• <tr id="yyy80"></tr>
  • <sup id="yyy80"></sup>
  • <tfoot id="yyy80"><noscript id="yyy80"></noscript></tfoot>
  • 99热精品在线国产_美女午夜性视频免费_国产精品国产高清国产av_av欧美777_自拍偷自拍亚洲精品老妇_亚洲熟女精品中文字幕_www日本黄色视频网_国产精品野战在线观看 ?

    內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激在急性腎損傷中的研究進(jìn)展

    2017-03-07 03:21:09劉杰朱凱楊定平
    臨床腎臟病雜志 2017年9期
    關(guān)鍵詞:途徑機(jī)制

    劉杰 朱凱 楊定平

    ·述評(píng)·

    內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激在急性腎損傷中的研究進(jìn)展

    劉杰 朱凱 楊定平

    急性腎損傷(acute kidney injury,AKI)是一種造成多器官損傷的臨床危重癥,盡管AKI相關(guān)的基礎(chǔ)研究及臨床治療在不斷進(jìn)步,但仍然無(wú)法解決AKI住院患者住院時(shí)間長(zhǎng)、耗費(fèi)醫(yī)療資源多、生存質(zhì)量和預(yù)后差、加重家庭和社會(huì)經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)等諸多問(wèn)題[1-2]。目前研究發(fā)現(xiàn),腎小管上皮細(xì)胞凋亡壞死、氧化應(yīng)激、炎癥、內(nèi)質(zhì)網(wǎng)(endoplasmic reticulum, ER)的功能紊亂等在AKI發(fā)病機(jī)制中起重要作用。

    ER作為參與真核細(xì)胞生命活動(dòng)的多功能細(xì)胞器,是蛋白質(zhì)合成、修飾、轉(zhuǎn)運(yùn)的主要場(chǎng)所,也是細(xì)胞Ca2+的儲(chǔ)存場(chǎng)所,與線粒體、高爾基體、核糖體等細(xì)胞器間存在廣泛而密切的聯(lián)系。細(xì)胞受到多種有害刺激(如缺氧、營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)不足、感染、藥物、重金屬等)后,引起ER中未折疊及錯(cuò)誤折疊蛋白異常蓄積,導(dǎo)致ER發(fā)生功能紊亂的一種病理生理反應(yīng),稱為內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激(endoplasmic reticulum stress,ERS)[3]。ERS作為細(xì)胞內(nèi)多種信號(hào)通路的共同通路,還通過(guò)與炎癥反應(yīng)、泛素-蛋白酶體、氧化應(yīng)激等多條重要通路耦聯(lián),對(duì)細(xì)胞代謝、細(xì)胞增殖/凋亡、蛋白質(zhì)合成與降解、氧化和抗氧化平衡等多種病理生理過(guò)程進(jìn)行調(diào)節(jié)。在ERS的3條通路中,未折疊蛋白反應(yīng)(unfolded protein reaction, UPR)是最主要的ERS保護(hù)途徑,目前對(duì)UPR的研究最為深入,機(jī)制也相對(duì)確切[4]。

    一、ERS與UPR

    在適度短暫的刺激下,UPR通過(guò)抑制蛋白合成、促進(jìn)蛋白再折疊及誘導(dǎo)未折疊、錯(cuò)誤折疊蛋白降解,從而恢復(fù)ER穩(wěn)態(tài)及正常生理功能。上述過(guò)程分子通路機(jī)制為:在ERS作用下,內(nèi)質(zhì)網(wǎng)膜上因與Bip/GRP78(immunoglobulin heavy-chain binding protein/glucose-regulated protein78)結(jié)合而處于無(wú)活性狀態(tài)的ERS感應(yīng)蛋白,即PERK(PKR-like ER kinase)、ATF6(activating transcription factor 6)和IRE1(inositol requiring enzyme 1),與之分離,并激活其下游信號(hào)傳導(dǎo)[5-6]。

    1.PERK途徑 活化的PERK與BiP解離后,促進(jìn)參與蛋白翻譯啟動(dòng)位點(diǎn)識(shí)別的eIF2α磷酸化使之失活,磷酸化的eIF2α將抑制mRNA的翻譯,通過(guò)限制錯(cuò)誤蛋白合成及ER內(nèi)未折疊蛋白來(lái)源而減輕ERS;亦可通過(guò)選擇性誘導(dǎo)ATF4等重要URP相關(guān)轉(zhuǎn)錄因子mRNA翻譯、激活NF-κB-Bcl2通路等,增強(qiáng)細(xì)胞對(duì)不良反應(yīng)的適應(yīng)性,促進(jìn)細(xì)胞的存活。

    2.ATF6途徑 ATF6作為參與ERS中生存基因轉(zhuǎn)錄調(diào)控的重要分子,ATF6轉(zhuǎn)運(yùn)至高爾基體將發(fā)生膜內(nèi)蛋白分解,水解為具有DNA結(jié)合域的小分子片段,此片段進(jìn)入胞核后作為轉(zhuǎn)錄因子結(jié)合于內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)急反應(yīng)元件(ERSEs)啟動(dòng)子,并上調(diào)Bip/GRP78、GRP94等編碼內(nèi)質(zhì)網(wǎng)分子伴侶及折疊酶基因的轉(zhuǎn)錄水平,促進(jìn)未折疊蛋白在內(nèi)質(zhì)網(wǎng)內(nèi)的再折疊,ATF6還可作用于XBP-1、CHOP等基因位點(diǎn),抑制ERS相關(guān)通路介導(dǎo)的細(xì)胞凋亡[7]。

    3.IRE1a/X Box protein-1途徑 X Box protein-1為ATF6通路和IRE1通路共同作用位點(diǎn)。IRE1與內(nèi)質(zhì)網(wǎng)分子伴侶解聚后發(fā)生磷酸化,研究發(fā)現(xiàn)磷酸化的IRE1具有核糖核酸內(nèi)切酶活性及RIDD活性,既可選擇性剪切X Box protein-1 mRNA,其產(chǎn)物轉(zhuǎn)入核內(nèi)可與ERSEs作用,激活與內(nèi)質(zhì)網(wǎng)上與蛋白折疊、轉(zhuǎn)運(yùn)相關(guān)蛋白基因,促進(jìn)ERAD,又可作用RIDD途徑,剪切其他ER相關(guān)mRNA,促進(jìn)其降解,緩解ERS[8-9]。

