兒童抗中性粒細(xì)胞胞漿抗體相關(guān)性血管炎3例

詹雅萍，任 昊，黃 琴，楊大山，楊 敏

(南方醫(yī)科大學(xué)南方醫(yī)院 風(fēng)濕免疫科，廣東 廣州 510515)

·病例報告·

兒童抗中性粒細(xì)胞胞漿抗體相關(guān)性血管炎3例

詹雅萍，任 昊，黃 琴，楊大山，楊 敏

(南方醫(yī)科大學(xué)南方醫(yī)院 風(fēng)濕免疫科，廣東 廣州 510515)

血管炎；抗中性粒細(xì)胞胞漿抗體；兒童

抗中性粒細(xì)胞胞漿抗體( antineutrophil cytoplasmic antibody， ANCA) 相關(guān)性血管炎(ANCA associated vasculitis， AAV) 是一種多系統(tǒng)累及的小血管炎，按照2012 Chanpel Hill標(biāo)準(zhǔn)，可分為顯微鏡下多血管炎(microscopic polyangiitis， MPA)、肉芽腫性血管炎(Granulomatosis with polyangiitis， GPA)和嗜酸性肉芽腫血管炎(eosinophilic granulomatosis with polyangitis， EGPA)[1]3種臨床類型。近年來有關(guān)兒童AAV的研究逐漸增多，本文對本院收治的3例AAV兒童病例，結(jié)合文獻(xiàn)報告如下。

