兒童EB病毒感染伴面癱1例報(bào)告并文獻(xiàn)復(fù)習(xí)

朱其國(guó)陳競(jìng)芳林小辛林建成俞 蕙朱啟镕沈 軍

1.廈門市兒童醫(yī)院（福建廈門 361006）；2.復(fù)旦大學(xué)附屬兒科醫(yī)院感染傳染科（上海 201102）

兒童EB病毒感染伴面癱1例報(bào)告并文獻(xiàn)復(fù)習(xí)

朱其國(guó)1陳競(jìng)芳1林小辛1林建成1俞 蕙2朱啟镕2沈 軍2

1.廈門市兒童醫(yī)院（福建廈門 361006）；2.復(fù)旦大學(xué)附屬兒科醫(yī)院感染傳染科（上海 201102）

目的探討EB病毒感染伴面癱患兒的治療。方法回顧分析1例臨床和實(shí)驗(yàn)室確診EB病毒感染伴面癱患兒的臨床資料，并復(fù)習(xí)相關(guān)文獻(xiàn)。結(jié)果患兒，男，2歲，因發(fā)熱伴口角歪斜4天入院。入院后血清學(xué)及聚合酶鏈反應(yīng)法確診存在EB病毒感染及病毒血癥，予阿昔洛韋治療?；純好姘c癥狀在14天后完全消失，EB病毒血癥消失，短期隨訪未有復(fù)發(fā)。文獻(xiàn)分析顯示，對(duì)存在病毒血癥的EB病毒急性感染伴面癱患兒予阿昔洛韋抗病毒治療證據(jù)仍有限。結(jié)論面癱伴EB病毒血癥，抗病毒治療可能有益。

EB病毒； 面癱； 阿昔洛韋； 治療； 兒童

EB病毒（Epstein-Barr virus，EBV）是一種常見的人類皰疹病毒，是傳染性單核細(xì)胞增多癥（簡(jiǎn)稱傳單，infectious mononucleosis, IM）的主要病因，至成人時(shí)期約有90%～95%的人已經(jīng)被感染。EBV在嬰幼兒感染可導(dǎo)致中樞神經(jīng)系統(tǒng)并發(fā)癥，包括無菌性腦膜炎、腦炎、脊髓炎、視神經(jīng)炎、顱神經(jīng)麻痹、格林-巴利綜合征[1-3]。EBV在兒童患者中導(dǎo)致面神經(jīng)麻痹（面癱）在國(guó)內(nèi)外少有報(bào)道[4,5]?，F(xiàn)報(bào)告1例急性EBV感染并發(fā)面癱的兒童病例，并進(jìn)行文獻(xiàn)復(fù)習(xí)。

1 臨床資料

2歲男孩，2016年6月8日因“發(fā)熱伴口角歪斜4天”收住廈門市兒童醫(yī)院。入院體格檢查：精神狀態(tài)良好，全身未見皮疹，雙眼瞼略有浮腫，頸部淋巴結(jié)輕度腫大，扁桃體Ⅱ度腫大伴白色分泌物，口腔未見皰疹，心、肺無殊，肝、脾無明顯腫大，雙下肢未見浮腫,右側(cè)前額運(yùn)動(dòng)減少、眉略下垂、閉眼困難、鼻唇溝消失,嘴角偏向左側(cè)。實(shí)驗(yàn)室檢查：外周血白細(xì)胞總數(shù)14.69×109/L，淋巴細(xì)胞60.7%，中性粒細(xì)胞29.1%，C反應(yīng)蛋白＜1 mg/L，外周血涂片淋巴細(xì)胞70%，中性粒細(xì)胞20%，異常淋巴細(xì)胞10%；谷氨酸轉(zhuǎn)氨酶16 U/L，天冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶30 U/L，乳酸脫氫酶352 U/L，血沉46 mm/h，α羥丁酸脫氫酶342 U/L，肌酸激酶同功酶21 U/L，肌酸激酶21 U/L。EBV血清學(xué)抗體：抗病毒衣殼IgM抗體（VCA-IgM）陽性，抗病毒衣殼抗體IgG（VCA-IgG）陽性，抗早期抗原抗體IgG（EA-IgG）陰性，抗核抗原抗體IgG（NA-IgG）陰性；血漿EBV-DNA陽性，血漿CMV-DNA陰性，CMV-IgM抗體陽性。單純皰疹病毒Ⅰ型和Ⅱ性血清IgM抗體均陰性。五官科會(huì)診除外中耳炎。家屬拒絕頭顱CT和腰椎穿刺檢查。腦電圖正常。