    而當(dāng)劇烈持久的刺激超過(guò)UPR調(diào)節(jié)作用,將破壞ER穩(wěn)態(tài)及其功能,對(duì)細(xì)胞產(chǎn)生毒害作用,UPR將激活ERS相關(guān)凋亡通路,主要包括以下3條凋亡通路:①PERK/ATG6/IRE1-CHOP凋亡通路。此通路為最重要的ERS相關(guān)凋亡通路,UPR下游3條信號(hào)通路均參與其激活調(diào)節(jié)。CHOP為促凋亡基因,CHOP表達(dá)蛋白作為核轉(zhuǎn)錄因子可抑制抗凋亡基因Bcl-2表達(dá)、促進(jìn)Bim、PUMA、TRB3等多種凋亡相關(guān)基因表達(dá),誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡。CHOP在生理?xiàng)l件下表達(dá)水平較低,而在ERS過(guò)度刺激下,其表達(dá)量將明顯升高,敲除該基因的細(xì)胞對(duì)長(zhǎng)時(shí)間ERS介導(dǎo)的凋亡具有明顯抵抗能力[10-11]。此外,CHOP可通過(guò)誘導(dǎo)GADD34表達(dá)抑制上游eIF2α活化,進(jìn)而抑制PERK-eIF2α通路對(duì)蛋白翻譯的抑制作用,促進(jìn)錯(cuò)誤折疊蛋白和未折疊蛋白的合成,導(dǎo)致ER內(nèi)蛋白的大量蓄積。②Bax-Bak/IRE1-TRAF2-caspase 12/caspase-4凋亡通路。Caspase-12/caspase-4特異性表達(dá)于ER表面,正常生理?xiàng)l件下處于無(wú)活性狀態(tài),而當(dāng)ERS發(fā)生,寡聚Bax、Bak將導(dǎo)致內(nèi)質(zhì)網(wǎng)釋放Ca2+和線粒體攝取Ca2+,激活胞漿內(nèi)鈣蛋白酶(calpain),水解Caspase-12/caspase-4前體,水解的Caspase-12/caspase-4片段可活化其下游caspase級(jí)聯(lián)反應(yīng),誘導(dǎo)凋亡[12]。而IRE1-TRAF2通路也可激活Caspase-12/caspase-4介導(dǎo)的凋亡途徑。③IRE1-TRAF2-ASK1-JNK凋亡通路。活化的IRE1可與TRAF2形成復(fù)合物,并激活A(yù)SK1,ASK1進(jìn)一步激活JNK,活化的JNK將促進(jìn)抗凋亡基因Bcl-2和促凋亡基因Bim的磷酸化,導(dǎo)致細(xì)胞的凋亡[13]。

    二、ERS與AKI

    AKI根據(jù)病理生理可分為腎前性、腎性和腎后性,其發(fā)病機(jī)制各異,臨床及基礎(chǔ)研究中以腎臟缺血再灌注、腎毒性藥物、膿毒血癥所致最為常見(jiàn)。

    1.缺血-再灌注損傷致AKI 缺血-再灌損傷(ischemia reperfusion injury, IRI)是發(fā)生缺血的組織或器官恢復(fù)血液灌注時(shí)發(fā)生的結(jié)構(gòu)和功能損傷。腎臟作為高灌注器官,對(duì)缺血缺氧都尤為敏感,腎臟IRI是臨床中常見(jiàn)的病理現(xiàn)象,常見(jiàn)于腎移植、腎血管術(shù)后、休克復(fù)蘇等情況。目前研究認(rèn)為,腎臟血流灌注主要因組織營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)、氧供不足和能量快速耗竭,引起局部能量代謝障礙,恢復(fù)灌注后氧化應(yīng)激的發(fā)生進(jìn)一步加重了組織的損傷。在上述病理生理過(guò)程中,缺氧、營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)不足、ATP耗竭、ROS產(chǎn)生及Ca2+穩(wěn)態(tài)破壞等均可誘發(fā)ERS,過(guò)度ERS將誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡、加重細(xì)胞和組織內(nèi)ROS、炎癥和Ca2+超載,使組織損傷進(jìn)一步加重。已經(jīng)證實(shí),腎臟IRI與ERS密切相關(guān)。Lempiainen等[14]發(fā)現(xiàn)小鼠IRI模型中,較之野生型小鼠,CHOP基因敲除小鼠腎臟損傷水平明顯減輕,而caspase-3、Bax表達(dá)水平顯著下降,Bcl-2表達(dá)上調(diào),表明IRI可導(dǎo)致ERS并通過(guò)激活CHOP凋亡途徑導(dǎo)致細(xì)胞和組織損傷。ORP150是表達(dá)于ER膜上的保護(hù)性ER伴侶分子,在AKI患者腎組織中表達(dá)水平較高,而體內(nèi)、體外研究均證實(shí),ORP150基因的高表達(dá)增強(qiáng)了細(xì)胞和組織對(duì)缺血缺氧的耐受性,同樣說(shuō)明ERS是導(dǎo)致缺血再灌AKI的重要病因[15]。

    2.藥物致AKI 腎小管上皮細(xì)胞凋亡、腎小管-間質(zhì)損傷是AKI的重要機(jī)制,而抗癌藥物、非甾體抗炎藥、對(duì)比劑等均可導(dǎo)致腎小管-間質(zhì)損傷,進(jìn)而導(dǎo)致AKI。研究發(fā)現(xiàn)ERS在藥物致AKI病理過(guò)程中起重要作用。

    順鉑是廣泛應(yīng)用的針對(duì)實(shí)體腫瘤的化療藥物,可導(dǎo)致腎小管上皮細(xì)胞凋亡并引起AKI。諸多體內(nèi)、體外研究均表明,ERS激活誘導(dǎo)的腎小管上皮細(xì)胞,尤其是近端腎小管上皮細(xì)胞的凋亡是順鉑致AKI的重要機(jī)制。順鉑刺激腎小管上皮細(xì)胞后將導(dǎo)致促凋亡因子Bax和Bak的激活,釋放凋亡因子細(xì)胞色素c,促進(jìn)caspase-9/caspase-3的活化及其后凋亡途經(jīng)的激活。部分研究報(bào)道,順鉑亦可通過(guò)活化caspase12/caspase-3誘導(dǎo)其凋亡途徑的激活[16]。

    盡管對(duì)比劑致AKI具體機(jī)制尚不完全明確,但目前研究認(rèn)為腎臟缺血損傷及對(duì)比劑對(duì)腎小管細(xì)胞的直接毒性作用為主。近期研究已證實(shí)ERS介導(dǎo)的細(xì)胞凋亡導(dǎo)致對(duì)比劑致AKI中腎小管損傷發(fā)生發(fā)展的主要機(jī)制。對(duì)對(duì)比劑致AKI患者的研究發(fā)現(xiàn),腎小管上皮細(xì)胞凋亡嚴(yán)重,JNK磷酸化程度顯著增高且促凋亡因子Bak表達(dá)水平升高。有研究報(bào)道通過(guò)體內(nèi)和體外實(shí)驗(yàn)證明,離子型對(duì)比劑(泛影葡胺)刺激后腎小管細(xì)胞凋亡和ERS相關(guān)促凋亡分子表達(dá)均顯著增加,進(jìn)一步體外實(shí)驗(yàn)表明抑制ATF6、JNK通路或轉(zhuǎn)染CHOP-siRNA并不能減輕對(duì)比劑誘導(dǎo)的細(xì)胞凋亡,而應(yīng)用caspase-12抑制劑亦可在一定程度上抑制細(xì)胞凋亡,提示caspase-12相關(guān)凋亡通路在對(duì)比劑致腎小管損傷或腎毒性中發(fā)揮重要作用[17-18]。此外,對(duì)比劑導(dǎo)致的腎血管收縮、ROS、線粒體損傷等均參與其病理生理過(guò)程,而ERS與上述病理過(guò)程均存在耦聯(lián),ERS亦可能通過(guò)調(diào)節(jié)上述病理過(guò)程參與對(duì)比劑致病過(guò)程。

    NSAIDs臨床應(yīng)用廣泛,NSAIDs其相關(guān)性AKI起病隱匿,缺乏典型臨床表現(xiàn),已引起了廣泛的關(guān)注。諸多研究證明,對(duì)乙酰氨基酚可導(dǎo)致腎小管壞死,加重急性腎小管間質(zhì)病變。Lorz等[19]發(fā)現(xiàn)對(duì)乙酰氨基酚刺激腎小管上皮細(xì)胞后,CHOP途徑和非依賴于線粒體途徑的caspase-12均激活,表明內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激可能是對(duì)乙酰氨基酚誘導(dǎo)腎小管上皮細(xì)胞凋亡的重要機(jī)制。進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn),對(duì)乙酰氨基酚代謝產(chǎn)物p-氨基苯酚誘導(dǎo)大鼠AKI模型中,ER伴侶分子GRP78、GRP94表達(dá)在mRNA及蛋白水平均顯著上升,而caspase-12、X BOX protein-1 mRNA剪切激活顯著增加,提示p-氨基苯酚也可導(dǎo)致腎小管上皮細(xì)胞損傷且可能與caspase-12相關(guān)通路激活相關(guān)。