例1，女，14歲 因“反復(fù)四肢關(guān)節(jié)疼痛伴下肢水腫10月余”于2016-06-03入院。患者于10個月前無明顯誘因出現(xiàn)雙踝關(guān)節(jié)、雙膝關(guān)節(jié)腫痛，無發(fā)熱、皮疹，無口腔潰瘍、脫發(fā)，無胸悶、氣促，至當(dāng)?shù)卦\所治療(具體不詳)，疼痛較前好轉(zhuǎn)，1個月前再次出現(xiàn)關(guān)節(jié)腫痛，累及雙側(cè)足跟部、雙踝關(guān)節(jié)、雙膝關(guān)節(jié)，伴雙下肢水腫，呈非凹陷性水腫，右下肢散在瘀點(diǎn)、瘀斑，足背明顯，伴胸骨后疼痛，呼吸時疼痛明顯，無畏寒、發(fā)熱，無咳嗽、咳痰，無口腔潰瘍、脫發(fā)，無畏光、流淚，至英德市中醫(yī)院就診，查血常規(guī)示：白細(xì)胞(WBC)7.82 g/L、血紅蛋白(Hb)59 g/L、血小板(PLT)561 g/L，尿常規(guī)示：尿潛血(+++)、尿蛋白(++)，24小時尿蛋白定量645.5 mg，C反應(yīng)蛋白(CRP)、抗鏈球菌溶血素“O”(ASO)輕度升高，自身免疫抗體、抗環(huán)瓜氨酸(CCP)抗體、類風(fēng)濕因子(RF)、紅細(xì)胞沉降率(ESR)、結(jié)核抗體正常。全腹CT示：象鼻肝，脾腫大?？紤]“系統(tǒng)性紅斑狼瘡？(SLE)”，予利尿消腫、消炎止痛、護(hù)胃等處理后，患者癥狀較前好轉(zhuǎn)；為進(jìn)一步治療，于2016-05-12至南方醫(yī)科大學(xué)附屬第三醫(yī)院就診，入院后出現(xiàn)午后及夜間發(fā)熱，體溫最高達(dá)39.0 ℃，物理降溫后體溫可降至正常，發(fā)熱時雙側(cè)踝關(guān)節(jié)腫痛較前加重，且伴有大小不等瘀斑，以足背部明顯，無胸悶、氣促，無頭痛、頭暈，發(fā)熱3天后未再次發(fā)熱，查血常規(guī)：WBC 10.3 g/L、Hb 70 g/L、PLT 597 g/L；貧血相關(guān)指標(biāo)未見異常；α地中海貧血(缺失型)：-SEA/αα；Hb電泳：HbA 97.80%、HbA2 2.20%，IgG、C1q輕度升高；腎功能：血肌酐(Cr) 106 μmol/L，尿酸(UA)429 μmol/l；尿常規(guī)：尿蛋白(+)、尿隱血(++)，24小時尿蛋白定量：966.68 mg；輕鏈：輕鏈κ 40.23 mg/L，輕鏈λ、尿本周蛋白未見異常； CT示脾大。診斷考慮：①結(jié)締組織?。竣讦恋刂泻Ｘ氀?標(biāo)準(zhǔn)型)，予潑尼松片 10 mg/d治療，輔以輸血、護(hù)腎、補(bǔ)充葉酸等治療，患者病情較前好轉(zhuǎn)，無關(guān)節(jié)腫痛，無明顯下肢浮腫，于2016-05-28辦理出院。院外期間服用“葉酸片、金水寶”治療，4天前再次出現(xiàn)發(fā)熱，體溫最高達(dá)38.4 ℃，伴關(guān)節(jié)腫痛、瘀斑，門診予“西樂葆”治療癥狀緩解。入院查體：血壓正常，雙側(cè)腕關(guān)節(jié)、踝關(guān)節(jié)及足背可見少量瘀點(diǎn)、瘀斑，四肢關(guān)節(jié)疼痛，左側(cè)第4、5指近端指間關(guān)節(jié)紅腫明顯，雙下肢非凹陷性浮腫，余查體陰性。查血常規(guī)：淋巴細(xì)胞(LYM)0.166、Hb 65 g/L；尿常規(guī)：尿蛋白(+)、隱血(++)。尿紅細(xì)胞位相：滿視野紅細(xì)胞，30%均一型，70%多形型。CRP、ESR及C50升高，狼瘡抗凝物試驗(yàn)陽性，血管炎抗體定量：總ANCA 1 005.7 AAU/ml，P-ANCA 1 933.8 AAU/ml，白蛋白降低，腦鈉肽(BNP)稍增高，腎功能、凝血功能及自身抗體、狼瘡抗體定量正常。X片示雙踝+足趾右足背可及明顯水腫，未見滑膜炎、肌腱炎、腱鞘炎、骨侵蝕、骨贅形成等征象。2016-06-06開始予潑尼松片30 mg，1/早、硫酸羥氯喹片0.1 g，2次/d，2016-06-08予1次環(huán)磷酰胺粉針0.4 g治療，輔以輸注紅細(xì)胞、消炎鎮(zhèn)痛等對癥處理。經(jīng)治療后患者四肢關(guān)節(jié)疼痛及雙下肢水腫癥狀改善，復(fù)查Hb 76 g/L，凝血功能好轉(zhuǎn)。由于患者處于月經(jīng)期，腎穿刺風(fēng)險大，予帶藥出院。2016-07-05返院行腎臟穿刺活檢，病理結(jié)果示：符合“AAV(顯微鏡下型多血管炎)”腎損傷。2016-07-11開始行血漿置換，連續(xù)6天，過程中無特殊不適。2016-07-15復(fù)查血常規(guī)：WBC 23.60×109/L，Hb 98 g/L。腎功能：血尿素氮(BUN)8.1 mmol/L， Cys-C 1.34 mg/L。ANCA定量：總ANCA定量592.4 AAU/ml， P-ANCA 350.9 AAU/ml， C-ANCA 11.4 AAU/ml?；颊咦杂X無特殊不適，要求帶藥出院治療。診斷為：AAV。隨訪至2017-04-14，24小時尿蛋白定量0.83 g/24h；Cr 68 μmol/L。

