卡塔格內(nèi)綜合征

呼瑋

(首都醫(yī)科大學(xué)附屬復(fù)興醫(yī)院呼吸內(nèi)科，北京100038)

卡塔格內(nèi)綜合征

呼瑋

(首都醫(yī)科大學(xué)附屬復(fù)興醫(yī)院呼吸內(nèi)科，北京100038)

卡塔格內(nèi)(Kartagener)綜合征是一種因纖毛運(yùn)動(dòng)異常引起的疾病，屬于原發(fā)性纖毛運(yùn)動(dòng)障礙的一種亞型。系因細(xì)胞纖毛結(jié)構(gòu)或功能的異常，引起的全身多器官系統(tǒng)受損的疾病。主要表現(xiàn)為支氣管擴(kuò)張，右位心或全內(nèi)臟轉(zhuǎn)位，包括(或不包括)副鼻竇炎。還可伴有中耳炎、慢性鼻炎、生育能力下降等。因其發(fā)病率低，容易漏診、誤診。臨床中可通過患者典型的臨床表現(xiàn)，鼻一氧化氮檢測，黏膜纖毛功能及超微結(jié)構(gòu)的鏡檢，基因檢測等診斷。目前尚無徹底治愈的方法，主要包括增強(qiáng)機(jī)體抵抗力，監(jiān)測患者肺功能、微生物學(xué)，氣道管理，規(guī)律的祛痰治療，合并感染時(shí)抗生素的應(yīng)用等治療。隨著基因檢測的發(fā)展及臨床醫(yī)師對疾病的認(rèn)識，該病可在兒童期診斷，早期干預(yù)，減緩疾病的進(jìn)程。

卡塔格內(nèi)綜合征;纖毛運(yùn)動(dòng)障礙;支氣管擴(kuò)張癥;右位心;鼻竇炎

卡塔格內(nèi)綜合征(Kartagener syndrome，KS)是一種遺傳性疾病，有家族遺傳傾向。常表現(xiàn)為支氣管擴(kuò)張，右位心或全內(nèi)臟轉(zhuǎn)位，副鼻竇炎。KS是原發(fā)性纖毛運(yùn)動(dòng)障礙(primary ciliary dyskinesia，PCD)的一種亞型，文獻(xiàn)報(bào)道其發(fā)病率約為五萬分之一，是一種少見病，目前臨床中因醫(yī)師對該疾病認(rèn)識的不足，易被漏診。本文通過綜述該病的病因、發(fā)病機(jī)制、臨床表現(xiàn)、輔助檢查、診斷流程、治療方法等，旨在提高臨床醫(yī)師對該疾病的認(rèn)識，避免誤診、漏診的發(fā)生。

1 概述

KS是原發(fā)性纖毛運(yùn)動(dòng)障礙的一種亞型。該病系由人體內(nèi)的纖毛結(jié)構(gòu)和(或)功能異常所引起［1］。由支氣管擴(kuò)張，右位心或全內(nèi)臟轉(zhuǎn)位，副鼻竇炎三聯(lián)征組成，如患者臨床只包含前兩者，則稱不完全性KS。該癥常在兒童期發(fā)病，因醫(yī)師認(rèn)識不足，易被誤診、漏診，確診年齡多在20～30歲。該病既往多被認(rèn)為屬于常染色體隱性遺傳，目前發(fā)現(xiàn)有X染色體遺傳者(X染色體上的視網(wǎng)膜色素變性GTP酶調(diào)節(jié)因子(RPGR)基因)［2］。

2 流行病學(xué)