    氨基糖甙類抗生素盡管對(duì)G+和G-均有較好的治療效果,但其腎毒性限制了臨床應(yīng)用。研究表明慶大霉素誘導(dǎo)AKI通過(guò)其在近端腎小管選擇性積累導(dǎo)致腎小管壞死、腎小管纖維化及小管-間質(zhì)炎癥,其機(jī)制主要與氧化應(yīng)激水平的升高和炎癥級(jí)聯(lián)反應(yīng)相關(guān)。慶大霉素在ER內(nèi)積累可誘導(dǎo)細(xì)胞周期阻滯、ERS及其誘導(dǎo)的UPR。UPR的過(guò)度激活時(shí),鈣蛋白酶及caspase-12介導(dǎo)的經(jīng)典凋亡途徑激活導(dǎo)致細(xì)胞凋亡[20]。

    3.膿毒癥致AKI AKI是嚴(yán)重膿毒癥患者常見(jiàn)并發(fā)癥之一,膿毒癥AKI占所有病因致AKI的50%,且患者病死率高。但目前,胺毒癥的發(fā)生機(jī)制尚未被完全闡明。研究表明,膿毒癥時(shí)炎性介質(zhì)的大量產(chǎn)生和釋放,腎臟血流動(dòng)力學(xué)的改變,凝血功能的異常,免疫誘導(dǎo)的損傷和調(diào)亡等因素均參與了AKI的發(fā)生。ERS在膿毒癥的發(fā)生發(fā)展過(guò)程中也起著十分重要的作用。Esposito等[21]研究發(fā)現(xiàn)脂多糖誘導(dǎo)的AKI與ERS密切相關(guān)。有研究認(rèn)為膿毒癥時(shí),細(xì)胞凋亡與ERS誘導(dǎo)的剪切型XBP1 mRNA的集聚以及蛋白和CHOP表達(dá)的上調(diào)相關(guān)。

    4.橫紋肌溶解致AKI 橫紋肌溶解導(dǎo)致的AKI的發(fā)生發(fā)展與炎癥、氧化應(yīng)激等多種病理生理過(guò)程有關(guān),在橫紋肌溶解過(guò)程中肌細(xì)胞釋放出肌紅蛋白可導(dǎo)致活性氧分子失控,并產(chǎn)生大量氧自由基,誘發(fā)ERS。有研究通過(guò)用肌注甘油誘導(dǎo)橫紋肌溶解AKI大鼠模型發(fā)現(xiàn),ERS的經(jīng)典標(biāo)志物GRP-78的表達(dá)于注射甘油1 h后即開(kāi)始升高,并隨時(shí)間延長(zhǎng)呈逐漸升高趨勢(shì),提示ERS在橫紋肌溶解腎損傷的早期階段即開(kāi)始啟動(dòng),而激活凋亡信號(hào)(caspase-12表達(dá)升高),將促進(jìn)腎小管上皮細(xì)胞凋亡,導(dǎo)致AKI。

    三、ERS與AKI形成機(jī)制

    雖然腎缺血-再灌注、腎毒性藥物、膿毒癥等多種病因所致AKI具體發(fā)病機(jī)制各有不同,但都與自噬、炎癥反應(yīng)、氧化應(yīng)激、線粒體功能障礙等機(jī)制密切相關(guān),ERS通過(guò)與上述機(jī)制耦聯(lián),參與AKI的發(fā)生發(fā)展,成為AKI的重要機(jī)制。

    1.ERS與自噬 自噬是維持細(xì)胞穩(wěn)態(tài)的主要機(jī)制,通過(guò)調(diào)節(jié)自噬的活性,對(duì)損傷、衰老的細(xì)胞器和異常積累的蛋白質(zhì)等進(jìn)行降解再利用,避免細(xì)胞器損傷的級(jí)聯(lián)擴(kuò)大,以維持細(xì)胞內(nèi)環(huán)境穩(wěn)態(tài)。自噬受到30多種自噬相關(guān)基因(autophagy-related genes,ATG)調(diào)控,可因營(yíng)養(yǎng)缺乏等激活mTOR通路,也可因錯(cuò)誤折疊蛋白在ER內(nèi)滯留而激活相關(guān)自噬通路。ERS時(shí),ERAD不具有清除受損細(xì)胞器功能且不能將細(xì)胞內(nèi)異常蛋白完全清除,尤其是突變的α-1抗胰蛋白酶及錯(cuò)誤折疊的促性腺激素釋放激素受體等由于蛋白結(jié)構(gòu)異常而不能為經(jīng)典ERAD途徑識(shí)別時(shí),細(xì)胞內(nèi)將啟動(dòng)UPR激活的自噬通路。有研究發(fā)現(xiàn),在卵巢癌細(xì)胞中,二甲雙胍可激活PERK、eIF2α,促進(jìn)自噬體的形成,藥物抑制PERK活性后,自噬即被抑制,若使用ERS和自噬抑制劑,細(xì)胞凋亡明顯增強(qiáng),表明ERS和自噬之間存在相互調(diào)節(jié)且二者均起保護(hù)作用。Grootjans等[22]證實(shí),PERK-eIF2α通路對(duì)ERS激活的自噬十分關(guān)鍵,尤其是ATF4及其誘導(dǎo)激活的CHOP表達(dá)上調(diào)不僅與細(xì)胞凋亡密切相關(guān),還調(diào)節(jié)多種自噬相關(guān)基因轉(zhuǎn)錄活性,激活自噬,但PERK途徑誘導(dǎo)自噬機(jī)制尚不明確。IRE-1途徑是調(diào)控自噬的另一條重要途徑,一旦IRE-1途徑激活,JNK使在生理狀態(tài)下與自噬調(diào)節(jié)蛋白Beclin-1結(jié)合的抗凋亡蛋白Bcl-2發(fā)生磷酸化,導(dǎo)致二者復(fù)合體解離,從而使Beclin-1參與自噬調(diào)節(jié)。ERS誘導(dǎo)的ROS也可激活自噬,既往研究表明,ROS損傷的線粒體及ER將形成自噬體,以抑制損傷細(xì)胞器內(nèi)釋放的Ca2+激活的細(xì)胞凋亡,從而促進(jìn)細(xì)胞存活,但異常激活的自噬也將對(duì)細(xì)胞和組織造成損傷[23]。