例2，女，16歲，因“發(fā)作性暈厥伴乏力、納差半年，發(fā)現(xiàn)尿檢異常、Cr升高1個月余”于2013-06-24入院?；颊呔売诎肽昵盁o明顯誘因突發(fā)一過性暈厥，伴意識喪失，無大小便失禁，數(shù)秒后自行清醒，醒來后感惡心、嘔吐，為非噴射性胃內(nèi)容物，無腹痛、腹瀉、尿頻、尿急、尿痛、腰痛等，不伴面部皮疹、紅斑、光過敏、明顯脫發(fā)、關(guān)節(jié)痛、顏面及雙下肢水腫等，就診于當(dāng)?shù)蒯t(yī)院診斷為“胃炎”，予以護(hù)胃治療(具體不詳)。此后感食欲下降。2013年4月、5月上述癥狀再次發(fā)作2次，就診于當(dāng)?shù)蒯t(yī)院查“WBC 4.3 g/L；Cr 159 μmol/L，IgG 23.01 g/L，尿蛋白(++)，尿潛血(+++)；泌尿系超聲未見明顯異常；予以中藥治療(具體藥物種類及劑量不詳)后，自訴出現(xiàn)醬油色樣尿，晨起明顯，無血塊、血絲，乏力、納差無明顯好轉(zhuǎn)。入院查體：血壓正常，貧血貌，顏面無浮腫。全身未見皮疹及出血點(diǎn)，淺表淋巴結(jié)未及腫大。查血常規(guī)：Hb 76 g/L；尿常規(guī)：尿隱血(+++)，尿蛋白(++)；尿紅細(xì)胞位相：滿視野，多形62%；24小時尿蛋白定量1.27 g；Cr 178 μmol/L，BUN 8.6 mmol/L，Ds-DNA(+)，ANA(++)，AHA(+)， ANA定量142.6 U/ml，ds-DNA定量101.1 U/ml；C3稍下降，心磷脂抗體及狼瘡抗凝物試驗(yàn)陰性，血管炎抗體陰性。腎穿刺活檢，病理示：“局灶節(jié)段壞死、增生、硬化性腎炎”樣改變伴新月體形成，符合“AAV腎損傷(顯微鏡下型多血管炎)”，并于2013-06-27開始潑尼松50 mg 1/d+嗎替麥考酚酯0.5 g 2次/d治療，同時予以氯沙坦鉀降壓、降尿蛋白，護(hù)胃，補(bǔ)鈣治療。診斷為：①AAV腎損傷：顯微鏡下型多血管炎；②繼發(fā)性系統(tǒng)性紅斑狼瘡不能除外；隨訪至2016-11-15，Cr 98 μmol/L，血管炎抗體陰性。