1904年，首先由Siewert報(bào)道1例患者，在支氣管擴(kuò)張的基礎(chǔ)上，合并內(nèi)臟轉(zhuǎn)位、副鼻竇炎。1933年，瑞士內(nèi)科醫(yī)生Kartagener報(bào)道4例，并總結(jié)提出支氣管擴(kuò)張、內(nèi)臟轉(zhuǎn)位、副鼻竇炎“三聯(lián)征”。1935年，Kartagener和Horlacher又報(bào)道7例，并將該類疾病正式命名為KS。1975年，Camner等發(fā)現(xiàn)纖毛不能運(yùn)動(dòng)是產(chǎn)生該病的原因。1977年，Eliasson等研究發(fā)現(xiàn)具有先天性纖毛異常的患者不一定同時(shí)具有包括內(nèi)臟轉(zhuǎn)位在內(nèi)的全部三聯(lián)癥，故將Kartagener綜合征更名為不動(dòng)纖毛綜合征(immotile cilia syndrome，ICS)。進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)，功能異常的纖毛不總是表現(xiàn)為完全不能活動(dòng)，“不動(dòng)纖毛綜合征”這一名稱不夠準(zhǔn)確［3］。1981年，Sleigh等提出PCD這一名稱。并指出該疾病是由于人體內(nèi)纖毛結(jié)構(gòu)、功能異常而導(dǎo)致的呼吸系統(tǒng)、生殖系統(tǒng)、神經(jīng)系統(tǒng)等全身多器官、系統(tǒng)異常表現(xiàn)的綜合征。KS患者在PCD患者的基礎(chǔ)上同時(shí)伴有支氣管擴(kuò)張、內(nèi)臟轉(zhuǎn)位，為PCD的一個(gè)亞型。KS發(fā)病率低，國外資料顯示，活產(chǎn)新生兒中的發(fā)病率為1∶50 000～1∶100 000，國內(nèi)流行病學(xué)資料匱乏。該病在全內(nèi)臟轉(zhuǎn)位(0.12‰)患者中占6%～9%［4］，在支氣管擴(kuò)張(4‰)患者中占0.5%。該病有家族遺傳傾向，近親結(jié)婚發(fā)病率高達(dá)20%～30%，同胞發(fā)生率達(dá)7%～9%。

3 病因和發(fā)病機(jī)制

人體全身各處(如呼吸道、鼻旁竇、咽鼓管、輸卵管、精子、腦室等)均有纖毛分布。纖毛是上皮細(xì)胞游離面向外伸出的長的突起，每個(gè)細(xì)胞可有200根左右，具有規(guī)律節(jié)律性擺動(dòng)的特性。纖毛可分為上皮纖毛和初級纖毛，初級纖毛包括感覺纖毛和結(jié)纖毛。上皮纖毛通過自身規(guī)律運(yùn)動(dòng)發(fā)揮其生理功能，初級纖毛可以傳導(dǎo)各種與生長發(fā)育有關(guān)的重要信號。

上皮纖毛由細(xì)胞膜和軸絲組成，軸絲的橫斷面是由2個(gè)并列的中央微管和外周圍繞的9組二聯(lián)微管組成。二聯(lián)微管包括A管、B兩管，其中A管由13條原纖維構(gòu)成，B管由10條原纖維構(gòu)成。自外周微管(A管)伸出2條臂，分別稱為外側(cè)動(dòng)力蛋白臂(outer dynein arms，ODA)和內(nèi)側(cè)動(dòng)力蛋白臂(inner dynein arms，IDA)。外周微管之間由微管連接絲連接，中央和外周微管之間由輻射臂相連。中央微管、輻射臂和連接絲對維持纖毛整體結(jié)構(gòu)起主要作用，而動(dòng)力蛋白臂決定纖毛的運(yùn)動(dòng)。纖毛的運(yùn)動(dòng)是依靠動(dòng)力蛋白水解ATP，分解ATP后動(dòng)力蛋白臂附著于相鄰的二聯(lián)微管，使微管之間產(chǎn)生滑動(dòng)，導(dǎo)致纖毛整體的運(yùn)動(dòng)，運(yùn)動(dòng)頻率約為6～12 Hz。

正常纖毛有3種狀態(tài):復(fù)原擺動(dòng)、有效擺動(dòng)和靜息狀態(tài)。在擺動(dòng)的全過程中，纖毛首先向后擺動(dòng)到平行于細(xì)胞膜表面的位置，叫做復(fù)原擺動(dòng)，隨后開始向前端擺動(dòng)，稱為有效擺動(dòng)，有效擺動(dòng)后纖毛進(jìn)入短暫的靜息狀態(tài)，既完成一次完整的擺動(dòng)過程，此后又開始新的循環(huán)。所有纖毛的擺動(dòng)順序、一致、協(xié)調(diào)，像波浪一樣，使黏膜表面黏液及其黏附的顆粒物向體外定向推送。因此，正常結(jié)構(gòu)及功能的纖毛運(yùn)動(dòng)具有方向性、協(xié)調(diào)性、節(jié)律性的特點(diǎn)。