    2.ERS與炎癥反應(yīng) ERS與機(jī)體多種炎癥相關(guān)的慢性病理生理過(guò)程相關(guān),如代謝性疾病、炎癥性腸病、動(dòng)脈粥樣硬化及神經(jīng)退行性病變等。對(duì)二者病理機(jī)制相關(guān)研究表明,ERS與炎癥反應(yīng)間可相互調(diào)節(jié),一方面,ERS可直接激活炎癥途徑,另一方面,ROS、細(xì)胞因子等促炎因子又可以激活ERS及UPR,導(dǎo)致炎癥反應(yīng)級(jí)聯(lián)擴(kuò)大。UPR主要通過(guò)以下途徑耦聯(lián)炎癥反應(yīng):①NF-κB途徑。NF-κB是炎癥通路主要的轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)因子。UPR下游的PERK、IRE1和ATG6途徑均可激活NF-κB,但各途徑具體機(jī)制不同。ERS發(fā)生時(shí),IRE1與TRAF2相互作用,募集IKK并使IκB發(fā)生磷酸化與NF-κB解離,促使游離的NF-κB發(fā)生核轉(zhuǎn)位,啟動(dòng)炎癥反應(yīng)基因的轉(zhuǎn)錄調(diào)控。因?yàn)镮κB半衰期較短,PERK-eIF2α信號(hào)途徑主要通過(guò)上調(diào)NF-κB/IκB比值,促進(jìn)依賴NF-κB的基因轉(zhuǎn)錄。有研究顯示,siRNA沉默ATF6基因,可抑制Akt磷酸化及NF-κB表達(dá),影響炎癥反應(yīng)[24]。②JNK途徑。JNK屬于生理或病理應(yīng)激誘導(dǎo)的MAPK,可介導(dǎo)細(xì)胞增殖、自噬、炎癥等多種應(yīng)答模式。除可激活NF-κB,IRE1-TRAF2復(fù)合體還可募集ASK-1,隨之激活JNK,通過(guò)增強(qiáng)AP1活性導(dǎo)致促炎因子基因表達(dá)增強(qiáng)。③此外,T細(xì)胞、B細(xì)胞等免疫細(xì)胞和樹(shù)突細(xì)胞等各種基質(zhì)細(xì)胞內(nèi)UPR活化后誘導(dǎo)TNF和IL-6等細(xì)胞因子的合成和分泌,參與炎癥反應(yīng)。反之,細(xì)胞因子亦可直接調(diào)節(jié)UPR。

    3.ERS與氧化應(yīng)激 氧化還原平衡對(duì)于內(nèi)質(zhì)網(wǎng)具有重要影響,內(nèi)質(zhì)網(wǎng)腔內(nèi)氧化/還原型谷胱甘肽(GSSG/GSH)比例較胞質(zhì)內(nèi)高,這種微環(huán)境有利于多肽間二硫鍵的形成,二硫鍵生成和斷裂過(guò)程均伴隨著ROS產(chǎn)生,內(nèi)質(zhì)網(wǎng)內(nèi)抗氧化機(jī)制對(duì)于維持內(nèi)質(zhì)網(wǎng)穩(wěn)態(tài)至關(guān)重要,一旦內(nèi)質(zhì)網(wǎng)氧化還原平衡失衡,將導(dǎo)致氧化應(yīng)激。研究發(fā)現(xiàn),細(xì)胞內(nèi)約1/4的ROS來(lái)源于內(nèi)質(zhì)網(wǎng)內(nèi)蛋白質(zhì)折疊時(shí)二硫鍵形成或斷裂。首先,ER內(nèi)的蛋白質(zhì)二硫鍵異構(gòu)酶(protein disulfide isomerase, PDI)可催化多肽間半胱氨酸發(fā)生氧化反應(yīng),從而形成二硫鍵,而PDI本身則接受2個(gè)電子發(fā)生還原反應(yīng)。內(nèi)質(zhì)網(wǎng)膜蛋白內(nèi)質(zhì)網(wǎng)氧化還原酶-1(ERO-1)可作為電子受體接受還原態(tài)PDI巰基電子,恢復(fù)其氧化性并產(chǎn)生ROS,此過(guò)程依賴于黃素腺嘌呤二核苷酸(FAD)的參與,F(xiàn)AD接受電子后形成FADH2,F(xiàn)ADH2與O2發(fā)生氧化反應(yīng),將產(chǎn)生H2O2。此外,ER內(nèi)GSH在ERO-1的催化下可產(chǎn)生H2O2,導(dǎo)致內(nèi)質(zhì)網(wǎng)腔內(nèi)H2O2和GSSG水平的增加[25]。其次,當(dāng)ER內(nèi)蛋白質(zhì)平衡遭到破壞,ER中錯(cuò)誤折疊蛋白增多,而ERO-1也可參與錯(cuò)誤折疊蛋白內(nèi)二硫鍵的形成和斷裂并產(chǎn)生H2O2。此外,錯(cuò)誤折疊蛋白內(nèi)形成的異常配對(duì)二硫鍵斷裂將消耗GSH,GSH水平的降低也可能導(dǎo)致細(xì)胞內(nèi)ROS的增多。

    若ROS的產(chǎn)生將超過(guò)正常水平,將導(dǎo)致蛋白質(zhì)在氧化磷酸化過(guò)程中發(fā)生錯(cuò)誤折疊,進(jìn)一步導(dǎo)致ER內(nèi)Ca2+釋放及能量損耗。然而,Malhotra等[26]研究發(fā)現(xiàn),BHA可抑制ROS誘導(dǎo)的蛋白錯(cuò)誤折疊及其對(duì)UPR和CHOP的激活。ROS也可以通過(guò)使PDI/ERO-1鈍化抑制二硫鍵形成或?qū)е露嚯拈g形成錯(cuò)誤二硫鍵致蛋白錯(cuò)誤折疊。適度ROS誘導(dǎo)的ERS可維持細(xì)胞正常功能,而過(guò)度或過(guò)長(zhǎng)時(shí)間的ROS或錯(cuò)誤折疊蛋白刺激將激活細(xì)胞的凋亡途徑。持續(xù)的ERS中,活化的IRE1將引起ASK及p38MAPK活化,并進(jìn)一步激活CHOP,CHOP激活ERO1轉(zhuǎn)錄,促使細(xì)胞內(nèi)ROS激增,導(dǎo)致內(nèi)環(huán)境呈過(guò)氧化,這種內(nèi)環(huán)境將增強(qiáng)PDI活性,形成錯(cuò)誤二硫鍵形成和PDI再氧化惡性循環(huán),并導(dǎo)致錯(cuò)誤折疊蛋白在內(nèi)質(zhì)網(wǎng)內(nèi)的積累,加劇ERS,最終導(dǎo)致細(xì)胞凋亡。

    4.ERS與線粒體功能障礙 線粒體在產(chǎn)生能量、維持細(xì)胞內(nèi)鈣穩(wěn)態(tài)、產(chǎn)生ROS、氧化脂肪酸、合成類固醇等核心生命活動(dòng)中起核心作用。線粒體形態(tài)功能紊亂在癌癥、心血管疾病和多種代謝疾病的發(fā)病機(jī)制中起到重要作用,而疾病過(guò)程中產(chǎn)生的錯(cuò)誤折疊和(或)突變蛋白將反作用于線粒體導(dǎo)致其功能障礙和形態(tài)異常[27]。近年已通過(guò)高分辨率電子顯微鏡觀察到內(nèi)質(zhì)網(wǎng)與線粒體之間存在蛋白分子連接結(jié)構(gòu),即MAMs(mitochondria-ER associated membranes,MAMs),其面積可能占到線粒體表面的5%~20%。UPR感應(yīng)分子可影響包括ATF4在內(nèi)的線粒體調(diào)節(jié)分子,調(diào)控其下游的泛素連接酶Parkin,從而實(shí)現(xiàn)對(duì)線粒體形態(tài)功能的調(diào)控。Parkin是線粒體自噬發(fā)生時(shí)線粒體損傷或功能受損的重要指標(biāo),也是UPR與線粒體信號(hào)通路耦聯(lián)的重要節(jié)點(diǎn)[28]。ERS時(shí),UPR主要通過(guò)促進(jìn)線粒體自噬清除受損線粒體、影響MAM調(diào)節(jié)線粒體生物能量合成功能及影響線粒體膜電位影響線粒體功能。未折疊或錯(cuò)誤折疊的蛋白蓄積還可通過(guò)Parkin介導(dǎo)的線粒體自噬激活線粒體UPR[29]。細(xì)胞膜、核膜及ER等質(zhì)膜表面的p38-MAPK、JNK、PKC等細(xì)胞凋亡信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑分子激活將導(dǎo)致線粒體膜通透性發(fā)生改變,致使線粒體基質(zhì)內(nèi)的細(xì)胞色素c、caspase-9和細(xì)胞凋亡等穿透線粒體膜到達(dá)胞質(zhì),激活caspase依賴和非caspase依賴凋亡途徑。諸多研究均表明,影響線粒體膜通透性變化的主要蛋白為BCL-2家族,BCL-2家族主要表達(dá)于ER表面,對(duì)ER功能具有重要影響,包括BAX、BIM、PUMA、BID、BAD,其中BAX和BAK通過(guò)與線粒體表面轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白及離子通道相互作用,在線粒體外膜形成通道導(dǎo)致線粒體膜破裂,ERS存在時(shí),BAX、BIM和PUMA表達(dá)量上調(diào),caspase-2、caspase-9活化且線粒體膜電位改變[30]。