例3，女，10歲，因“面色蒼白、頭暈13月余，發(fā)現(xiàn)蛋白尿、血尿12月余”于2013-12-26入院?；颊哂?3個月前無明顯誘因出現(xiàn)面色蒼白，伴頭暈，伴尿色加深、泡沫尿，癥狀逐漸加重，無發(fā)熱、咳嗽、咳痰，無心悸、氣促，無惡心、嘔吐，無嘔血、黑便，無尿頻、尿急、尿痛，至當(dāng)?shù)蒯t(yī)院就診查血壓正常，血常規(guī)示W(wǎng)BC 5.8 g/L，Hb 80 g/L，PLT 694 g/L；1個月后至廣州市婦女兒童醫(yī)療中心就診，查血常規(guī)示W(wǎng)BC 11.3 g/L，Hb 52 g/L；腎功能：Cr 77 μmol/L；ESR 29 mm/1 h；cANCA弱陽性。尿常規(guī)示尿蛋白1 g/L，RBC 226.4個/μl；24小時尿蛋白定量1.02 g；泌尿系超聲示雙腎增大；胸部CT示兩肺血管炎改變，Goodpasture綜合征可能?？紤]為“系統(tǒng)性血管炎”，予口服潑尼松60 mg/d治療，后逐漸減量。當(dāng)?shù)蒯t(yī)院多次復(fù)查尿常規(guī)提示尿蛋白波動于+～+++，2013年4月再次至廣州市婦女兒童醫(yī)療中心就診，超聲示腎實(shí)質(zhì)彌漫性病變，腎穿刺活檢病理回報示病變符合ANCA相關(guān)腎小球腎炎?？紤]“ANCA相關(guān)性腎炎”，予靜滴甲潑尼龍500 mg/d沖擊治療3天(2013-05-04至2013-05-06)及環(huán)磷酰胺(2013-05-07 250 mg/d，2013-05-08 300 mg/d)調(diào)節(jié)免疫治療。調(diào)整潑尼松用量為45 mg/隔日，逐漸減量到10 mg/隔日維持至今。近期偶有頭痛，測血壓高，最高達(dá)140/90 mmHg。尿常規(guī)：尿蛋白(++)；尿隱血(++)。24小時尿蛋白定量2.36 g/24h。尿紅細(xì)胞位相示紅細(xì)胞計數(shù)為30 000/ml，形態(tài)分析示均一型40%，多形型60%。腎功能：Cr 122 μmol/L;Cys-C 2.87 mg/L；BUN 10.0 mmol/L; UA 551.8 μmol/L；抗SSA抗體(+)，總ANCA 312.9 AAU/ml，c-ANCA 227.1 AAU/ml，p-ANCA 15 AAU/ml。ESR 26 mm/1 h，補(bǔ)體、血脂正常。余未見明顯異常。心電圖：竇性心律不齊。腹部超聲：雙腎實(shí)質(zhì)回聲增強(qiáng)；骨密度低于同齡人水平。余未見明顯異常。入院予調(diào)整激素用量為潑尼松60 mg/d，同時予降壓、護(hù)胃、補(bǔ)鈣、減少尿蛋白等治療。考慮患者年齡小，已出現(xiàn)腎功能不全，建議行腎穿刺活檢術(shù)了解腎臟情況，其家屬表示知情但拒絕該檢查，并要求出院。診斷為AAV。 隨訪：出院后繼續(xù)服用潑尼松60 mg/早；他克莫司1 mg 2次/d，動態(tài)監(jiān)測他克莫司血藥濃度，控制范圍在3～7 ng/mg，潑尼松逐漸減量為15 mg/早。2014-06-03復(fù)查WBC升高，腎功能：Cr 404 μmol/L，BUN 25.42 mmol/L， UA 726 μmol/L，24小時尿蛋白定量1.72 g/24 h，ESR 34 mm/1 h，PANCA-Mpo 12.6 U/ml，CANCA-Pr3 1.1 U/ml，血鉀、血脂明顯升高?？紤]治療效果不理想，再次入院行腎穿刺活檢，病理示：“增生硬化性腎炎樣”改變，考慮為局灶節(jié)段硬化性腎小球硬化癥進(jìn)展所致。27個小球，17個完全荒廢，7個呈節(jié)段性硬化伴球囊粘連，未見新月體形成。予停用他克莫司，治療方案改為潑尼松10 mg/d+氯沙坦鉀0.1 g，2次/d+貝那普利10 mg，2次/d治療，輔以降壓、降脂、補(bǔ)鈣等治療。后因腎功能進(jìn)逐漸惡化，Cr升至419 μmol/L，血鉀升高，于2015-02-13至2015-02-15予“甲潑尼龍 0.5 g”沖擊治療3天，潑尼松逐漸加量至15 mg/d維持治療。2015年7月患兒無明顯誘因出現(xiàn)低熱(37.5 ℃)，胸悶、氣促，平臥時癥狀加重，嘔吐胃內(nèi)容物，無嘔血，無排黑便。尿量進(jìn)行性減少。查血Cr 1 112 μmol/L，估算的腎小球?yàn)V過率(eGFR)4.2 ml/min，總ANCA：140 AAU/ml、P-ANCA:130.7 AAU/ml、C-ANCA:18.3 AAU/ml。2015-08-04開始行腎替代治療。隨訪至2017-05-24，Cr為1 004 μmol/L。

