地中海貧血患兒異基因造血干細(xì)胞移植術(shù)后結(jié)核分支桿菌感染1例報(bào)告

李 靜 賴永榕

廣西醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院血液科(廣西南寧 530000）

地中海貧血患兒異基因造血干細(xì)胞移植術(shù)后結(jié)核分支桿菌感染1例報(bào)告

李 靜 賴永榕

廣西醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院血液科(廣西南寧 530000）

目的探討重型β地中海貧血患兒異基因造血干細(xì)胞移植（allo-HSCT）后發(fā)生結(jié)核分支桿菌感染的診斷和治療。方法回顧分析1例allo-HSCT后發(fā)生結(jié)核分支桿菌感染的重型β地中海貧血患兒的臨床資料，并復(fù)習(xí)相關(guān)文獻(xiàn)。結(jié)果重型β地中海貧血患兒，女，6歲，經(jīng)異基因臍血及骨髓造血干細(xì)胞移植后發(fā)生播散性結(jié)核分支桿菌感染，經(jīng)HRZE方案（異煙肼、利福噴丁、吡嗪酰胺與乙胺丁醇）抗癆治療后好轉(zhuǎn)。結(jié)論allo-HSCT后結(jié)核分支桿菌感染較少見(jiàn)，應(yīng)及時(shí)診斷和治療。

異基因造血干細(xì)胞移植； 結(jié)核分支桿菌； β-地中海貧血

目前造血干細(xì)胞移植（hematopoietic stem cell transplantation，HSCT）已經(jīng)成為治療血液系統(tǒng)疾病的重要方法。然而，由于預(yù)處理、免疫抑制劑使用及移植物抗宿主病（graft versus host disease，GVHD）的影響，接受HSCT的患者免疫力低下，成為結(jié)核分支桿菌的易感人群。本文報(bào)告1例重型β地中海貧血患兒同胞異基因HSCT（allo-HSCT）后結(jié)核分支桿菌感染病例，并復(fù)習(xí)相關(guān)文獻(xiàn)。

1 臨床資料

患兒，女，6歲, 2008年7月出生，2009年3月確診為重型β地中海貧血（基因型41-42M/17M）。于2014年10月在廣西醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院行同胞異基因臍血及骨髓HSCT術(shù)，HLA配型全相合，妹妹為供者，血型B供A。預(yù)處理方案：馬法蘭+環(huán)磷酰胺+兔抗人胸腺細(xì)胞球蛋白（rabbit anti-human thymocyte globulin ，ATG）+氟達(dá)拉濱。預(yù)防GVHD方案：環(huán)孢素A+甲潑尼龍。2014年10月10日回輸供者臍血及骨髓，共回輸外周血單個(gè)核細(xì)胞數(shù)1.84×108/kg，回輸CD34+細(xì)胞數(shù)0.1×106/kg，10月23日粒系植入；11月10日血小板植入。植入嵌合狀態(tài)95%。

患兒于2014年12月7日移植后58 d出現(xiàn)發(fā)熱，體溫波動(dòng)在38℃～40℃，發(fā)熱前無(wú)畏寒、寒戰(zhàn)；伴頭暈、雙下肢酸痛；無(wú)咽痛、咳嗽、流涕；無(wú)腹痛、腹瀉；無(wú)尿頻、尿急、尿痛；無(wú)皮疹、眼干、口干；無(wú)心悸、胸悶。次日入院體格檢查：體溫36.3℃，心率109次/min，呼吸18次/min，收縮壓（SB）83/舒張壓（DB）56 mmHg，無(wú)皮疹，全身淺表淋巴結(jié)未見(jiàn)腫大，咽無(wú)充血水腫，雙側(cè)扁桃體未見(jiàn)腫大；雙肺呼吸音清，未聞及干濕啰音；心律齊，各瓣膜區(qū)未及病理性雜音；腹平軟，肝脾肋下未及。既往有卡介苗接種史。入院實(shí)驗(yàn)室檢查：血常規(guī)白細(xì)胞計(jì)數(shù)5.46×109/L，中性粒細(xì)胞59.4%，淋巴細(xì)胞22.1%，單核細(xì)胞16.1%，紅細(xì)胞計(jì)數(shù)3.37×1012/ L，血紅蛋白96.5 g/L，血小板73.2×109/L；血纖維蛋白原4.8 g/L，三酰甘油7.52 mmol/L，血清鐵蛋白4031.24 ng/mL。骨髓穿刺細(xì)胞學(xué)：增生明顯活躍，粒紅巨三系增生，全片易見(jiàn)組織細(xì)胞，偶見(jiàn)吞噬現(xiàn)象。外周血NK細(xì)胞15.8%。雙肺CT平掃：心膈肺未見(jiàn)異常，肺門(mén)縱膈未見(jiàn)腫大淋巴結(jié)影；胸椎各椎體骨密度降低，骨小梁稀疏（符合地中海貧血改變）。B超：肝臟大小形態(tài)正常，脾大（脾門(mén)厚4.1 cm，長(zhǎng)徑約11.8 cm）。病原學(xué)相關(guān)檢查：1,3-β-D葡聚糖試驗(yàn)、半乳甘露聚糖抗原檢測(cè)試驗(yàn)、肥達(dá)試驗(yàn)、外斐試驗(yàn)、結(jié)核分支桿菌γ-干擾素試驗(yàn)均為陰性，CMV-DNA、EBV-DNA、嗜肺軍團(tuán)菌、肺炎支原體、Q熱立克次體、肺炎衣原體、呼吸道合包病毒、腺病毒、甲型流感病毒、乙型流感病毒、副流感病毒均為陰性。