PCD患者的纖毛結(jié)構(gòu)及功能的異常類型有多種，具體包括:中央微管缺失;周圍微管數(shù)目異常;動(dòng)力蛋白臂部分或全部缺失;輻射臂缺失;微管連接絲缺失;纖毛過長或過短;正常結(jié)構(gòu)纖毛無序排列;正常結(jié)構(gòu)纖毛運(yùn)動(dòng)異常等。其中，動(dòng)力蛋白臂缺失是最常見的類型，約占全部異常的74%［5］。纖毛本身含有結(jié)構(gòu)蛋白、組織蛋白及調(diào)節(jié)蛋白。目前已發(fā)現(xiàn)有164種基因明確與纖毛結(jié)構(gòu)、功能相關(guān)。其中DNAIl、DNAH5、DNAHll、RPGR、TXNDC3、OFDl、DNAI2、CCDC151等27種基因明確與PCD相關(guān)［6－7］。DNAIl是1999年發(fā)現(xiàn)的第一個(gè)與該病相關(guān)的基因，位于染色體9p21－p13，由20個(gè)外顯子、19個(gè)內(nèi)含子構(gòu)成，編碼699個(gè)氨基酸的蛋白。該基因僅在睪丸和氣管內(nèi)表達(dá)，它的突變占PCD患者的10%，最常見的突變位點(diǎn)是內(nèi)含子1，外顯子13、16、17，其突變可造成外側(cè)動(dòng)力蛋白臂的功能障礙;DNAH5位于染色體5p15－p14，包括79個(gè)外顯子，編碼4624個(gè)氨基酸的蛋白，該基因突變占原發(fā)性纖毛運(yùn)動(dòng)障礙患者的28%，突變會導(dǎo)致外側(cè)動(dòng)力蛋白臂缺陷［8］。

PCD是由纖毛結(jié)構(gòu)缺陷和(或)運(yùn)動(dòng)異常引起的疾病，纖毛結(jié)構(gòu)或運(yùn)動(dòng)的異常，使靶器官功能受損。如可使呼吸道黏膜上纖毛清除功能障礙，致使分泌物儲留、細(xì)菌繁殖，最終導(dǎo)致患者氣道內(nèi)的反復(fù)感染，支氣管擴(kuò)張的形成;精子纖毛結(jié)構(gòu)異常，可使精子運(yùn)動(dòng)能力障礙，造成患者不育。在胚胎時(shí)期，胚胎內(nèi)結(jié)纖毛具有引導(dǎo)正常胚胎心臟向左側(cè)的作用，KS患者由于結(jié)纖毛結(jié)構(gòu)及功能的異常，纖毛不能發(fā)生引導(dǎo)作用，而使內(nèi)臟的定向旋轉(zhuǎn)功能障礙，變?yōu)殡S機(jī)旋轉(zhuǎn)，從而影響內(nèi)臟轉(zhuǎn)位。故有50%的原發(fā)性纖毛運(yùn)動(dòng)障礙患者伴有內(nèi)臟轉(zhuǎn)位。

4 臨床表現(xiàn)

該類疾病患者臨床表現(xiàn)系由于全身纖毛結(jié)構(gòu)、功能異常所引起，故表現(xiàn)多樣，可表現(xiàn)為呼吸系統(tǒng)、泌尿生殖系統(tǒng)、神經(jīng)系統(tǒng)、消化系統(tǒng)等全身多系統(tǒng)功能障礙。具體由受累的組織器官決定。

呼吸道黏膜纖毛運(yùn)動(dòng)障礙，可影響痰液及細(xì)菌的排出，常導(dǎo)致下呼吸道反復(fù)感染，反復(fù)發(fā)生的肺炎及支氣管擴(kuò)張。患者多表現(xiàn)為慢性咳嗽、咳痰、咯血，急性感染患者可伴發(fā)熱。肺部相關(guān)受累區(qū)域可有干濕性啰音。所有的PCD患者均存在支氣管擴(kuò)張，患有該病的足月新生兒中超過80%會伴有呼吸窘迫。

鼻黏膜、鼻旁竇纖毛運(yùn)動(dòng)障礙患者常導(dǎo)致慢性鼻炎，鼻竇炎。表現(xiàn)為流涕、鼻塞。檢查可見膿性分泌物、鼻息肉等。中耳和耳咽管纖毛運(yùn)動(dòng)障礙患者可表現(xiàn)為慢性中耳炎，傳導(dǎo)性耳聾，鼓膜穿孔等。腦室纖毛運(yùn)動(dòng)障礙者可導(dǎo)致腦脊液循環(huán)障礙，患者表現(xiàn)為頭痛。妊娠期結(jié)纖毛運(yùn)動(dòng)障礙可伴有內(nèi)臟轉(zhuǎn)位，并出現(xiàn)相應(yīng)體征。原發(fā)性纖毛運(yùn)動(dòng)障礙患者中，60%的兒童、50%的成人伴有內(nèi)臟轉(zhuǎn)位(即KS)。其他因纖毛運(yùn)動(dòng)障礙患者還可伴有男性不育，女性生育能力下降，尿道下裂、多指(趾)、膽道閉鎖、多囊肝、多囊腎、兒童生長發(fā)育遲滯、脊柱側(cè)彎、漏斗胸、腸旋轉(zhuǎn)不良等。