入院后予以阿昔洛韋每次5 mg/kg，q8h靜脈給藥治療，入院第3天起患兒體溫恢復(fù)正常，之后針灸輔助治療，面癱逐漸好轉(zhuǎn)，靜脈用藥7天后，于2016年6月19日出院，出院后繼續(xù)口服阿昔洛韋治療1周，每周門診隨訪，出院1周后復(fù)查血漿EBV-DNA陰性。出院后隨訪6周，面癱癥狀全部消失，外周血象均正常。

2 討論

EBV首次感染可表現(xiàn)為IM，發(fā)熱、滲出性咽炎扁桃體炎、淋巴結(jié)腫大、肝脾腫大、皮疹和異型淋巴細(xì)胞為主要表現(xiàn)。部分患兒可有中樞神經(jīng)系統(tǒng)、血液系統(tǒng)并發(fā)癥，由于存在病毒血癥，亦可有肺炎、心肌炎和睪丸炎等表達(dá)病毒受體的組織臟器受累。由于潛伏期長(zhǎng)達(dá)30～50天，且在既往感染者唾液中EBV長(zhǎng)期排毒，患者的具體傳染源很難確定。臨床主要依賴EBV血清學(xué)檢測(cè)結(jié)果，尤其VCA-IgM陽性提示存在近期感染[6]，而血液、腦脊液、肺泡灌洗液等中聚合酶鏈反應(yīng)（PCR）法檢測(cè)到EBV-DNA，則作為主要的診斷和治療依據(jù)之一?？共《舅幬?，如阿昔洛韋、伐昔洛韋、更昔洛韋在體外實(shí)驗(yàn)有抗病毒活性，但由于在細(xì)胞內(nèi)存在潛伏的病毒基因擴(kuò)增，阿昔洛韋在IM和淋巴細(xì)胞增生綜合征中治療未有明確有效價(jià)值[1]。對(duì)于EBV感染復(fù)制活動(dòng)期，如存在持續(xù)發(fā)熱等臨床癥狀伴有病毒血癥的患兒，理論上可首選阿昔洛韋治療。盡管阿昔洛韋對(duì)潛伏性EBV感染和IM臨床改善可能沒有作用，但口服或者靜脈使用阿昔洛韋確實(shí)可以抑制線性EBVDNA復(fù)制而短期內(nèi)降低口咽部病毒載量[7-9]。不能輕易否定阿昔洛韋對(duì)EBV病毒血癥的可能有益作用，阿昔洛韋在人體內(nèi)病毒血癥期的抗病毒研究未見報(bào)道，但有研究發(fā)現(xiàn)腎器官捐獻(xiàn)者術(shù)前口服纈更昔洛韋14天可能減少移植后受體的CMV和EBV病毒血癥的發(fā)生，提示抗病毒治療可能有利于病毒血癥的減少[10]。在5歲以下兒童，可能更易有EBV病毒血癥的存在[11]，理論上更易有EBV中樞感染。對(duì)伴有中樞神經(jīng)系統(tǒng)累及的IM患兒，筆者認(rèn)為可借鑒單純皰疹性腦炎和水痘帶狀皰疹病毒腦炎，使用靜脈阿昔洛韋治療[12]。本例患兒有發(fā)熱、扁桃體腫大伴白色分泌物、眼瞼浮腫、淺表淋巴結(jié)腫大，肝脾無明顯腫大，雖CMV-IgM陽性，但血CMV-DNA陰性，提示近期有CMV感染，但無CMV病毒血癥，且國(guó)內(nèi)未見有CMV感染導(dǎo)致面癱報(bào)道，故本例患兒臨床考慮存在EBV急性初次感染及病毒血癥，且由于伴有面神經(jīng)炎癥，臨床予以阿昔洛韋治療，臨床癥狀在治療14天后完全消失。