    四、總結(jié)

    適當(dāng)?shù)腅RS激活UPR可恢復(fù)ER穩(wěn)態(tài),而過(guò)強(qiáng)過(guò)長(zhǎng)時(shí)間的ERS刺激則可通過(guò)UPR介導(dǎo)細(xì)胞凋亡,二者之間的平衡與ERS狀態(tài)、活化通路特異性和信號(hào)強(qiáng)度等相關(guān),而如何使ERS在腎臟中發(fā)揮有利一面,如何通過(guò)調(diào)控ERS減輕或避免AKI的發(fā)生發(fā)展,仍需進(jìn)一步探索研究。此外,發(fā)現(xiàn)腎臟特異性ER分子伴侶途徑亦將為進(jìn)一步AKI致病機(jī)制的研究及治療提供新思路。

    [1] Mehta RL, Cerdá J, Burdmann EA, et al. International Society of Nephrology's 0by25 initiative for acute kidney injury (zero preventable deaths by 2025): a human rights case for nephrology[J]. Lancet, 2015, 385(9987): 2616-2643.

    [2] Zuk A, Bonventre JV. Acute Kidney Injury[J]. Annu Rev Med, 2016, 67(1): 293-307.

    [3] Taniguchi M, Yoshida H. Endoplasmic reticulum stress in kidney function and disease[J]. Curr Opin Nephrol Hy, 2015, 24(4): 345-350.

    [4] Hetz C, Chevet E, Oakes SA. Proteostasis control by the unfolded protein response[J]. Nat Cell Biol, 2015, 17(7): 829-838.

    [5] Cunard R. Endoplasmic reticulum stress in the diabetic kidney, the good, the bad and the ugly[J]. J Clin Med, 2015, 4(4): 715-740.

    [6] Kupsco A, Schlenk D. Oxidative Stress, Unfolded Protein Response, and Apoptosis in Developmental Toxicity[J]. Int Rev Cell Mol Biol, 2015, 317: 1-66.

    [7] Dadey DYA, Kapoor V, Khudanyan A, et al. The ATF6 pathway of the ER stress response contributes to enhanced viability in glioblastoma[J]. Oncotarget, 2016, 7(2): 2080-2092.

    [8] Wang M, Kaufman RJ. Protein misfolding in the endoplasmic reticulum as a conduit to human disease[J]. Nature, 2016, 529(7586): 326-335.

    [9] Hiramatsu N, Chiang W-C, Kurt TD, et al. Multiple mechanisms of unfolded protein response induced cell death[J]. Am J Pathol, 2015, 185(7): 1800-1808.

    [10] Latham KE. Endoplasmic Reticulum Stress Signaling in Mammalian Oocytes and Embryos: Life in the Balance[J]. Int Rev Cell Mol Biol, 2015, 316: 227-265.

    [11] H?cker G. ER-stress and apoptosis: molecular mechanisms and potential relevance in infection[J]. Microbes Infect, 2014, 16(10): 805-810.

    [12] Fabrizio G, Di Paola S, Stilla A, et al. ARTC1-mediated ADP-ribosylation of GRP78/BiP: a new player in endoplasmic-reticulum stress responses[J]. Cell Mol Life Sci, 2015, 72(6): 1209-1225.

    [13] Guo FJ, Jiang R, Li X, et al. Regulation of chondrocyte differentiation by IRE1α depends on its enzymatic activity[J]. Cell Signal, 2014, 26(9): 1998-2007.

    [14] Lempiainen J, Finckenberg P, Mervaala EE, et al. Dexmedetomidine preconditioning ameliorates kidney ischemia-reperfusion injury[J]. Pharma Res Per, 2014, 2(3): e00045.

    [15] Bando Y, Tsukamoto Y, Katayama T, et al. ORP150/HSP12A protects renal tubular epithelium from ischemia-induced cell death[J]. FASEB J, 2004, 18(12): 1401-1403.

    [16] Lindholm D, Korhonen L, Eriksson O, et al. Recent Insights into the Role of Unfolded Protein Response in ER Stress in Health and Disease[J]. Front Cell Dev Biol, 2017, 5:48.

    [17] Wu CT, Sheu ML, Tsai KS, et al. The role of endoplasmic reticulum stress-related unfolded protein response in the radiocontrast medium-induced renal tubular cell injury[J]. Toxicol Sci, 2010, 114(2): 295-301.

    [18] Wu CT, Weng TI, Chen LP, et al. Involvement of caspase-12-dependent apoptotic pathway in ionic radiocontrast urografin-induced renal tubular cell injury[J]. Toxicol Appl Pharm, 2013, 266(1): 167-175.

    [19] Lorz C, Justo P, Sanz A, et al. Paracetamol-induced renal tubular injury: a role for ER stress[J]. J Am Soc Nephrol, 2004, 15(2): 380-389.

    [20] PWang Y, Tian J, Qiao X, et al. Intermedin protects against renal ischemia-reperfusion injury by inhibiting endoplasmic reticulum stress[J]. BMC Nephrol, 2015, 16: 169.

    [21] Esposito V, Grosjean F, Tan J, et al. CHOP deficiency results in elevated lipopolysaccharide-induced inflammation and kidney injury[J]. Am J Physiol Renal Physiol, 2013, 304(4): 440-450.

    [22] Grootjans J, Kaser A, Kaufman RJ, et al. The unfolded protein response in immunity and inflammation[J]. Nat Rev Immunol, 2016, 16(8): 469-484.

    [23] Cai Y, Arikkath J, Yang L, et al. Interplay of endoplasmic reticulum stress and autophagy in neurodegenerative disorders[J]. Autophagy, 2016, 12(2): 225-244.

    [24] Hotamisligil GS. Endoplasmic reticulum stress and the inflammatory basis of metabolic disease[J]. Cell, 2010, 140(6): 900-917.

    [25] Zeeshan HMA, Lee GH, Kim H-R, et al. Endoplasmic Reticulum Stress and Associated ROS[J]. Int J Mol Sci, 2016, 17(3): 327.

    [26] Malhotra JD, Miao H, Zhang K, et al. Antioxidants reduce endoplasmic reticulum stress and improve protein secretion[J]. Proc Natl Acad Sci U S A, 2008, 105(47): 18525-18530.

    [27] Lezi E, Swerdlow RH. Mitochondria in neurodegeneration[J]. Adv Exp Med Biol, 2012, 942(942): 269-286.

