新型口服抗凝藥治療心房顫動并發(fā)心力衰竭研究進(jìn)展△

郭 鑫，江 洪，陳 靜

（武漢大學(xué)人民醫(yī)院心內(nèi)科武漢大學(xué)心血管病研究所心血管病湖北省重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，武漢430060）

·論 著·

新型口服抗凝藥治療心房顫動并發(fā)心力衰竭研究進(jìn)展△

郭 鑫，江 洪，陳 靜

（武漢大學(xué)人民醫(yī)院心內(nèi)科武漢大學(xué)心血管病研究所心血管病湖北省重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，武漢430060）

心房顫動是臨床最常見的心律失常之一。2014年美國心臟病學(xué)會（ACC）心房顫動指南中就已經(jīng)明確指出，與華法林相比，新型口服抗凝藥（達(dá)比加群酯、利伐沙班、阿哌沙班、依度沙班、貝曲西班等）具有藥代動力學(xué)穩(wěn)定、藥物-藥物相互作用較少、主要出血事件較少等優(yōu)點(diǎn)。心力衰竭是心房顫動未有效控制導(dǎo)致的常見并發(fā)癥，目前針對心房顫動并發(fā)心力衰竭的臨床用藥尚不明確，現(xiàn)將新型口服抗凝藥在治療心房顫動并發(fā)心力衰竭的研究進(jìn)行綜述。

心房顫動；心力衰竭；新型口服抗凝藥

1 新型口服抗凝藥作用機(jī)制

華法林在心腦血管血栓栓塞性疾病防治中發(fā)揮重要作用［1］，而因其起效緩慢、出血率高以及需監(jiān)測國際標(biāo)準(zhǔn)化比值（INR）等缺點(diǎn)，臨床應(yīng)用受限。新型口服抗凝藥，如達(dá)比加群酯、利伐沙班、阿哌沙班、依度沙班和貝曲西班等，主要影響血栓形成過程中的2個(gè)重要靶點(diǎn)-凝血酶和凝血因子X（Xa）。達(dá)比加群酯通過與凝血酶的纖維蛋白特異性位點(diǎn)結(jié)合，阻斷纖維蛋白原裂解；利伐沙班直接阻斷游離、結(jié)合狀態(tài)凝血因子X與底物相互作用；阿哌沙班、依度沙班和貝曲西班可直接與凝血因子X活性部位結(jié)合，抑制其活性［2］，具有吸收快、抗凝效果好、安全性高、無需監(jiān)測凝血指標(biāo)等優(yōu)點(diǎn)［3］。

2 心力衰竭和心房顫動的關(guān)系

心力衰竭患者由于長期容量負(fù)荷過重，心房壓力增大，并發(fā)神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng)激活，從而誘導(dǎo)心房擴(kuò)大、纖維化，導(dǎo)致心房傳導(dǎo)途徑與速度異常、不應(yīng)期縮短、負(fù)極離散度增加，進(jìn)而促進(jìn)心房顫動發(fā)生、發(fā)展；同時(shí)，心房顫動的發(fā)生常加重心力衰竭的進(jìn)展［4］。調(diào)查顯示，心力衰竭患者心房顫動的發(fā)生率為13%～27%，并且心力衰竭癥狀越重，心房顫動發(fā)生率越高。紐約心臟病協(xié)會（New York Heart Association，NYHA）心功能I級患者，心房顫動的發(fā)生率≤4%；NYHA心功能IV級患者，心房顫動的發(fā)生率接近40%［5］。此外，研究還發(fā)現(xiàn)心房顫動住院患者并發(fā)心力衰竭比例為24.1%［6］。心力衰竭影響心房顫動發(fā)生的病理生理機(jī)制十分復(fù)雜，由心房肥厚、多臟器功能失調(diào)、組織重構(gòu)等因素共同導(dǎo)致的心房有效不應(yīng)期縮短、心房傳遞減慢、心房復(fù)極離散度及肌細(xì)胞觸發(fā)活動增強(qiáng)，形成心房內(nèi)折返與異位沖動，從而加劇心功能的惡化［7］，心房顫動與心力衰竭相互影響并形成惡性循環(huán)。