兒童獲得性面神經(jīng)麻痹最常見的病因是急性中耳炎。其他常見的病因國(guó)外報(bào)道有萊姆病，水痘-帶狀皰疹病毒、柯薩奇病毒、EBV、CMV感染等。約有一半的兒童獲得性面神經(jīng)麻痹未能找到具體原因，稱為特發(fā)性面神經(jīng)麻痹Bell麻痹。對(duì)體征不典型，懷疑病因?yàn)槁灾卸?、急性乳突炎、顳骨外傷或腫瘤，疾病進(jìn)展緩慢并超過3周，6個(gè)月時(shí)仍無改善，在UpToDate中推薦完善影像學(xué)檢查，對(duì)于腦神經(jīng)麻痹患兒，當(dāng)臨床懷疑存在腦膜炎時(shí)，推薦進(jìn)行腰椎穿刺[13]。由于擔(dān)心頭顱CT放射影響及腰穿風(fēng)險(xiǎn)，本例患兒家屬未同意完成檢查，腦電圖結(jié)果不支持存在明顯腦炎。對(duì)于特發(fā)性獲得性面癱（即Bell麻痹），治療選擇包括糖皮質(zhì)激素聯(lián)合或不聯(lián)合抗病毒藥物，但EBV導(dǎo)致的面癱治療目前未有明確參考資料。中醫(yī)針灸在急性期后治療周圍性面癱有一定的效果[14]。

由于兒童期病毒性腦炎主要為RNA病毒，尤其是腸道病毒為主，但臨床缺乏有明確抗病毒作用的藥物。DNA病毒，尤其是皰疹病毒，包括單純皰疹病毒（HSV）、EBV、CMV和水痘帶狀皰疹病毒（VZV）等，阿昔洛韋和更昔洛韋有一定的抗病毒作用，也是美國(guó)兒科感染協(xié)會(huì)（IDSA）制定的病毒性腦炎治療指南中經(jīng)驗(yàn)性治療使用更昔洛韋的原因[12]。EBV腦炎在我國(guó)兒童中的發(fā)生率及在病毒性腦炎中的地位尚未明確，國(guó)外有一項(xiàng)10年的前瞻性研究發(fā)現(xiàn)，在兒童病毒性腦炎中有10%的病例由EBV感染所致[15]。理論上，EBV作為在人類廣泛長(zhǎng)期流行的“成功病毒”，EBV腦炎在我國(guó)兒童應(yīng)該也有一定的比率。

此外，由于面神經(jīng)的解剖結(jié)構(gòu)和功能復(fù)雜，易發(fā)生多種神經(jīng)系統(tǒng)病變，具體取決于病變的位置。由病毒感染導(dǎo)致面神經(jīng)麻痹可能不一定存在病毒性腦炎，是否因此經(jīng)驗(yàn)性使用抗病毒治療及治療藥物的選擇，有待于更多的循證依據(jù)。對(duì)伴或不伴有EBV腦炎的面神經(jīng)麻痹患兒是否需要治療，在2015年出版的第30版RED BOOK中亦未提及[1]。