入院后先后予美羅培南、萬(wàn)古霉素、派拉西林他唑巴坦鈉、替加環(huán)素、卡泊芬凈、阿昔洛韋等抗感染治療無(wú)效。2015年1月1日加用地塞米松5 mg/qd，1月6日地塞米松減量至2 mg，qd，同時(shí)予可樂(lè)必妥抗感染治療?；純簭?月1日至26日體溫平穩(wěn)。但2014年12月22日復(fù)查肺部CT示上縱膈內(nèi)上腔靜脈后方及隆突下淋巴結(jié)腫大，互相融合，較大短徑約2 cm。后多次復(fù)查肺部CT及腹部B超提示縱膈淋巴結(jié)、肝脾進(jìn)行性增大。2015年1月25日 PET-CT：縱膈、腹腔腸系膜淋巴結(jié)腫大并葡萄糖代謝增高（淋巴結(jié)炎？淋巴瘤？）；脾大，代謝活躍?；純河?月27日再次出現(xiàn)發(fā)熱，先后更換了頭孢哌酮舒巴坦鈉、亞胺培南西司他丁鈉、可樂(lè)必妥、美羅培南、萬(wàn)古霉素、伏立康唑、利福噴丁及復(fù)方磺胺甲惡唑片抗感染無(wú)效，考慮移植后淋巴系統(tǒng)增殖性疾病，加大地塞米松用量5 mg，q12h，并于2月11日予美羅華300 mg治療，均未控制體溫?；純涸?月13日出現(xiàn)肺部明顯滲出性病變伴有雙側(cè)胸腔積液；胸水常規(guī)：黃色微濁，李凡他試驗(yàn)陰性，有核細(xì)胞數(shù) 150×106/L，單個(gè)核細(xì)胞30%，多葉核細(xì)胞45%，間皮及組織細(xì)胞25%；胸水生化：白蛋白13 g/L，腺苷脫氨酶（ADA）8.5 U/L，乳酸脫氫酶（LDH）135 U/L，葡萄糖8.3 mmol/L；胸水涂片未找到抗酸桿菌及腫瘤細(xì)胞。2015年3月13日縱膈腫物穿刺病理示：未見(jiàn)腫瘤證據(jù)。肺部滲出性病變?cè)谟杩辜?xì)菌（包含利福噴?。┘翱拐婢委熀罂刹糠治?，但是患兒發(fā)熱無(wú)法控制，腹部B超、胸部CT和PET-CT均提示肝脾淋巴結(jié)腫大仍在進(jìn)展。2015年4月1日再次PET-CT：縱膈內(nèi)見(jiàn)一巨大并不均勻葡萄糖代謝增高軟組織腫物影，與周?chē)M織及血管分界不清，大小約4.8 cm × 35 cm × 43 cm，標(biāo)準(zhǔn)攝取值(standard uptake value, SUV)最大值13.6；右肺下葉大片狀密度增高影，葡萄糖代謝增高灶，SUV最大值6.5；右肺門(mén)、胰頭旁淋巴結(jié)葡萄糖代謝增高，SUV最大值10.4；肝臟多發(fā)類(lèi)圓形葡萄糖代謝增高灶，SUV最大值2.6；多處骨骼（顱骨、胸骨、多個(gè)胸椎、腰椎、骶椎、右側(cè)坐骨、雙側(cè)髂骨、雙側(cè)股骨頭及雙上肢骨）均見(jiàn)不同程度的溶骨性破壞并葡萄糖不同程度升高，SUV最大值6.1。