3 心房顫動并發(fā)心力衰竭與血栓形成的關(guān)系

血栓栓塞是心力衰竭患者最主要的致病、致殘?jiān)蛑唬?］。大規(guī)模試驗(yàn)研究發(fā)現(xiàn)，每年約2%患者并發(fā)外周動脈栓塞甚至肺栓塞［8］。Chaker等［9］研究表明，初診心力衰竭后的第1個(gè)月，血栓栓塞風(fēng)險(xiǎn)增加5倍，發(fā)病6個(gè)月后恢復(fù)正常。薈萃分析研究發(fā)現(xiàn)，初診心力衰竭患者第1年的卒中發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)為18/1 000，診斷為心力衰竭5年后風(fēng)險(xiǎn)增加到47/1 000［10］。此外，心力衰竭也易誘發(fā)靜脈血栓發(fā)生，是住院期間死亡的重要危險(xiǎn)因素。研究表明，10%～22%心力衰竭住院患者靜脈造影顯示有靜脈血栓形成［11］。3%～10%心力衰竭患者死于肺栓塞，這可能與系統(tǒng)性栓塞相關(guān)［12］。有研究提出，靜脈血栓栓塞可作為心力衰竭患者30 d內(nèi)死亡風(fēng)險(xiǎn)的獨(dú)立預(yù)測因子［11］。心力衰竭患者心房顫動發(fā)生率隨年齡呈指數(shù)增長趨勢：小于49歲的發(fā)生率為0.12%～0.16%，60～70歲的發(fā)生率為3.7%～4.2%，大于80歲的發(fā)生率為10%～17%［13］。

4 新型口服抗凝藥治療心房顫動并發(fā)心力衰竭臨床研究

傳統(tǒng)抗凝藥華法林通過競爭性拮抗維生素K抑制肝細(xì)胞中凝血因子合成［14］，這需3～5 d才能完全抑制維生素K依賴性凝血因子，而在該時(shí)間窗內(nèi)血栓栓塞風(fēng)險(xiǎn)較高。一項(xiàng)針對4 921例復(fù)發(fā)性深靜脈血栓患者的研究表明，新型口服抗凝藥在復(fù)發(fā)性深靜脈血栓栓塞中的抗凝效果不劣于華法林（3.2%vs.3.5%，HR=0.89，P＜0.001）；口服抗凝藥主要不良事件的發(fā)生明顯低于華法林（8.5%vs.10.3%，HR=0.81，P＜0.001）；兩組的其他不良事件發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)（P＞0.05）［15］。EINSTEIN研究對利伐沙班和華法林在深靜脈栓塞有效性方面進(jìn)行了評估，經(jīng)過6個(gè)月隨訪發(fā)現(xiàn)，利伐沙班在心房顫動并發(fā)心力衰竭主要有效性終點(diǎn)中的療效不劣于肝素加華法林組，在安全性終點(diǎn)比較中兩組無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，且利伐沙班能顯著降低深靜脈栓塞復(fù)發(fā)率［16］。RE-LY研究對比了18 113例心房顫動患者，分別給予達(dá)比加群酯110 mg和150 mg兩次/d口服與華法林的出血風(fēng)險(xiǎn)，其中華法林組出現(xiàn)全身性栓塞的風(fēng)險(xiǎn)要高于達(dá)比加群110 mg組和150 mg組，但差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）［17］。華法林組的主要出血風(fēng)險(xiǎn)高于達(dá)比加群110 mg組和150 mg組（達(dá)比加群110 mg vs.華法林，HR=0.34，95%CI：0.14～0.80；達(dá)比加群150 mg vs.華法林，HR=0.39，95%CI：0.17～0.89）；不僅如此，顱內(nèi)出血風(fēng)險(xiǎn)也明顯降低。不管是否并發(fā)心力衰竭及心臟射血分?jǐn)?shù)的大小，上述結(jié)果均無明顯改變。因此，可以認(rèn)為在整體的獲益中無論在是否并發(fā)有心力衰竭的患者，達(dá)比加群的療效均要優(yōu)于華法林。Diepen等［18］在9 033例心力衰竭患者中研究發(fā)現(xiàn)，利伐沙班的有效性與華法林相似（1.9%vs.2.09%，P＞0.05），兩組的主要臨床相關(guān)出血風(fēng)險(xiǎn)也相似（14.22%vs.14.02%，P＞0.05）。ENGAGE實(shí)驗(yàn)納入了14 071例心房顫動患者分別給予依度沙班和華法林治療，其中1 801例患者有NYHA分級III～I(xiàn)V級。相比于沒有心力衰竭的患者，其缺血性腦卒中、出血風(fēng)險(xiǎn)以及全身性血栓形成的風(fēng)險(xiǎn)要明顯增高，而出血性腦卒中的發(fā)生無論患者是否發(fā)生心力衰竭，在依度沙班組中較華法林組低［19］。