討論ANCA相關(guān)性血管炎高發(fā)于中老年人，平均發(fā)病年齡為61歲[2]，兒童發(fā)病較少見，但近年來關(guān)于兒童期AAV發(fā)病的病例報道逐漸增多[3-6]。歐洲抗風(fēng)濕病聯(lián)盟/歐洲兒科風(fēng)濕病學(xué)會2006年將兒童期小血管炎分為肉芽腫型(包括GPA和EGPA)和非肉芽腫型(包括MPA等)[7]。國內(nèi)外研究表明，與成人相反，女性患兒較男性患兒發(fā)病率更高，其臨床表現(xiàn)、治療方案與成人相似，但長期預(yù)后優(yōu)于成人[8]。本文3例患兒皆為女性，其中2例為顯微鏡下多血管炎，另1例未分型。

兒童AAV的發(fā)病隱匿，首發(fā)癥狀多不典型，臨床表現(xiàn)多樣，極易被誤診、漏診。例1患兒以多關(guān)節(jié)腫脹疼痛、皮膚紫癜癥狀起病，尤其是當(dāng)ANCA陰性時(如例2)，極易誤診為過敏性紫癜、關(guān)節(jié)炎、川崎病等其他疾病。國內(nèi)曾有小于1歲患兒以皮膚瘀斑、抽搐為主要癥狀的血管炎的報道[9]。另外，本文3例患兒起病時都表現(xiàn)為貧血(頭暈、暈厥、面色蒼白)，其中只有例1合并地中海貧血，其他2例為血管炎所致。貧血是兒童不同疾病常見的共同表現(xiàn)，病因復(fù)雜多樣，不能單純診斷為營養(yǎng)性或感染性貧血，否則易出現(xiàn)漏診，耽誤病情。

AAV易合并其他結(jié)締組織病，即易存在重疊綜合征。例2患兒血清結(jié)果除ANCA陽性外，狼瘡標(biāo)志物也提示陽性，腎活檢提示ANCA相關(guān)性血管炎，但根據(jù)臨床癥狀和檢查結(jié)果仍不能排除SLE。關(guān)于這兩種疾病同時并發(fā)的研究目前較少。國內(nèi)曾有1例兒童ANCA相關(guān)性血管炎合并SLE的病例報道，其腎損害較未合并者更重更早[10]。Sanchez等[11]近期分享過1例17歲SLE合并AAV腎損害終末期行腎移植的病例。該患兒移植13個月后出現(xiàn)復(fù)發(fā)。國外另一項(xiàng)回顧性研究[12]發(fā)現(xiàn)在確診的狼瘡性腎損害的病例中，16.9%的患者為ANCA陽性，以核周型ANCA(p-ANCA)為主，抗體陽性者較陰性者多系統(tǒng)損害更為廣泛。除此之外，陳葉青等[13]也報道過AAV合并干燥綜合征的病例。因此，臨床醫(yī)生在診斷自身免疫性疾病時，不僅需要與臨床表現(xiàn)類似疾病相鑒別，更需謹(jǐn)慎遺漏其他結(jié)締組織病的診斷，不能忽略任何一個有意義的陽/陰性結(jié)果。

兒童AAV的治療目前沒有特定的指南，其治療方案、周期等仍參照成人[7]。治療療程主要分為誘導(dǎo)緩解期和維持緩解期。前者的治療主要包括激素沖擊療法及使用免疫抑制劑等，其中，激素聯(lián)合環(huán)磷酰胺已成為AAV特別是伴有腎臟損害時的誘導(dǎo)緩解治療的"首選方案"。維持緩解期可以逐漸改用甲氨蝶呤、霉酚酸酯等毒副作用較小的免疫抑制劑[14]。例1中予潑尼松聯(lián)合羥氯喹治療，予環(huán)磷酰胺靜脈沖擊1次，血漿置換6天后，改用小劑量激素維持治療。例2治療方案為激素聯(lián)合麥考酚酯，例3經(jīng)激素、環(huán)磷酰胺靜脈沖擊后，予激素聯(lián)合他克莫司治療，后因效果不佳，停用他克莫司，腎功能逐漸惡化發(fā)展為慢性腎衰竭，不得不接受腎臟替代治療。隨訪至今，除例3外，其余2例患兒病情緩解，考慮兒童期發(fā)病的AAV治療效果較好，但其緩解率與復(fù)發(fā)率等治療效果與成人的對比，需更多數(shù)據(jù)研究。

