(xùn)練，2周后患兒可自行行走，肌力恢復(fù)，病理征轉(zhuǎn)為陰性，皮疹消失。3周后復(fù)查頭顱MRI原病灶消失（圖2），脊髓MRI未見異常，視覺誘發(fā)電位及聽覺誘發(fā)電位均恢復(fù)正常。

經(jīng)患兒家屬簽署知情同意書后，分別取患兒及其父母靜脈血2 mL，提取DNA，利用Primer Premier 5.0設(shè)計引物，PCR產(chǎn)物進行測序分析，所得序列與UCSC數(shù)據(jù)庫（http：//genome.ucsc.edu/）中BTD基因序列進行對比?；純築TD基因檢測示第2號外顯子上T172T/C雜合突變和第4號外顯子上T1413C純和突變，家系分析顯示T172T/C雜合突變源于父親，父母分別為4號外顯子1413T＞C雜合子（圖3），考慮T1413C為致病性突變。出院后繼續(xù)給予生物素口服20 mg/d。目前隨訪2年，患兒無不適，體格及精神運動發(fā)育均正常。

圖3 基因測序圖

2 討論

生物素又稱維生素B8、維生素H，是一種水溶性的含硫維生素，大部分從食物中攝取，少數(shù)在機體腸道中由細菌合成。生物素廣泛存在于天然食物中，動物肝臟、蛋黃、鮮奶、大豆、酵母中含量高。食物中的生物素為蛋白結(jié)合狀態(tài)，需在腸道經(jīng)BTD作用生成游離的生物素才能發(fā)揮作用。正常機體中HLCS在ATP參與下催化生物素與羧化酶脫輔基蛋白結(jié)合，產(chǎn)生有活性的多種羧化酶，BTD還可將生物素從生物胞素和降解的羧化酶上裂解下來，使生物素再被利用。因此BTD缺乏可引起外源及內(nèi)源性生物素均缺乏，4種相關(guān)羧化酶活性下降，乳酸、丙酮酸、3-羥基丙酸、丙酰甘氨酸、甲基枸櫞酸、3-羥基異戊酸、甲基巴豆酰甘氨酸、巴豆酰甘氨酸等異常蓄積，能量合成障礙、肉堿消耗增加，引起一系列代謝紊亂與神經(jīng)、皮膚損害。既往統(tǒng)計全球的BTD缺乏癥發(fā)病率約1/60 000[2]。近年來許多國家已經(jīng)對新生兒進行常規(guī)篩查，發(fā)現(xiàn)實際上的數(shù)字可能更高。匈牙利在1989—2008年期間對100多萬名新生兒進行篩查，發(fā)現(xiàn)57例BTD缺乏癥患兒，發(fā)病率為1/18 700[3]，我國尚缺乏相關(guān)流行病學(xué)資料。

HLCS缺乏和BTD缺乏分別由HLCS基因和BTD基因突變所致，前者稱為早發(fā)型（嬰兒型）MCD，后者稱為晚發(fā)型MCD。HLCS缺乏癥多為新生兒至嬰兒期起病，臨床表現(xiàn)為喂養(yǎng)困難、嘔吐、肌張力低下、驚厥、意識障礙、發(fā)育落后、皮疹、脫發(fā)等，急性期可合并代謝性酸中毒、高氨血癥、低血糖等代謝紊亂，病死率高，相對容易識別。BTD缺乏癥臨床表現(xiàn)復(fù)雜，個體差異很大，可為神經(jīng)系統(tǒng)、皮膚、呼吸系統(tǒng)、消化系統(tǒng)和免疫系統(tǒng)等多個系統(tǒng)非特異性損害。與HLCS缺乏癥比較，BTD缺乏癥常起病較晚，幼兒至成年各年齡段發(fā)病。本例患兒首次出現(xiàn)癥狀為3歲，且當(dāng)時并未引起重視，可見早期識別此病相對困難。

BTD缺乏癥的皮膚損害以脂溢性濕疹、過敏性皮炎、脫發(fā)、脫皮、結(jié)膜炎為多見，通常較輕微，但仍為BTD缺乏癥重要表現(xiàn)之一。國內(nèi)報道的18例BTD缺乏癥中，16例有皮膚損害，皮膚濕疹樣皮疹和/或皮膚干燥、粗糙[4]。本例患兒存在不明原因的口角炎、手脫皮等情況，給臨床診斷此病提供了一定線索。BTD缺乏癥神經(jīng)系統(tǒng)損害更為明顯且復(fù)雜多樣，常表現(xiàn)為驚厥、肌張力障礙、痙攣性癱瘓、共濟失調(diào)、發(fā)育遲緩、神經(jīng)性耳聾、視神經(jīng)萎縮等，可因發(fā)熱、疲勞、飲食不當(dāng)?shù)日T發(fā)急性發(fā)作。本例患兒入院后出現(xiàn)發(fā)熱、咳嗽，病情進行性加重，考慮與感染誘發(fā)病情加重有關(guān)。