患兒于2015年4月轉(zhuǎn)診至廣州，行胸腔鏡輔助右肺活檢術(shù)。病理報(bào)告：（右肺上葉、中葉）送檢組織鏡下見(jiàn)支氣管結(jié)構(gòu)破壞，肺內(nèi)見(jiàn)多灶性結(jié)節(jié)性病變，未見(jiàn)典型干酪樣壞死，可見(jiàn)肺泡內(nèi)滲出物，大量類(lèi)上皮細(xì)胞增生，偶見(jiàn)朗格汗巨細(xì)胞形成；（右肺上葉、中葉）符合結(jié)核性肉芽腫改變。痰涂片找抗酸桿菌3次均陰性。血結(jié)核分支桿菌γ-干擾素試驗(yàn)（+）。頭顱MRI示：腦內(nèi)多發(fā)異常強(qiáng)化灶，考慮腦內(nèi)多發(fā)結(jié)核可能性大。腦脊液常規(guī)：白細(xì)胞10×106/L，白細(xì)胞多形核細(xì)胞100%，腺苷脫氨酶（ADA）：1.2 U/L，葡萄糖2.6 mmol/L，氯125 mmol/L，蛋白123 mg/L。診斷為肺結(jié)核右上中，涂片（－）， 初治。予HRZE方案抗癆（異煙肼、利福噴丁、吡嗪酰胺與乙胺丁醇）后，患兒體溫正常，原肺門(mén)、縱膈腫大淋巴結(jié)較前縮小，肺部病變較前吸收，胸腔積液消失，腦內(nèi)多發(fā)異常強(qiáng)化灶基本消失。

2 討論

雖然造血干細(xì)胞移植術(shù)后早期細(xì)胞免疫功能缺陷是結(jié)核分支桿菌感染的高危因素，但結(jié)核并不是造血干細(xì)胞移植術(shù)后常見(jiàn)的并發(fā)癥。不同國(guó)家及地區(qū)造血干細(xì)胞移植后結(jié)核的發(fā)病率不同，各移植中心報(bào)道的發(fā)病率從0.49%（美國(guó)）～16%（巴基斯坦）[1,2]。這可能取決于不同地區(qū)普通人群結(jié)核發(fā)病率的差異和移植類(lèi)型的不同[3]。

結(jié)核分支桿菌感染可以發(fā)生在移植后任何時(shí)間，移植后11～3 337 d均有報(bào)道[3]，大部分發(fā)生在移植的90 d以后[4]。造血干細(xì)胞移植術(shù)后早期，患者嚴(yán)重免疫抑制，對(duì)結(jié)核的免疫反應(yīng)缺失，很少出現(xiàn)癥狀。而在免疫重建后，出現(xiàn)肉芽腫反應(yīng)和壞死，因此產(chǎn)生臨床癥狀。這可以解釋大部分結(jié)核分支桿菌感染發(fā)生在移植的90 d以后的原因。

無(wú)關(guān)供者異基因HSCT、慢性GVHD、全身放療（total body irradiation，TBI）和移植前有結(jié)核病史是移植后結(jié)核分支桿菌感染的高危因素[5,6]。發(fā)生GVHD的患者T細(xì)胞功能恢復(fù)延遲，尤其是CD4+細(xì)胞的輔助功能受損，影響T細(xì)胞的抗結(jié)核作用[7]。TBI除了抑制免疫之外，還損傷肺泡巨噬細(xì)胞，而巨噬細(xì)胞的功能對(duì)預(yù)防結(jié)核感染十分重要[8]。

HSCT后結(jié)核感染患者的臨床表現(xiàn)并無(wú)特異性，與其他感染，如細(xì)菌、真菌感染等臨床表現(xiàn)相似，與普通患者結(jié)核感染表現(xiàn)也相似?？捎邪ㄈ硇缘南到y(tǒng)性感染癥狀如發(fā)熱、盜汗、消瘦和局部系統(tǒng)受累的感染癥狀。結(jié)核分支桿菌感染累及的部位以肺部最為常見(jiàn)，之后依次為胸膜、肝臟、皮膚、中樞神經(jīng)系統(tǒng)、骨、骨髓、淋巴結(jié)和泌尿系統(tǒng)[9]。由于肺是結(jié)核最易累及的部位，常見(jiàn)的臨床表現(xiàn)包括發(fā)熱、咳嗽、呼吸困難和低氧血癥。HSCT后結(jié)核感染患者尚可表現(xiàn)出不典型的臨床表現(xiàn)——彌漫性肺泡內(nèi)出血[10]。與普通結(jié)核相比，移植后播散性結(jié)核感染更為常見(jiàn)[11]。與成人相比，兒童結(jié)核分支桿菌感染更易發(fā)生在肺外及發(fā)生播散性結(jié)核感染[12]。2005年日本報(bào)道臍帶血HSCT后結(jié)核感染3例，發(fā)生率2.7%，均為播散性結(jié)核，可能與臍帶血HSCT后免疫重建慢有關(guān)[13]。多器官受累提示預(yù)后不良，致死率高[11]。

