C-ROSE技術(shù)在診斷性介入呼吸病學(xué)中的應(yīng)用

王偉 綜述 于力克 徐春華 審校

·綜述·

C-ROSE技術(shù)在診斷性介入呼吸病學(xué)中的應(yīng)用

王偉 綜述 于力克 徐春華 審校

近年來超聲支氣管鏡、針吸細胞學(xué)檢查(fine-needle aspiration, FNA)，超聲內(nèi)鏡下經(jīng)支氣管鏡針吸活檢(endobronchial ultrasound- guided transbronchial needle aspiration，EBUS-TBNA)，電磁導(dǎo)航，超細支氣管鏡等診斷性介入技術(shù)的迅速發(fā)展，大大拓展了內(nèi)鏡醫(yī)師的工作視野，提高了肺臟、縱隔、胸膜等常規(guī)支氣管鏡下不可視病灶、尤其惡性腫瘤標(biāo)本取材的成功率，使得診斷性介入技術(shù)發(fā)展到了新的高度和廣度，其發(fā)展在很大程度上代表了一個呼吸?？婆R床診治水平的高低[1]。然而，任何標(biāo)本取材過程對患者都存在創(chuàng)傷風(fēng)險，如何判斷標(biāo)本的充足度和有效性避免不必要的取材。如何給介入醫(yī)師以合理、準(zhǔn)確的現(xiàn)場反饋？如何在有效取材和規(guī)避風(fēng)險之間尋求最佳平衡？這些是每位呼吸介入醫(yī)師工作中始終需要面對的實際問題[2]?？焖匍啲F(xiàn)場評估(rapid on-site evaluation，ROSE)是一種在穿刺、活檢、刷片等方法收集標(biāo)本時,相關(guān)人員在場，對所得標(biāo)本滿意度進行快速評價、得出初步診斷和優(yōu)先策略，反饋指導(dǎo)下一步操作的技術(shù)。ROSE分為現(xiàn)場細胞學(xué)評估(cytological rapid so-site evaluation，C-ROSE)和現(xiàn)場微生物學(xué)評估(microbiological rapid so-site evaluation M-ROSE)，本文擬就C-ROSE在診斷性介入呼吸病學(xué)中的應(yīng)用現(xiàn)狀和進展做一綜述，意在引起更多同道的關(guān)注和思考。

C-ROSE 技術(shù)的概念、起源

C-ROSE是一種伴隨于診斷性介入呼吸病學(xué)操作的“極速細胞學(xué)判讀技術(shù)”，其判讀內(nèi)容包括：細胞形態(tài)、分類、計數(shù)、構(gòu)成比、排列、相互關(guān)系、背景及外來物分析。國外有關(guān)C-ROSE技術(shù)最早的系統(tǒng)研究分析是Austin 和Cohen在1993年對接受CT 引導(dǎo)下經(jīng)皮肺針吸活檢(CT-guide percutaneous fine-needle aspiration，CT-PFNA)操作的55位疑診肺癌者進行分組處理，發(fā)現(xiàn)有ROSE指導(dǎo)操作的一組診斷陽性率明顯高于非ROSE組，提示ROSE 可以提高診斷陽性率，減少無謂取材，降低并發(fā)癥風(fēng)險[3]。前十余年C-ROSE技術(shù)國外報道多用于胰腺、甲狀腺穿刺等方面[4-6]，在呼吸介入領(lǐng)域應(yīng)用較少，近年來由于各種呼吸內(nèi)鏡和導(dǎo)航技術(shù)的發(fā)展，C-ROSE在呼吸介入領(lǐng)域的作用日益突出[7]，國內(nèi)目前已有少數(shù)醫(yī)療機構(gòu)開展該項技術(shù)，并取得良好效果[1]。

C-ROSE 技術(shù)的操作方法

C-ROSE是指取材現(xiàn)場對標(biāo)本玻片進行快速染色并采用光學(xué)/熒光顯微鏡實時判讀細胞學(xué)病理，其具體操作分為：制片→染色→閱片判讀三步驟。由于ROSE目的是實時指導(dǎo)介入現(xiàn)場進程，故其技術(shù)核心在于兩點：① 盡可能提高制片和染色的速度；② 準(zhǔn)確判讀細胞學(xué)結(jié)果。