在抗病毒藥物選擇上，阿昔洛韋被廣泛用于治療皰疹病毒感染，特別是HSV和VZV感染。阿昔洛韋通過病毒編碼的胸苷激酶轉(zhuǎn)換為單磷酸阿昔洛韋，隨后單磷酸衍生物被細(xì)胞酶轉(zhuǎn)換為三磷酸阿昔洛韋，三磷酸阿昔洛韋作為三磷酸脫氧鳥苷（dGTP）的類似物競(jìng)爭(zhēng)性地抑制病毒DNA聚合酶，產(chǎn)生抗病毒作用。伐昔洛韋作為阿昔洛韋的前體藥物，可用于HSV-1，HSV-2、VZV和EBV感染，但需要注意的是，CMV基因組未編碼胸苷激酶，伐昔洛韋不能用于CMV治療。更昔洛韋常被用于抗CMV感染，但更昔洛韋比阿昔洛韋的毒性更強(qiáng)，特別是在骨髓抑制（貧血、白細(xì)胞減少和/或血小板減少），對(duì)更昔洛韋治療的患者需要血液學(xué)監(jiān)測(cè)。另有西多福韋，由于該藥物不能穿過血腦屏障，在中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染的患者中不能用西多福韋替代阿昔洛韋。此外需要注意的是，有關(guān)阿昔洛韋的前體藥物伐昔洛韋，以及噴昔洛韋的前體藥物泛昔洛韋，對(duì)阿昔洛韋耐藥的HSV分離株，也對(duì)伐昔洛韋、泛昔洛韋和噴昔洛韋耐藥。

從人體遺傳背景方面研究EBV感染致病性，已有的研究發(fā)現(xiàn)，宿主存在SH2DIA等基因缺陷，是導(dǎo)致慢性EBV感染的可能易感因素。EBV中樞感染及顱神經(jīng)受累患兒，是否具有類似的基因易感性特點(diǎn)，也有待于進(jìn)一步的研究。

需要特別提出的是，本例患兒存在面癱、急性EBV感染和EBV病毒血癥，經(jīng)阿昔洛韋抗病毒治療14天，臨床獲得痊愈。雖僅憑此提出EB病毒合并面癱使用阿昔洛韋抗病毒治療的觀點(diǎn)，存在明顯的局限性和風(fēng)險(xiǎn)性，但對(duì)全國(guó)兒童EB病毒感染協(xié)作組將來進(jìn)一步完善關(guān)于兒童主要非腫瘤性EB病毒感染診療建議[16]，可能有一定的益處。由于缺乏病理學(xué)依據(jù)，導(dǎo)致面神經(jīng)麻痹的病原學(xué)是從臨床存在EBV病毒血癥進(jìn)行的推測(cè)。EBV病毒血癥存在自限性，病毒血癥的消失是否與阿昔洛韋治療有關(guān)，亦不能完全確定。還有待今后更好的研究和循證依據(jù)的獲得。

[1]American Academy of Pediatrics.Red book [M]. 30th ed.USA: ELK Grove Village,IL, 2015, 336-340.

[2]Clinical manifestations and treatment of Epstein-Barr virus infection [DB/OL]. https://www.uptodate.com/contents/clinical-manifestations-and-treatment-of-epstein-barr-virusinfection

[3]Communal C, Filleron A, Baron-Joly S, et al. Pediatric miller fsher syndrome complicating an Epstein-Barr virus infection[J]. Pediatr Neurol, 2016, 63: 73-75.

[4]李中躍,樓金玕,陳潔.兒童EB病毒感染首發(fā)癥狀及相關(guān)疾病譜分析[J].中華兒科雜志, 2004, 42(1): 20-20.

[5]Long CM, Kerschner JE. Parotid mass: Epstein-Barr virus and facial paralysis [J]. Int J Pediatr Otorhinolaryngol, 2001,59(2): 143-146.

[6]Nystad TW, Myrmel H. Prevalence of primary versus reactivated Epstein-Barr virus infection in patients with VCA IgG-, VCA IgM-and EBNA-1-antibodies and suspected infectious mononucleosis [J]. J Clin Virol, 2007, 38(4):292-297.