結(jié)核分支桿菌感染需要通過(guò)病原學(xué)和組織病理來(lái)確診。近期的文獻(xiàn)綜述分析了HSCT后56例患者，通過(guò)結(jié)核桿菌培養(yǎng)確診者約占55%，通過(guò)組織病理確診者約占20.3%[4]。

HSCT后成人結(jié)核分支桿菌感染主要來(lái)源于原潛伏病灶的復(fù)燃[4]。兒童結(jié)核以原發(fā)性感染為主[12]。對(duì)于兒童，是否需要在HSCT前運(yùn)用結(jié)核菌素皮膚試驗(yàn)（tuberculin skin test，TST）進(jìn)行篩查，目前尚存在爭(zhēng)議[14,15]。HSCT前是否需要服用異煙肼預(yù)防結(jié)核也存在爭(zhēng)議[16,17]。

近年來(lái)，以T細(xì)胞免疫為基礎(chǔ)的體外γ干擾素釋放試驗(yàn)（interferon-γrelease assays，IGRA） 被證實(shí)在結(jié)核分支桿菌感染檢測(cè)中有較好的靈敏度和特異度[18]。IGRA實(shí)驗(yàn)結(jié)果不受卡介苗接種及環(huán)境中分支桿菌的影響，美國(guó)疾病預(yù)防控制中心已在其國(guó)內(nèi)全面推薦IGRA，以代替TST用于結(jié)核病的監(jiān)控[19]。但I(xiàn)GRA在診斷兒童活動(dòng)性結(jié)核方面的價(jià)值還不確定。有報(bào)道顯示，在歐洲結(jié)核病低發(fā)國(guó)家，與傳統(tǒng)TST相比，IGRA在兒童結(jié)核病診斷中并無(wú)明顯優(yōu)勢(shì)[20]。目前IGRA在兒童與免疫缺陷者中的研究數(shù)據(jù)有限，大部分研究用的是橫斷面設(shè)計(jì)，缺乏系列、長(zhǎng)期的追蹤研究。

本患兒基礎(chǔ)疾病為重型β地中海貧血，同胞臍血及骨髓異基因HSCT術(shù)后，發(fā)病時(shí)間在移植后90 d內(nèi)，以發(fā)熱起病，逐漸出現(xiàn)縱膈淋巴結(jié)及肝脾進(jìn)行性腫大，并累及肺與中樞神經(jīng)系統(tǒng)?；純喊l(fā)病早期考慮感染，多種抗生素治療均未能控制發(fā)熱。出現(xiàn)進(jìn)行性縱膈淋巴結(jié)腫大及肝脾腫大后，考慮移植后淋巴系統(tǒng)增殖性疾病，予糖皮質(zhì)激素治療，該治療可能促使結(jié)核分支桿菌播散?；純弘S后出現(xiàn)肺部病灶及中樞神經(jīng)系統(tǒng)病灶，最終行活檢，病理確診為結(jié)核分支桿菌感染。痰結(jié)核桿菌涂片為陰性?；純喊l(fā)病早期IGRA陰性，后期IGRA陽(yáng)性，可能與移植后的免疫重建有關(guān)?；純憾嗥鞴偈芾郏紤]糖皮質(zhì)激素應(yīng)用，可能也與移植類(lèi)型-臍血移植后免疫重建慢相關(guān)[14]?；純航?jīng)規(guī)律抗癆治療后，各項(xiàng)指標(biāo)好轉(zhuǎn)。目前仍在長(zhǎng)期隨訪中。

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Mycobacterium tuberculosis infection in a child with thalassemia after allogeneic hematopoietic stem cell transplantation: a case report and literature review

LI Jing, LAI Yongrong (Department of Hematology, The First Aff i liated Hospital of Guangxi Medical University, Nanning 530000, Guangxi, China)

ObjectiveTo explore the diagnosis and treatment ofMycobacterium tuberculosisinfection in a child with severe β Mediterranean anemia after allogeneic hematopoietic stem cell transplantation (allo-HSCT).MethodsThe clinical data of a child with severe β mediterranean anemia who hadMycobacterium tuberculosisafter allo-HSCT were retrospectively analyzed. The pertinent literatures were reviewed.ResultsSix-year-old girl with Mediterranean anemia was infected by Mycobacterium tuberculosis after allo-HSCT. After anti tuberculosis treatment by HRZE (isoniazid, rifampicin, pyrazinamide and ethambutol), the condition was improved.ConclusionIt is rare ofMycobacterium tuberculosisinfection after allo-HSCT, which needs timely diagnose and treatment.

allogeneic hematopoietic stem cell transplantation;Mycobacterium tuberculosis; β Mediterranean anemia

10.3969/j.issn.1000-3606.2017.01.014

2016-07-17）

（本文編輯：蔡虹蔚）

賴永榕 電子信箱：laiyongrong@263.net