目前ROSE的快速制片方式主要有以下幾種[8]：①印片(又稱滾片)法，適用于：支氣管鏡病灶黏膜活檢、肺穿刺活檢、內(nèi)科胸腔鏡活檢取材等實質(zhì)性組織塊；②噴片(又稱畫片)法：適用于C-TBNA、EBUS-TBNA、FNA等針吸標(biāo)本；③涂片(又稱刷片)法：用于多數(shù)經(jīng)支氣管鏡、胸腔鏡防污染毛刷取材的標(biāo)本；或含粘液的標(biāo)本；④液基薄層細胞制片法(TCT)法：用于胸腔積液、支氣管灌洗液、FNA、TBNA的標(biāo)本。

標(biāo)本制片成功后即予染色，目前用于C-ROSE的染色劑主要有：① 改良快速瑞氏-姬姆薩染色(modified rapid Papanicolaou stain)：是在瑞氏-姬姆薩染色基礎(chǔ)上改良而成的一種快速染色，45 s 即可完成，具體步驟：先滴加染色液覆蓋細胞涂片區(qū)域，再加二倍蒸餾水混勻，水洗待干鏡檢。該方法特點：靈敏度及特異性較高，胞核顯示清晰，操作簡便，單人可行，C-ROSE染色可予采用[9-10]。② 改良快速巴氏染色(modified rapid Papanicolaou stain)：也是一種較常用的快速染色法。有研究認為其靈敏度、診斷率都較高[11]，但巴氏標(biāo)本染色操作需15個步驟，耗時約3 min，在C-ROSE 過程中多需技師幫助，故其臨床應(yīng)用受到一定限制。③ 迪夫快速染色(Diff-quik stain) 試劑：是在瑞氏染色基礎(chǔ)上加以改良所形成的一種極快速染色劑，由甲醇固定液、伊紅、亞甲藍組成的試劑組套。該染色耗時僅約30s，大多于60s內(nèi)即可在顯微鏡下觀察，簡便、快速、高效，是C-ROSE 最常用的染色方式，也是現(xiàn)階段WHO唯一推薦的標(biāo)準(zhǔn)ROSE染色方法[12]，亦多為國內(nèi)開展C-ROSE的醫(yī)院所采用[1]。

除外上述試劑外，也有少數(shù)研究認為HE染色在EBUS-TBNA-C-ROSE中[13]，Hemacolor染色在內(nèi)科胸腔鏡標(biāo)本中[14]，可呈現(xiàn)良好染色效果。

雖然各種染色劑各有優(yōu)勢，但基于C-ROSE為快/極速染色，難認進行常規(guī)病理標(biāo)本洗脫，因此如何甄別標(biāo)本背景污染，剔除無價值制片，把握ROSE的質(zhì)量控制——這些仍是令人關(guān)注的問題，現(xiàn)已有部分研究對此展開探索。Sun Mi Choi等認為：大于2cm的組織、碳末色素沉著、淋巴細胞密度等因素或與C-ROSE標(biāo)本質(zhì)量相關(guān)[15]；Daisuke Minam等在C-ROSE-TBNA 過程中采用BIOEVALUATOR?裝置來分選出現(xiàn)合乎條件的標(biāo)本。Bioevaluator 是一種可以區(qū)別組織還是其他成分(例如血液)的裝置，C-ROSE評估中組織成分呈現(xiàn)為白色，血液等，則呈現(xiàn)為紅色[16]。新近有“一站式快速診斷”之稱的波譜庫ROSE技術(shù)，則可將ROSE制片波譜與波譜庫進行快速對照，從而得到診斷，改變了傳統(tǒng)C-ROSE細胞學(xué)概念，是對ROSE技術(shù)的創(chuàng)新[17]。這些研究表明現(xiàn)代C-ROSE技術(shù)已得到更進一步的重視和發(fā)展。