部分BTD缺乏癥患兒可有酸中毒和高乳酸血癥，但代謝紊亂一般相對較輕。頭顱和脊髓MRI可顯示T1WI低信號、T2WI和FLAIR高信號，類似炎癥或脫髓鞘腦脊髓病樣的改變，易誤診為病毒性腦炎、多發(fā)性硬化、急性播散性腦脊髓炎、急性脊髓炎等，部分以白質(zhì)損害為主的還可誤診為腦性癱瘓、腦白質(zhì)營養(yǎng)不良等[5]。以脊髓病樣表現(xiàn)的BTD缺乏癥目前仍多為個案報道，以下肢癱或四肢癱為表現(xiàn)，伴或不伴皮疹及其他神經(jīng)系統(tǒng)表現(xiàn)，脊髓MRI多出現(xiàn)異常信號，亦可顯示正常，按脊髓炎給予IVIG及甲基潑尼松龍沖擊治療無效，但生物素治療效果顯著[6-9]。國外曾報道1例7歲的BTD缺乏癥患兒出現(xiàn)四肢癱瘓，后又出現(xiàn)延髓麻痹表現(xiàn)，脊髓和腦干MRI均顯示異常信號[8]。本例患兒以下肢癱瘓起病，伴有視聽障礙，頭顱MRI異常，且既往有類似發(fā)作，易誤診為脊髓道炎及多發(fā)性硬化。但患兒起病相對緩慢，持續(xù)時間長且病程中不伴隨發(fā)熱，腦脊液檢查正常，給予免疫治療無效，均不支持，而需要考慮是否存在遺傳代謝性疾病，結(jié)合患兒特殊的皮疹，高度懷疑BTD缺乏癥。本例患兒的特殊性更在于不單純呈現(xiàn)脊髓病樣表現(xiàn)，同時合并腦病樣癥狀，出現(xiàn)精神差、視覺聽覺障礙，且頭顱MRI顯示枕區(qū)和基底節(jié)區(qū)均有異常信號。BTD缺乏癥的病理檢查可有腦部半球深部灰質(zhì)、腦干、脊髓的水腫和壞死，白質(zhì)呈脫髓鞘[10]，MRI類似炎癥改變，但經(jīng)過積極治療可恢復(fù)，可予以鑒別診斷。本例患兒早期曾于外院進行頭顱脊髓MRI檢查均未見異常，病情進展時頭顱MRI呈現(xiàn)異常信號，因病情進展迅速出現(xiàn)延髓麻痹，當(dāng)時未能進行脊髓MRI檢查，后期復(fù)查均正常，考慮可能當(dāng)時存在水腫性病變，經(jīng)過生物素治療后恢復(fù)。

BTD缺乏導(dǎo)致糖、氨基酸、有機酸、脂肪酸等多種物質(zhì)代謝障礙，線粒體能量合成障礙，肉堿消耗增加，典型患者尿GC/MS分析尿乳酸、丙酮酸、甲基枸櫞酸、3-羥基丙酸、3-羥基異戊酸、3-羥基巴豆酰甘氨酸可明顯升高。血MS/MS分析可顯示丙酰基肉堿、3-羥基異戊酰肉堿濃度明顯升高。目前血尿代謝病篩查已經(jīng)在國內(nèi)廣泛普及，簡便易行，可為此病診斷提供非常重要的線索，患者確診需依賴血BTD活性測定。本例患兒干燥血濾紙片BTD活性測定＜0.1 pmol/ (min·mm3)，與文獻報道一致[5]。BTD缺乏癥臨床上分為完全性缺乏和部分性缺乏，完全性缺乏是指血漿或血清BTD活性低于正常均值的10%，部分性缺乏是指酶活性介于正常均值的10%～30%[11]。部分性缺乏者癥狀可較輕，甚至終生不出現(xiàn)癥狀。本例患兒臨床癥狀重，BTD活性低于正常值10%，屬于完全性缺乏。