    [28] Paillusson S, Stoica R, Gomez-Suaga P, et al. There's Something Wrong with my MAM; the ER Mitochondria Axis and Neurodegenerative Diseases[J]. Trends Neurosci, 2016, 39(3): 146-157.

    [29] Jin SM, Youle RJ. The accumulation of misfolded proteins in the mitochondrial matrix is sensed by PINK1 to induce PARK2/Parkin-mediated mitophagy of polarized mitochondria[J]. Autophagy, 2013, 9(11): 1750-1757.

    [30] Song S, Tan J, Miao Y, et al. Crosstalk of ER stress-mediated autophagy and ER-phagy: involvement of UPR and the core autophagy machinery[J]. J Cell Physiol, 2017. Doi: 10.1002/jcp.26137.

    2017-09-10)

    10.3969/j.issn.1671-2390.2017.09.001

    國(guó)家自然科學(xué)基金(No.81670631)

    430060 武漢,武漢大學(xué)人民醫(yī)院腎內(nèi)科

    楊定平,E-mail:shenbinneike@163.com

    猜你喜歡
    途徑機(jī)制
    構(gòu)建“不敢腐、不能腐、不想腐”機(jī)制的思考
    構(gòu)造等腰三角形的途徑
    自制力是一種很好的篩選機(jī)制
    文苑(2018年21期)2018-11-09 01:23:06
    多種途徑理解集合語(yǔ)言
    減少運(yùn)算量的途徑
    定向培養(yǎng) 還需完善安置機(jī)制
    醫(yī)?;稹翱沙掷m(xù)”的三條途徑
    破除舊機(jī)制要分步推進(jìn)
    注重機(jī)制的相互配合
    分級(jí)診療有三個(gè)可行途徑
    赤兔流量卡办理| 变态另类丝袜制服| www.www免费av| 性欧美人与动物交配| 免费一级毛片在线播放高清视频| 熟女电影av网| 亚洲精品色激情综合| 岛国在线免费视频观看| 欧美另类亚洲清纯唯美| 亚洲色图av天堂| 国产av在哪里看| 欧美日韩中文字幕国产精品一区二区三区| 熟女人妻精品中文字幕| 少妇的逼水好多| 不卡一级毛片| 亚洲av免费在线观看| 国模一区二区三区四区视频| 亚洲美女搞黄在线观看 | 亚洲av成人精品一区久久| 亚洲经典国产精华液单 | 又黄又爽又刺激的免费视频.| 免费无遮挡裸体视频| 精华霜和精华液先用哪个| 久久久久久久午夜电影| 国内精品久久久久久久电影| 韩国av一区二区三区四区| 亚洲 国产 在线| 亚洲熟妇熟女久久| 国产成人av教育| 看免费av毛片| 日本免费一区二区三区高清不卡| 亚洲18禁久久av| 国产成人影院久久av| 国产久久久一区二区三区| 少妇高潮的动态图| 国内揄拍国产精品人妻在线| 免费搜索国产男女视频| av黄色大香蕉| 黄色日韩在线| 在线免费观看的www视频| 99riav亚洲国产免费| 亚洲精品乱码久久久v下载方式| 国内精品一区二区在线观看| 在线观看一区二区三区| 99riav亚洲国产免费| 中文字幕人妻熟人妻熟丝袜美| 国产乱人伦免费视频| 欧美在线黄色| 毛片一级片免费看久久久久 | 国产成人a区在线观看| 中文亚洲av片在线观看爽| 精品一区二区免费观看| 一本一本综合久久| 国产激情偷乱视频一区二区| 99国产极品粉嫩在线观看| 成人特级av手机在线观看| 成人av在线播放网站| 真实男女啪啪啪动态图| 国产黄片美女视频| 香蕉av资源在线| 久久亚洲真实| 直男gayav资源| 757午夜福利合集在线观看| 午夜福利在线观看免费完整高清在 | 国产精品久久久久久精品电影| 天美传媒精品一区二区| 麻豆av噜噜一区二区三区| 中文字幕av在线有码专区| 一区二区三区激情视频| 久久人人爽人人爽人人片va | 天堂av国产一区二区熟女人妻| 亚洲电影在线观看av| 久久久久久久久大av| 男女视频在线观看网站免费| 99久久成人亚洲精品观看| 一个人看的www免费观看视频| 少妇被粗大猛烈的视频| 最近最新免费中文字幕在线| 最近最新中文字幕大全电影3| 免费av不卡在线播放| 热99在线观看视频| 亚洲欧美清纯卡通| 啦啦啦观看免费观看视频高清| 欧美日韩综合久久久久久 | 97人妻精品一区二区三区麻豆| 欧美性猛交╳xxx乱大交人| 18禁黄网站禁片午夜丰满| 看免费av毛片| 亚洲乱码一区二区免费版| 噜噜噜噜噜久久久久久91| 国产成人av教育| 麻豆一二三区av精品| 国产高潮美女av| 哪里可以看免费的av片| 精品无人区乱码1区二区| 中文字幕av在线有码专区| 精品人妻1区二区| 亚洲av一区综合| 极品教师在线视频| 亚洲成人免费电影在线观看| 欧美日韩中文字幕国产精品一区二区三区| 蜜桃亚洲精品一区二区三区| 熟女电影av网| 九色成人免费人妻av| 国产麻豆成人av免费视频| 中文字幕av在线有码专区| 村上凉子中文字幕在线| 国产黄色小视频在线观看| 亚洲av电影不卡..在线观看| av福利片在线观看| 久久久久久久午夜电影| 精品久久久久久成人av| 国产极品精品免费视频能看的| 久久精品影院6| 日韩 亚洲 欧美在线| 亚洲成av人片在线播放无| 亚洲成人精品中文字幕电影| 18禁裸乳无遮挡免费网站照片| 最近最新中文字幕大全电影3| 免费在线观看影片大全网站| 在线观看美女被高潮喷水网站 | 2021天堂中文幕一二区在线观| 免费大片18禁| 国产综合懂色| 午夜福利在线在线| 性插视频无遮挡在线免费观看| 在线免费观看不下载黄p国产 | 亚洲经典国产精华液单 | 精品久久久久久成人av| 亚洲精品在线美女| a级毛片免费高清观看在线播放| 亚洲成a人片在线一区二区| 757午夜福利合集在线观看| 国产免费av片在线观看野外av| 青草久久国产| 天堂av国产一区二区熟女人妻| 日韩成人在线观看一区二区三区| 成人无遮挡网站| 国内精品久久久久精免费| 国产精品久久久久久亚洲av鲁大| 日本 欧美在线| 亚洲av成人精品一区久久| 亚洲 国产 在线| 午夜亚洲福利在线播放| 