C-ROSE 在診斷性介入呼吸病學(xué)中的應(yīng)用

近年來隨著各種導(dǎo)航技術(shù)和各類型內(nèi)鏡的長足發(fā)展，介入呼吸病學(xué)已成為現(xiàn)代呼吸?？谱罨钴S的分支之一，為經(jīng)人體自然腔道進行呼吸病診斷提供了廣闊空間。C-ROSE技術(shù)可在呼吸介入現(xiàn)場進行實時評估，給內(nèi)鏡醫(yī)師予快速反饋，幫助制定臨床操作策略，可謂是診斷性呼吸介入的“伴侶技術(shù)”。下文對其應(yīng)用予以具體介紹。

一、C-ROSE配合呼吸介入新技術(shù)在呼吸系統(tǒng)疾病診斷中的應(yīng)用

1 肺門和縱隔病灶的診斷和縱隔淋巴結(jié)分期

肺門和縱隔病灶(包括淋巴結(jié))的病理診斷是呼吸病的難點之一，以往多需縱隔鏡進行，創(chuàng)傷風(fēng)險大，醫(yī)療投入高，需一定條件的醫(yī)院方可開展。經(jīng)支氣管鏡超聲針吸(EBUS-TBNA)通過超聲引導(dǎo)，可對普通支氣管鏡下無法發(fā)現(xiàn)的肺門、縱隔病灶進行取材，在肺門縱隔疾病診斷和肺癌患者淋巴結(jié)分期方面具有獨特優(yōu)勢。國外大量文獻表明，C-ROSE技術(shù)配合EBUS-TBNA或C-TBNA，可以減少不必要的穿刺，減少操作相關(guān)并發(fā)癥，指導(dǎo)現(xiàn)場操作進程，提高診斷陽性率。Collins等聯(lián)合TBNA和C-ROSE取材，發(fā)現(xiàn)ROSE組可減少33%的無謂穿刺和30%的無謂涂片；有68%的患者由于使用了C-ROSE技術(shù)，使得TBNA一次穿刺即獲得成功[7]。2015年Cancer letters報道，將236例肺癌合并肺門縱隔淋巴結(jié)大的患者分為ROSE(122人，252個淋巴結(jié))和非ROSE(114人，260個淋巴結(jié))兩組，進行EBUS-TBNA術(shù)，用未確診率來比較二組診斷效能。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，ROSE組中細胞學(xué)、組織學(xué)的未診斷率均低于非ROSE組，數(shù)據(jù)分別是8.7%vs.14.6%，P=0.038；0.9%vs4.4%，P=0.018。該研究提示在EBUS-TBNA中采用ROSE技術(shù)可降低無效標(biāo)本率，幫助獲取陽性診斷[18]。

Rokadia等[19]對625例平均直徑約14.4(±7.9)mm的縱隔腫大淋巴結(jié)患者進行TBNA+C-ROSE檢查，發(fā)現(xiàn)ROSE確診肺門縱隔良性肉芽腫病變的結(jié)果與最終病理的符合率達81.6%，該研究表明，不僅惡性疾患，C-ROSE技術(shù)也可幫助肺門縱隔良性病灶進行現(xiàn)場快速診斷。

然而，也有不同觀點表明C-ROSE并未幫助提高TBNA的陽性診斷率。例如，Liu QH等回顧研究認為C-ROSE有助于指導(dǎo)EBUS-TBNA操作進程，但并未提高TBNA的病理診斷率[20]。Monaco SE等研究認為，C-ROSE對EBUS-TNBA的診斷率無明顯影響，但有助于保障標(biāo)本的有效性和充足度，能為流式細胞、免疫染色和分子病理學(xué)等后繼檢測提供優(yōu)選標(biāo)本[21]。Madan等按照1 ∶1 ∶1 ∶1將80例患者分為常規(guī)TBNA+ROSE、常規(guī)TBNA、EBUS-TBNA+ROSE和單純EBUS-TBNA共4組，操作結(jié)果發(fā)現(xiàn)常規(guī)TBNA中，聯(lián)合ROSE組的患者診斷率高于非ROSE組，在EBUS-TBNA兩組中，有無采用ROSE對診斷率無明顯影響，這與和Liu QH和Monaco SE等觀點類似。這項研究還發(fā)現(xiàn)，聯(lián)合ROSE組的患者在介入操作中鎮(zhèn)靜劑使用量和操作時間均低于未采用ROSE組[22]。