5 總 結(jié)

由于心力衰竭和心房顫動有很多相似的致病因素，如高齡、原發(fā)性高血壓、糖尿病、心臟瓣膜病、缺血性心臟病等［20］，因此，二者常常合并存在，當(dāng)心房顫動并發(fā)心力衰竭時(shí)，血栓栓塞風(fēng)險(xiǎn)增高，而血栓栓塞是心力衰竭和心房顫動患者最主要的致病、致殘?jiān)蛑?。新型口服抗凝藥已?jīng)被臨床試驗(yàn)證實(shí)了在安全性方面，尤其是降低顱內(nèi)出血風(fēng)險(xiǎn)，較華法林有一定的優(yōu)勢，并且在有效性方面不劣于華法林。然而，由于其價(jià)格較高，以及在發(fā)生出血等不良事件時(shí)缺乏相應(yīng)的促凝藥物，目前在臨床的大范圍應(yīng)用尚有一段距離。隨著臨床對新型口服抗凝藥物的需求不斷增加，臨床研究的不斷深入，相信在不久的將來會有價(jià)位適中、療效更優(yōu)的新型口服抗凝藥物誕生，為更多的心房顫動并發(fā)心力衰竭患者帶來曙光。

［1］JANUARY C T，WANN L S，ALPERT J S，et al.2014 AHA/ACC/HRS guideline for the management of patients with atrial fi?brillation：executive summary［J］.Circulation，2014，130（23）：2071-2104.

［2］SAMAMA M M，AMIRAL J，GUINET C，et al.Monitoring plas?ma levels of factor Xa inhibitors：how，why and when？［J］.Ex?pert Rev Hematol，2013，6（2）：155-164.

［3］STAMBLER B S.A new era of stroke prevention in atrial fibrilla?tion：comparing a new generation of oral anticoagulants with war?farin［J］.Arch Int Med，2013，6（1）：46.

［4］ 陳鑫，吳士堯.心力衰竭與心房顫動［J］.國際心血管病雜志，2010，37（4）：216-218.

［5］ YANCY C W，JESSUP M，BOZKURT B，et al.2013 ACCF/AHA guideline for the management of heart failure：executive summary：a report of the American College of Cardiology Foun?dation/American Heart Association Task Force on practice guide?lines［J］.Circulation 2013，128（16）：1810-1852.

［6］ CHARLEMAGNE A，BLACHER J，COHEN A，et al.Epidemi?ology of atrial fibrillation in France：extrapolation of internation?al epidemiological data to France and analysis of French hospital?ization data［J］.Arch Cardiovasc Dis，2011，104（2）：115-124.