例3中的患兒外院診斷AAV明確，激素聯(lián)合他克莫司治療5個月后，ANCA轉(zhuǎn)陰，但Cr較前升高，尿蛋白持續(xù)陽性，結(jié)合病理，提示治療效果較差，原發(fā)病進(jìn)展，且腎間質(zhì)損害嚴(yán)重。他克莫司作為一種新型免疫抑制劑，已經(jīng)逐漸擴(kuò)展用于非移植性腎小球疾病，尤其是狼瘡腎的治療，緩解率可達(dá)75%～89%，然而他克莫司在AAV中的治療研究較少。國外曾報道過1例肉芽腫性炎血管炎的患者，予激素聯(lián)合環(huán)磷酰胺治療后，患者白細(xì)胞明顯降低，減量及分別改用霉酚酸酯及硫唑嘌呤后，患者粒細(xì)胞缺乏逐漸加重，且血管炎抗體及尿蛋白等仍陽性，后調(diào)整為他克莫司，尿蛋白、ANCA逐漸轉(zhuǎn)陰，且關(guān)節(jié)痛、上呼吸道等癥狀明顯緩解[15-16]。但他克莫司的藥物生物利用度差異顯著，治療窗窄，其濃度/劑量受年齡、肝功能、腎功能、糖皮質(zhì)激素劑量、藥物基因組學(xué)等因素影響，臨床上需警惕間質(zhì)性腎炎，其發(fā)生和其血藥濃度、聯(lián)合用藥、代謝酶基因表達(dá)水平、治療階段等密切相關(guān)[17]。國內(nèi)近期報道1例他克莫司腎損害病例，用藥1周后，患者Cr迅速上升，查血藥濃度偏高，予即停藥3周后，患者Cr降至正常[18]。綜上，當(dāng)患者治療效果不滿意時，需警惕是否存在藥物劑量濃度不達(dá)標(biāo)或不敏感情況，應(yīng)調(diào)整劑量或更換方案；若出現(xiàn)Cr急劇上升或新發(fā)其他系統(tǒng)損害、電解質(zhì)紊亂等不良反應(yīng)，需及時減量或停用藥物。本文例3患兒在他克莫司治療后腎功能逐漸惡化，且間質(zhì)損害嚴(yán)重，考慮患兒對他克莫司治療原發(fā)病不敏感，原發(fā)病進(jìn)展，但不能排除藥物不良反應(yīng)加重腎損害可能。

從上述3個病例得到以下幾個啟示：①AAV可在兒童期發(fā)病，以女性患兒居多，以顯微鏡下多血管炎較為常見；②AAV患兒臨床癥狀多不典型，復(fù)雜多樣，易漏診、誤診，當(dāng)患兒出現(xiàn)貧血、抽搐、紫癜等非特異性癥狀，尤其是伴有腎功能異常時，無論ANCA陽性與否，都需警惕血管炎存在可能；③AAV易合并其他結(jié)締組織病，如伴發(fā)SLE時會加重腎損害，臨床上應(yīng)注意勿漏診；④AAV應(yīng)早發(fā)現(xiàn)，早治療，且治療用藥時需考慮兒童特殊性和個體性，及時監(jiān)測血藥濃度、療效及不良反應(yīng)，及時調(diào)整劑量或更換治療方案。

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“南方醫(yī)科大學(xué)科研啟動計劃”資助項(xiàng)目(PY2016N007)；“南方醫(yī)院院長基金”資助項(xiàng)目(2015C021)

楊敏， Email： minyanggz@yahoo.com

R543

A

1004-583X(2017)12-1084-04

10.3969/j.issn.1004-583X.2017.12.016

2017-07-23 編輯:張衛(wèi)國