国产在线精品亚洲第一网站| 2021天堂中文幕一二区在线观| 亚洲国产精品成人综合色| 国产色爽女视频免费观看| 国产爱豆传媒在线观看| 欧美黑人巨大hd| 国产色爽女视频免费观看| 亚洲 国产 在线| 最近中文字幕高清免费大全6 | 麻豆一二三区av精品| 日韩欧美精品v在线| 日本 欧美在线| 精品国内亚洲2022精品成人| 无遮挡黄片免费观看| 性插视频无遮挡在线免费观看| 国产色婷婷99| 五月伊人婷婷丁香| 国产人妻一区二区三区在| 亚洲无线观看免费| 天堂动漫精品| 性欧美人与动物交配| 又紧又爽又黄一区二区| 日韩欧美免费精品| 成人美女网站在线观看视频| 精品久久久久久,| 毛片一级片免费看久久久久 | 成人永久免费在线观看视频| 日韩欧美一区二区三区在线观看| 一本一本综合久久| 欧美日韩瑟瑟在线播放| 久久精品影院6| 在线看三级毛片| 波野结衣二区三区在线| 噜噜噜噜噜久久久久久91| 亚洲久久久久久中文字幕| 国产极品精品免费视频能看的| 国产精品精品国产色婷婷| 日韩欧美在线二视频| 精品一区二区三区人妻视频| 亚洲黑人精品在线| 国产在线精品亚洲第一网站| 色噜噜av男人的天堂激情| 国产亚洲av嫩草精品影院| 在线国产一区二区在线| 国产精品,欧美在线| 一级黄片播放器| 亚洲av二区三区四区| 国产黄a三级三级三级人| 免费看日本二区| 国产精品久久久久久久电影| 51午夜福利影视在线观看| 亚洲人成网站高清观看| 男人舔女人下体高潮全视频| x7x7x7水蜜桃| 国产一级毛片七仙女欲春2| 乱人视频在线观看| 很黄的视频免费| 少妇高潮的动态图| 国产精品精品国产色婷婷| 高清在线国产一区| 嫩草影视91久久| 久久亚洲真实| 老司机深夜福利视频在线观看| 国产私拍福利视频在线观看| 97超级碰碰碰精品色视频在线观看| 亚洲av二区三区四区| 色综合站精品国产| 淫妇啪啪啪对白视频| 亚洲成人精品中文字幕电影| 亚洲人与动物交配视频| 欧美日韩综合久久久久久 | 亚洲最大成人av| 人妻久久中文字幕网| 国产午夜福利久久久久久| 欧美性猛交╳xxx乱大交人| 国产av一区在线观看免费| 在线观看av片永久免费下载| 最后的刺客免费高清国语| 真人做人爱边吃奶动态| 亚洲精品日韩av片在线观看| 亚洲人成电影免费在线| 国产精品98久久久久久宅男小说| 欧美性感艳星| 啦啦啦观看免费观看视频高清| 精品久久久久久,| 久久性视频一级片| 天天一区二区日本电影三级| 搡女人真爽免费视频火全软件 | 亚洲国产欧美人成| 内地一区二区视频在线| 亚洲自拍偷在线| 免费观看的影片在线观看| 国产探花在线观看一区二区| av福利片在线观看| 18+在线观看网站| 久久久久久九九精品二区国产| 色综合站精品国产| 99热这里只有是精品在线观看 | 亚洲精品成人久久久久久| 亚洲av熟女| 久久草成人影院| 成人永久免费在线观看视频| 一级a爱片免费观看的视频| 日日干狠狠操夜夜爽| 亚洲av不卡在线观看| 99国产精品一区二区三区| 久久国产乱子伦精品免费另类| 欧美一区二区国产精品久久精品| 国产成人av教育| 人人妻人人看人人澡| 中文字幕av成人在线电影| 国产一区二区亚洲精品在线观看| 在现免费观看毛片| 国产在线精品亚洲第一网站| 日本黄大片高清| 久久久久久久久大av| 欧美成人一区二区免费高清观看| 99久久成人亚洲精品观看| 国产精品久久久久久久电影| 一个人免费在线观看电影| 乱码一卡2卡4卡精品| 人人妻人人澡欧美一区二区| 亚洲av免费高清在线观看| 欧美日韩瑟瑟在线播放| 偷拍熟女少妇极品色| 亚洲av成人精品一区久久| 精华霜和精华液先用哪个| 亚洲人成电影免费在线| 永久网站在线| 国产成人影院久久av| 欧美乱色亚洲激情| or卡值多少钱| 看片在线看免费视频| 久久99热这里只有精品18| 最新在线观看一区二区三区| av天堂在线播放| 日韩高清综合在线| 亚洲av五月六月丁香网| 成人午夜高清在线视频| 特级一级黄色大片| 久久精品影院6| 高清在线国产一区| 久久婷婷人人爽人人干人人爱| 性欧美人与动物交配| 又粗又爽又猛毛片免费看| 在线观看午夜福利视频| 欧美激情久久久久久爽电影| 精品免费久久久久久久清纯| 国产精品人妻久久久久久| 天堂动漫精品| 夜夜躁狠狠躁天天躁| 国产高清激情床上av| xxxwww97欧美| 国产精品影院久久| 国内精品久久久久久久电影| 国产精品影院久久| 国内精品久久久久久久电影| 波多野结衣高清无吗| 在现免费观看毛片| 三级国产精品欧美在线观看| 亚洲av免费高清在线观看| 在线a可以看的网站| 51午夜福利影视在线观看| 国产精品人妻久久久久久| 变态另类丝袜制服| 日韩大尺度精品在线看网址| 亚洲18禁久久av| 亚洲天堂国产精品一区在线| 午夜福利欧美成人| 精品午夜福利视频在线观看一区| 久久久久亚洲av毛片大全| 亚洲人成电影免费在线| 国产乱人视频| 日韩 亚洲 欧美在线| 国产精品一区二区性色av| 亚洲欧美清纯卡通| 亚洲第一区二区三区不卡| 亚洲精品影视一区二区三区av| 伊人久久精品亚洲午夜| 嫩草影院新地址| 日日摸夜夜添夜夜添av毛片 | 国产美女午夜福利| 在线观看av片永久免费下载| 欧美xxxx性猛交bbbb| 悠悠久久av| 午夜免费激情av| 亚洲经典国产精华液单 | 国产免费一级a男人的天堂| 日韩欧美精品免费久久 | 亚洲人成电影免费在线| 中文字幕av成人在线电影| 最近在线观看免费完整版| 亚洲 欧美 日韩 在线 免费| 久久午夜亚洲精品久久| 国产精品一区二区性色av| 久久性视频一级片| 三级国产精品欧美在线观看| 欧美日韩福利视频一区二区| 国产爱豆传媒在线观看| 午夜激情福利司机影院| 亚洲真实伦在线观看| 国产美女午夜福利| 久久欧美精品欧美久久欧美| 久久久久性生活片| av中文乱码字幕在线| 三级毛片av免费| 12—13女人毛片做爰片一| 国产精品嫩草影院av在线观看 | 国产男靠女视频免费网站| 18禁黄网站禁片午夜丰满| 一区二区三区高清视频在线| 久99久视频精品免费| 我的老师免费观看完整版| 成人国产一区最新在线观看| 成人性生交大片免费视频hd| 久久久久久九九精品二区国产| 麻豆成人午夜福利视频| 精品人妻偷拍中文字幕| 无人区码免费观看不卡| 好男人电影高清在线观看| 国产美女午夜福利| av在线观看视频网站免费| 久久99热6这里只有精品| 人人妻人人澡欧美一区二区| 国产精品久久久久久久久免 | 一进一出抽搐动态| 男人舔奶头视频| x7x7x7水蜜桃| 蜜臀久久99精品久久宅男| 韩国av在线不卡| 国产亚洲5aaaaa淫片| 建设人人有责人人尽责人人享有的 | 插逼视频在线观看| 久久久色成人| 国内少妇人妻偷人精品xxx网站| 国产精品99久久99久久久不卡 | 舔av片在线| 又爽又黄无遮挡网站| 女人被狂操c到高潮| 另类亚洲欧美激情| 日韩伦理黄色片| 在线 av 中文字幕| 国产精品一区二区三区四区免费观看| 丰满人妻一区二区三区视频av| 欧美日韩亚洲高清精品| 日韩av不卡免费在线播放| 免费观看的影片在线观看| 国产精品一区二区在线观看99| 青春草亚洲视频在线观看| 午夜精品一区二区三区免费看| www.