2 肺外周型病灶

Steinfort DP[23]等對128例肺外周型病灶(pulmonary peripheral lesion, PPLs)患者進行前瞻性隊列研究，在徑向超聲(radial probe endobronchialultrasound,R-EBUS)引導(dǎo)下進行標(biāo)本取材，發(fā)現(xiàn)取材所耗時間，C-ROSE組 vs 非ROSE組=(19±8)min vs(31±11)min，Plt;0.0001。C-ROSE組的診斷陽性率達97%，且未見明顯操作并發(fā)癥故認為ROSE+R-EBUS的法有助于提高外周型肺癌的診斷率，縮短操作時間，降低并發(fā)癥風(fēng)險。Chen 等[24]對815 例肺外周病變患者進行R-EBUS引導(dǎo)下的經(jīng)支氣管刷檢或肺活檢，其中279 例患者被隨機挑出，接受C-ROSE。研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)，肺外周病變的診斷率：C-ROSE 組 vs非C-ROSE 組：88.9% vs 74.5%，有統(tǒng)計學(xué)差異，提示C-ROSE 有助于提高肺外周病變的診斷效能。報道中還發(fā)現(xiàn)，對于右肺尖、左舌段等一些較難取材部位的病變，C-ROSE 組vs 非C- ROSE 組的診斷率是77.4% vs 56.8%，仍有統(tǒng)計學(xué)差異。上述研究表明徑向支氣管腔內(nèi)超聲聯(lián)合C-ROSE技術(shù)，可有助于準(zhǔn)確合理取材，提高PPLs的診斷效能，并降低并發(fā)癥風(fēng)險。

3 胸膜病變中的應(yīng)用

部分較難診斷的胸膜或胸壁病變需取得組織病理，但胸膜、胸壁面積較廣，如何能有效、成功地取材？是介入操作的關(guān)鍵。Profyrides等對61例接受內(nèi)科胸腔鏡的患者進行C-ROSE，發(fā)現(xiàn)ROSE現(xiàn)場診斷惡性病率86%，敏感度79%，特異度95%，陽性診斷率89%，結(jié)論認為：C-ROSE配合內(nèi)科胸腔鏡，能提高胸膜惡性疾病的診斷率，幫助腔鏡醫(yī)師現(xiàn)場制定取材策略[14]。Mfokazi A等對胸部占位灶予以經(jīng)胸壁穿刺術(shù)取材，查液基、涂片、組織病理，結(jié)果表明，常規(guī)液基病理的診斷率明顯低于涂片細胞病理，然而加入C-ROSE參與修正指導(dǎo)后，液基病理學(xué)診斷率明顯提高[25]。

上述各項研究提示，無論是位于中央、外周、或胸膜的呼吸系統(tǒng)病變，聯(lián)合采用C-ROSE技術(shù)，均可提高合理取材率，提高診斷效能，令患者獲益。

二、C-ROSE在呼吸系疾病分子生物學(xué)檢測中的應(yīng)用

由于ROSE技術(shù)可幫助取得合理有效充足的標(biāo)本，使得對優(yōu)選標(biāo)本進行后繼檢測成為可能[21]。陽性的C-ROSE標(biāo)本可用于做細胞塊；或繼續(xù)流式細胞、免疫染色和分子生物學(xué)檢測，為制定臨床決策和個體化治療提供重要幫助。Celik B等對確診為非小細胞肺癌的75例患者癌組織標(biāo)本進行C-ROSE和甲狀腺轉(zhuǎn)錄因子-1(thyroid transcription factor-1，TTF-1)、p53免疫組化染色，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，C-ROSE聯(lián)合IHC等技術(shù)可幫助未分類-非小細胞肺癌的分型[26]。2015年Chest報道在126例進展期肺癌患者中完成了108例基因分型檢測，發(fā)現(xiàn)采用ROSE組的患者能以最小量組織獲得肺癌病理分析，其取材進行基因分型的成功率約90.8%，大于未采用ROSE組[27]。這些研究提示，C-ROSE技術(shù)或許可使現(xiàn)場快速診斷到分子病理的宏—微觀一體化轉(zhuǎn)變成為可能。