BTD基因檢測亦可以確診此病并有助于進行遺傳咨詢和再生育指導(dǎo)。BTD基因位于3p25，全長約為23 kb，由4個外顯子和3個內(nèi)含子組成。目前報道的BTD基因突變超過150余種，先證者多數(shù)為純合突變或復(fù)合雜合突變[12，13]。在土耳其，常見的突變種類分別為位于第2外顯子的c.235C＞T和位于第4外顯子的幾種突變，分別為c.470G＞A、c.557G＞A、c.1330G＞C、c.1368A＞C、c.1489C＞T、c.1595C＞T[14]。有報道外顯子2和4突變種類最多，1368 A＞C引起 Q456H和雙突變A171T：D444H為常見突變[3]；也有報道最常見突變?yōu)閏.1330G＞C 引起的D444H[15]。此病為常染色體隱性遺傳，父母親多數(shù)為攜帶者，但亦有新生突變的報道[16]。本例患兒兩處突變分別為外顯子2的T172T/C雜合突變和外顯子4的T1413C純合突變，家系驗證證實T172T/C來源于父親，T1413C純合突變分別來源于父親母親，父母均為雜合子。經(jīng)文獻檢索，外顯子4的T1413C已經(jīng)有報道[17]，考慮為致病性突變，對進一步研究BTD缺乏癥基因型和表型的關(guān)系具有重要意義。

生物素治療BTD缺乏癥效果顯著，起效迅速，推薦起始劑量10～40 mg/d，根據(jù)不同個體臨床及實驗結(jié)果調(diào)整用藥量，即可終止疾病進展，修復(fù)已有的神經(jīng)損害?；颊咝枰K生補充生物素，左旋肉堿、B族維生素、中鏈脂肪酸等營養(yǎng)支持有助于糾正代謝紊亂及康復(fù)。本例患兒因病情危重，故起始劑量給予40 mg/d，病情穩(wěn)定后改為20 mg/d，經(jīng)隨訪一切正常，治療效果好。國外報道患兒2個月內(nèi)出現(xiàn)延髓麻痹和四肢痙攣性癱瘓，確診BTD缺乏癥后給予生物素20 mg/d，1周后延髓麻痹恢復(fù)，1個月后癱瘓癥狀明顯改善，亦表明此類患兒如能及時確診并給予生物素治療，可迅速逆轉(zhuǎn)病情，改善預(yù)后[8]。

目前有多個國家已經(jīng)開展新生兒干血片BTD活性測定篩查BTD缺乏癥，以便早期診斷并早期給予替代治療，改善預(yù)后。對于患病者家庭可進行遺傳咨詢，再生育指導(dǎo)，避免此類患兒出生。

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（本文編輯： 鄒 強）

Biotinase def i ciency manifested as encephalomyelopathy: a case report and literature review

ObjectiveTo explore the diagnosis and treatment of biotinase deficiency (BTD) manifested as encephalomyelopathy.MethodsThe clinical data of one child with BTD were retrospectively analyzed. The pertinent literatures were reviewed.ResultsA six-year-old male child suffered from progressive spastic paralysis of lower limbs for 3 months before admission. A similar symptoms occurred after a cold in 3-year-old. It was easy to peel skin on her hands and she had angular stomatitis. Audio visual evoked potential was detected to be abnormal in other hospital. After hospitalizion, the cerebrospinal fl uid examination was normal, and MRI showed long T1 long T2 signals bilateral occipital lobe and basal ganglia region . Because the child represented medulla palsy, and so the tracheal intubation ventilator was administrated to assist ventilation. Urine gas chromatography/mass spectrometry (GC/MS) analysis showed increases of lactic acid, 3-hydroxy acid, 3-tiglyl glycine, methylcitric acid, and ethylene lactic acid. Serum MS/MS analysis showed that the concentrations of propionyl carnitine and 3-hydroxyisovaleryl carnitine were increase obviously. The serum biotinase level was signif i cantly decrease to 0.076 pmol/( min?mm3). The diagnosis of BTD was conf i rmed. After supplementation biotin , 40 mg/d, the ventilator was successfully weaned on the third day, the child walked again after 2 weeks, and the rash was vanished. After 3 weeks, the head MRI showed disappearance of the original lesion, and there was no abnormal in spinal cord. TheBTDgene detected by PCR direct sequencing showed a heterozygosis mutation of T172T/C in the second exon and a homozygous mutation of T1413C in the fourth exon, which was conf i rmed as a pathogenic mutation by pedigree verif i cation and database query. After discharge, the oral administration of biotin 20 mg/d continued, and no abnormality was found in 2 years of follow-up.ConclusionsThe manifestations of BTD are complex and diverse. The analysis of urine GC/MS and serum MS/MS can assist the diagnosis. The determination of biotinase activity and gene detection ofBTDcan further conf i rm the diagnosis. Timely biotin supplementation has signif i cant treatment eff i cacy.

biotinase def i ciency； biotin； encephalomyelopathy； gene mutation

10.3969/j.issn.1000-3606.2017.01.010

2016-07-06）

MA Xiuwei, HOU Yu, GU Ruijie, FENG Zhichun (Department of Neurology and Development, Aff i liated Bayi Children’s Hospital, PLA Army General Hospital, Beijing 100700, China)