［7］HU C Y，WANG C Y，LI J Y，et al.Relationship between atrial fibrillation and heart failure［J］.Eur Rev Med Pharmacol Sci，2016，20（21）：4593-4600.

［8］ ISNARD R，KOMAJDA M.Thromboembolism in heart failure，old ideas and new challenges［J］.Eur J Heart Fail，2001，3（3）：265-259.

［9］CHAKER L，BAUMGARTNER C，DEN ELZEN W P，et al.Thyroid function within the reference range and the risk of stroke：an individual participant data analysis［J］.J Clin Endo?crinol Metab，2016，101（11）：4270-4282.

［10］KOROMPOKI E，DEL GIUDICE A，HILLMANN S，et al.Car?diac monitoring for detection of atrial fibrillation after TIA：A systematic review and meta-analysis［J］.Int J Stroke，2016，21（4）：382-388.

［11］ GIBSON C M，CHI G，HALABY R，et al.Extended-duration betrixaban reduces the risk of stroke versus standard-dose enoxa?parin among hospitalized medically ill patients：an APEX trial substudy（acute medically ill venous thromboembolism preven?tion with extended duration betrixaban）［J］.Circulation，2016，116：025427.

［12］ BOUNAMEAUX H，AGNELLI G.Symptoms and clinical rele?vance：adilemma for clinical trials on prevention of venous thromboembolism［J］.Thromb Haemost，2013，109：585-588.

［13］ ZONI-BERISSO M，LERCARI F，CARAZZA T，et al.Epidemi?ology of atrial fibrillation：European perspective［J］.Clin Epide?miol，2014，6：213-220.

［14］ WEIMAR C.Stroke of undetermined cause：workup and second?ary prevention［J］.Curr Opin Neurol，2016，29（1）：4-8.

［15］ Hokusai-VTE Investigators，BüLLER H R，DéCOUSUS H，et al.Edoxaban versus warfarin for the treatment of symptomatic ve?nous thromboembolism［J］.N Engl J Med，2014，369（15）：1406-1415.

［16］ EINSTEIN-PE INVESTIGATORS，BüLLER H R，PRINS M H，et al.Oralrivaroxaban for the treatment of symptomatic pulmo?nary embolism［J］.N Engl J Med，2012，366（14）：1287-1297.

［17］ FERREIRA J，EZEKOWITZ M D，CONNOLLY S J，et al.Dabi?gatran com-pared with warfarin in patients with atrial fibrillation and symptomatic heart failure：a subgroup analysis of the RELYtrial［J］.Eur J Heart Fail，2013，15（9）：1053-1061.

［18］ VAN D S，HELLKAMP A S，PATEL M R，et al.Efficacy and safety of rivaroxaban in patients with heart failure and non-val?vular atrial fibrillation：Insights from ROCKET AF［J］.Circu?lation Heart Fail，2013，6（4）：740-747.

［19］ MAGNANI G，GIUGLIANO R P，RUFF C T，et al.Efficacy and safety of edoxaban compared with warfarin in patients with atrial fibrillation and heart failure：insights from ENGAGE-AF TIMI 48［J］.Eur J Heart Fail，2016，18（9）：1153-1161.

［20］ LABAF A，SVENSSON P J，RENLUND H，et al.Incidence and risk factors for thromboembolism and major bleeding in pa?tients with mechanical valve prosthesis：A nationwide popula?tion-based study［J］.Am Heart J，2016，181（1）：1-9.

R541.7；R541.6

A

1007-9688（2017）05-0637-03

10.3969/j.issn.1007-9688.2017.05.38

國家自然科學(xué)基金（項(xiàng)目編號：81570331，81200156，81200088，81470387，81670333）。

郭鑫（1989-），男，在讀博士研究生，研究方向?yàn)樾难芗膊∨R床及基礎(chǔ)研究。

江洪，E-mail：hong-jiang@whu.edu.cn

2017-01-03）