色视频.com| 中文字幕制服av| 汤姆久久久久久久影院中文字幕| 大香蕉97超碰在线| 亚洲成色77777| 色视频在线一区二区三区| 亚洲精华国产精华液的使用体验| 九色成人免费人妻av| 亚洲av在线观看美女高潮| av播播在线观看一区| 狂野欧美白嫩少妇大欣赏| 国产黄片美女视频| 亚洲内射少妇av| 亚洲人成网站在线播| 午夜福利高清视频| 精品久久久精品久久久| 伊人久久精品亚洲午夜| 狂野欧美激情性xxxx在线观看| 国产精品麻豆人妻色哟哟久久| 又大又黄又爽视频免费| 国产精品一二三区在线看| 男女啪啪激烈高潮av片| 中文乱码字字幕精品一区二区三区| 不卡视频在线观看欧美| 九色成人免费人妻av| av线在线观看网站| 男人舔奶头视频| 男插女下体视频免费在线播放| 看黄色毛片网站| av又黄又爽大尺度在线免费看| 成年av动漫网址| 亚洲精品日韩av片在线观看| 国产v大片淫在线免费观看| 三级男女做爰猛烈吃奶摸视频| 中国国产av一级| 99热这里只有是精品50| 国产一区二区三区av在线| 亚洲欧美一区二区三区国产| 久久久久久久久久人人人人人人| 国产精品爽爽va在线观看网站| av线在线观看网站| 亚洲欧洲国产日韩| 人妻少妇偷人精品九色| 插逼视频在线观看| 日本猛色少妇xxxxx猛交久久| 成人综合一区亚洲| 国产精品秋霞免费鲁丝片| 欧美成人精品欧美一级黄| 日韩人妻高清精品专区| 哪个播放器可以免费观看大片| 国产在视频线精品| 欧美变态另类bdsm刘玥| 亚洲国产欧美人成| 国产中年淑女户外野战色| 你懂的网址亚洲精品在线观看| 日本爱情动作片www.在线观看| 特级一级黄色大片| 舔av片在线| 亚洲人成网站高清观看| 日本wwww免费看| 久久精品夜色国产| 中文字幕av成人在线电影| 99久国产av精品国产电影| 成人亚洲欧美一区二区av| 嫩草影院新地址| 国产伦理片在线播放av一区| 欧美国产精品一级二级三级 | 亚洲成人中文字幕在线播放| 啦啦啦啦在线视频资源| 男女边摸边吃奶| 亚洲精品日本国产第一区| 色5月婷婷丁香| 观看美女的网站| 日韩视频在线欧美| 在线观看三级黄色| 日本一本二区三区精品| 亚洲精品日韩av片在线观看| 熟女人妻精品中文字幕| 国产精品.久久久| 嫩草影院新地址| 高清视频免费观看一区二区| 欧美另类一区| 秋霞伦理黄片| 国产精品国产三级国产av玫瑰| 日日啪夜夜爽| 亚洲av.av天堂| 久久久a久久爽久久v久久| 国产一区亚洲一区在线观看| 午夜精品国产一区二区电影 | 国产综合精华液| 欧美+日韩+精品| 深爱激情五月婷婷| 成人一区二区视频在线观看| 26uuu在线亚洲综合色| 特大巨黑吊av在线直播| 久久99蜜桃精品久久| 国产黄色视频一区二区在线观看| 两个人的视频大全免费| 亚洲欧美清纯卡通| www.av在线官网国产| 好男人视频免费观看在线| kizo精华| 亚洲精品国产成人久久av| 尾随美女入室| 精品久久久久久久久av| 亚洲丝袜综合中文字幕| 亚洲欧美成人综合另类久久久| 成人鲁丝片一二三区免费| 在线观看一区二区三区| 国产爽快片一区二区三区| 99热网站在线观看| 亚洲国产精品国产精品| 亚洲av成人精品一二三区| 女的被弄到高潮叫床怎么办| 国内少妇人妻偷人精品xxx网站| 亚洲国产精品成人久久小说| 亚洲精品自拍成人| 亚洲成人久久爱视频| 中文字幕av成人在线电影| 精品国产乱码久久久久久小说| 韩国av在线不卡| 久久99蜜桃精品久久| 美女高潮的动态| 国产 一区精品| 高清毛片免费看| 日韩大片免费观看网站| 老女人水多毛片| 亚州av有码| 精品视频人人做人人爽| 国产视频首页在线观看| 欧美变态另类bdsm刘玥| 听说在线观看完整版免费高清| 尾随美女入室| 91在线精品国自产拍蜜月| 国产黄片美女视频| 18禁裸乳无遮挡免费网站照片| 日本黄大片高清| 日韩 亚洲 欧美在线| 蜜臀久久99精品久久宅男| 久久久久性生活片| 成人黄色视频免费在线看| 狠狠精品人妻久久久久久综合| 久久久成人免费电影| 最近最新中文字幕大全电影3| 欧美精品国产亚洲| 久久久精品免费免费高清| 久久影院123| 国产欧美亚洲国产| 好男人视频免费观看在线| 欧美三级亚洲精品| 丝袜脚勾引网站| 精品人妻视频免费看| 久久精品国产a三级三级三级| 亚洲一级一片aⅴ在线观看| 联通29元200g的流量卡| 综合色av麻豆| 不卡视频在线观看欧美| 亚洲高清免费不卡视频| 美女脱内裤让男人舔精品视频| 2021少妇久久久久久久久久久| 免费观看在线日韩| 老司机影院成人| 三级国产精品欧美在线观看| 欧美日韩视频高清一区二区三区二| 一个人看视频在线观看www免费| 亚洲精品影视一区二区三区av| 国产有黄有色有爽视频| 卡戴珊不雅视频在线播放| 亚洲av二区三区四区| 婷婷色综合www| 亚洲一区二区三区欧美精品 | 成人亚洲精品一区在线观看 | 成人国产av品久久久| 亚洲精品乱码久久久久久按摩| 久久国内精品自在自线图片| 日本黄大片高清| 国产成人aa在线观看| 国产精品成人在线| 欧美丝袜亚洲另类| 亚洲熟女精品中文字幕| 亚洲精品一区蜜桃| 日本猛色少妇xxxxx猛交久久| 精品久久久久久久人妻蜜臀av| 青春草亚洲视频在线观看| 成年版毛片免费区| 日韩亚洲欧美综合| 国产乱人视频| 99热这里只有是精品在线观看| 精品人妻视频免费看| 国产爽快片一区二区三区| 日本wwww免费看| 99久久人妻综合| 国产精品人妻久久久影院| 美女被艹到高潮喷水动态| 日本av手机在线免费观看| 九九在线视频观看精品| 黄色视频在线播放观看不卡| 国产 一区精品| 久久精品国产亚洲av天美| 亚洲欧洲国产日韩| 最近最新中文字幕大全电影3| 国产亚洲午夜精品一区二区久久 | 日日摸夜夜添夜夜爱| 我的老师免费观看完整版| 青春草国产在线视频| 少妇人妻 视频| 青春草视频在线免费观看| 亚洲精品国产成人久久av| 亚洲国产日韩一区二区| videossex国产| 亚洲av中文av极速乱| 九九爱精品视频在线观看| 国产一区二区亚洲精品在线观看| 天天一区二区日本电影三级| 亚洲国产精品成人综合色| 夜夜看夜夜爽夜夜摸| 国产精品99久久99久久久不卡 | 国产真实伦视频高清在线观看| 中文字幕制服av| xxx大片免费视频| 不卡视频在线观看欧美|