[7]Tynell E, Aurelius E, Brandell A, et al. Acyclovir and prednisolone treatment of acute infectious mononucleosis:a multicenter, double-blind, placebo-controlled study [J]. J Infect Dis, 1996, 174(2): 324-331.

[8]van der Horst C, Joncas J, Ahronheim G, et al. Lack of effect of peroral acyclovir for the treatment of acute infectious mononucleosis [J]. J Infect Dis, 1991, 164(4): 788-792.

[9]Torre D, Tambini R. Acyclovir for treatment of infectious mononucleosis: a meta-analysis [J]. Scand J Infect Dis, 1999,31(6): 543-547.

[10]Verghese PS, Schmeling DO, Knight JA, et al. Valganciclovir administration to kidney donors to reduce the burden of cytomegalovirus and Epstein-Barr virus transmission during transplantation [J]. Transplantation, 2015, 99(6): 1186-1191.

[11]Masakhwe C, Ochanda H, Nyakoe N, et al. Frequency of Epstein - Barr virus in patients presenting with acute febrile illness in Kenya [J]. PLoS One, 2016, 11(5): e0155308.

[12]Tunkel AR, Glaser CA, Bloch KC, et al. The management of encephalitis: clinical practice guidelines by the Infectious Diseases Society of America [J]. Clin Infect Dis, 2008, 47(3):303-327.

[13]Geller TJ. Facial nerve palsy in children [DB/OL].(2016-04-18) [2016-10-12]https://www.uptodate.com/contents/facialnerve-palsy-in-children.

[14]王聲強(qiáng),白亞平,王子臣. 周圍性面神經(jīng)麻痹的臨床評(píng)估及療效判定標(biāo)準(zhǔn)方案(草案) [J]. 中國(guó)針灸, 2006, 26(11):829-832.

[15]Doja A, Bitnun A, Jones EL, et al. Pediatric Epstein-Barr virus-associated encephalitis: 10-year review [J]. J Child Neurol, 2006, 21(5): 385-391.

[16]中華醫(yī)學(xué)會(huì)兒科學(xué)分會(huì)感染學(xué)組,全國(guó)兒童EB病毒感染協(xié)作組. 兒童主要非腫瘤性EB病毒感染相關(guān)疾病的診斷和治療原則建議[J]. 中華兒科雜志, 2016, 54(8): 563-568.

EB virus infection with facial paralysis in children: a case report and literature review

ZHU Qiguo1, CHEN Jingfang1,LIN Xiaoxin1, LIN Jiancheng1, YU Hui2, ZHU Qirong2, SHEN Jun2(1. Xiamen Children's Hospital, Xiamen 361006, Fujian,China; 2. Department of Infectious Diseases, Children's Hospital of Fudan University, Shanghai 201102, China)

ObjectiveTo explore the treatment of children with EB virus infection accompanied by facial paralysis.MethodThe clinical data of a child with EB virus infection accompanied by facial paralysis was analyzed retrospectively,and the related literature were reviewed.ResultsA 2-year-old boy was admitted to hospital due to fever and mouth askew for 4 days. After admission, he was confrmed to have EB virus infection and viremia by serology and polymerase chain reaction,and then treated with acyclovir. The symptoms of facial paralysis and EB viremia disappeared completely 14 days after antiviral treatment. There was no recurrence in the short-term follow-up. Interestingly, the literature analysis shows that there is still limited evidence for the antiviral treatment by acyclovir in children with acute infection of EB virus associated with facial paralysis.ConclusionAntiviral treatment may be benefcial to EB viremia with facial paralysis.

EB virus; facial paralysis; acyclovir; treatment; child

2016-10-28）

（本文編輯：梁 華）

10.3969/j.issn.1000-3606.2017.07.010

沈軍 電子信箱: echoshen11@163.com