C-ROSE的操作者

C-ROSE的快速制片染色方法，普通臨床、醫(yī)技工作者，通過短期學(xué)習(xí)都可掌握，而C-ROSE的閱片判讀才是現(xiàn)場評估的重點。依據(jù)Guidelines ofthe Papanicolaou Society of Cytopathology 的指導(dǎo)，目前C-ROSE標(biāo)本的判讀結(jié)果及滿意度可分為C1-C5五類：C1 ：無診斷價值的標(biāo)本或標(biāo)本不適當(dāng)，即無效標(biāo)本；C2 ：良性病變；C3：良、惡性均有可能；C4 ：可疑惡性；C5：惡性病變[28]。C-ROSE是否成功，關(guān)鍵在于操作者制片閱片的經(jīng)驗水平。既往有關(guān)C-ROSE的研究文獻多傾向于由細胞病理學(xué)家進行判讀。誠然，病理科醫(yī)師的專業(yè)知識對C-ROSE診斷極具價值；然而，國內(nèi)醫(yī)療機構(gòu)的病理科醫(yī)師大多工作繁忙，無法派出長期、固定人員進行此項工作，同時，勞務(wù)分配層面也存在一定操作困難，故不易推廣。國外曾報道生物醫(yī)學(xué)科學(xué)家?guī)椭凶xC-ROSE[12]，但成本較高，尚處于嘗試階段。令人鼓舞的是，呼吸介入醫(yī)師因熟悉患者病史，臨床特征，影像學(xué)，血、痰等臨床資料結(jié)果，同時具有臨床?？七壿嬚夏芰Γ虼俗约洪_展C-ROSE工作判讀實具天然優(yōu)勢；如能經(jīng)過?？婆嘤?xùn)，也可勝任C-ROSE的現(xiàn)場閱片診斷任務(wù)。2014年Chest雜志發(fā)表的一項研究表明，肺科醫(yī)師經(jīng)過3個月的細胞病理學(xué)知識培訓(xùn)后，進行C-ROSE，準(zhǔn)確率達80%，與細胞病理學(xué)家92%的準(zhǔn)確率相比，未見統(tǒng)計學(xué)差異[29]。作者所在呼吸腔鏡中心初步開展C-ROSE工作，現(xiàn)約150例，大部分由呼吸介入醫(yī)師判讀，少部分細胞形態(tài)疑難或不典型者請病理科醫(yī)師到場指導(dǎo)閱片。初步評價，經(jīng)呼吸介入醫(yī)師判讀的C-ROSE為惡性疾病者，與最終病理結(jié)果的符合率約93%，支持Chest雜志的研究觀點。故此認為，呼吸介入醫(yī)師開展C-ROSE工作具有較好前景，且能節(jié)約醫(yī)院人力資源。

小結(jié)與展望

雖然C-ROSE在提高呼吸系疾病診斷率的價值還有爭議[20]，但該技術(shù)在快速現(xiàn)場評估標(biāo)本充足度、減少不必要取材，縮短操作時間，降低并發(fā)癥，節(jié)約醫(yī)療資源，幫助制定臨床診療策略等方面均具有積極意義。同時，雖已出現(xiàn)關(guān)于ROSE的盲法試驗[30]，但進一步客觀評估C-ROSE在呼吸介入診斷方面的應(yīng)用價值還需更多前瞻性、多中心、大樣本的隨機對照研究。總言之，隨著精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)診療理念的普及，各種呼吸導(dǎo)航技術(shù)[31]的發(fā)展、生物科技中數(shù)學(xué)模型的優(yōu)化[15]以及遠程信息學(xué)[32]的參與，相信C-ROSE技術(shù)在呼吸介入領(lǐng)域的實際應(yīng)用將更具廣闊空間，有條件的單位機構(gòu)和呼吸科醫(yī)師宜重視投入開展C-ROSE，以便幫助臨床制定個體化診療策略，更好地服務(wù)于病患。

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10.3969/j.issn.1009-6663.2017.12.043

南京市醫(yī)學(xué)科技發(fā)展項目(No YKK16208)

210009 江蘇 南京，東南大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬南京市胸科醫(yī)院 內(nèi)鏡中心 南京市呼吸病暨影像醫(yī)學(xué)中心

徐春華, E-mail: xuchunhua74@163.com

2017-04-20]