5 輔助檢查

對于PCD患者可進(jìn)行多種檢查。一氧化氮呼出實(shí)驗(yàn)簡單、無創(chuàng)，為推薦的篩查實(shí)驗(yàn);胸部高分辨率CT(HRCT)可觀察患者支氣管擴(kuò)張的部位、范圍、形態(tài)，并可觀察心臟轉(zhuǎn)位情況;黏膜活檢為目前診斷該病的金標(biāo)準(zhǔn);基因檢測也越來越多的應(yīng)用于該病的診斷中。

5.1 影像學(xué)胸部CT可見支氣管壁增厚、擴(kuò)張，伴印戒征、雙軌征，支氣管擴(kuò)張多發(fā)生于中葉、下葉［9］，形態(tài)以柱狀多見，囊狀較少［10］。對于成年患者，HRCT未見支氣管擴(kuò)張幾乎可排除PCD的可能［11］。HRCT較普通CT可更清晰的顯示支氣管擴(kuò)張的程度、范圍。該病典型的征象為“棒狀”“水滴樣”支氣管擴(kuò)張，與普通支氣管擴(kuò)張有明顯差別［12］。KS患者可見內(nèi)臟轉(zhuǎn)位。頭部CT可見副鼻竇黏膜增厚，竇腔增密等慢性炎癥表現(xiàn)，部分患者額竇發(fā)育不良。

5.2 一氧化氮篩查試驗(yàn)人體呼出的一氧化氮是通過副鼻竇上皮一氧化氮合成酶產(chǎn)生的。PCD，肺囊性纖維化，急、慢性鼻竇炎，鼻息肉，上呼吸道感染等疾病患者呼出一氧化氮水平均降低，但PCD患者尤甚，呼出的一氧化氮小于正常值的10%，呼出一氧化氮＜77 nl/min，這一參考值對于PCD患者敏感度及特異度均很高，分別達(dá)到了敏感度0.98，特異度大于0.99。且該項(xiàng)檢查為非侵入性，操作簡便。因此，一氧化氮檢測在歐洲及北美已作為該病推薦的篩查指標(biāo)［13］。進(jìn)行篩查試驗(yàn)時(shí)要求室溫20～30℃，相對濕度20%～60%，檢查的環(huán)境清潔，遠(yuǎn)離窗口、粉塵、酒精等，測試前2小時(shí)患者避免劇烈運(yùn)動(dòng)及吸煙，禁食富含氮的食物(如菠菜、動(dòng)物內(nèi)臟等)及含咖啡因的飲料，以免影響測試結(jié)果［14］。Harris等［15］證實(shí)，與固定一氧化氮分析儀相比，手持一氧化氮分析儀是一種簡單、便攜、可靠的PCD篩選方法。

5.3 黏膜活檢對于PCD患者的纖毛形態(tài)和纖毛功能的觀察是臨床診斷該病的重要依據(jù)。可通過支氣管鏡下支氣管黏膜活檢(準(zhǔn)確性高、創(chuàng)傷相對大)，或鼻腔黏膜活檢、刷檢(取材容易，創(chuàng)傷相對小)取材。取材時(shí)須在相對健康部位，以排除炎癥情況下所導(dǎo)致的繼發(fā)性纖毛運(yùn)動(dòng)障礙。主要的檢測方法有高速數(shù)字視頻成像(high－speed digital video imaging，HVMA)，透射電鏡(transmission electron microscopy，TEM)，免疫熒光分析法(immunofluorescence microscopy，IF)。高速數(shù)字視頻成像是通過對患者呼吸道纖毛上皮細(xì)胞的纖毛擺動(dòng)幅度(cliary beat pattern，CBP)和纖毛擺動(dòng)頻率(cliary beat frequency，CBF)的測定，判斷纖毛的功能的檢測方法;透射電鏡是通過對呼吸道黏膜纖毛上皮細(xì)胞的纖毛軸進(jìn)行橫斷面觀察，診斷該病的檢測方法;免疫熒光分析法是利用纖毛軸絲主要組成部分的特異熒光抗體，在顯微鏡下觀察熒光分布及數(shù)量，診斷該病的檢測方法［16］。

5.4 基因檢測對于PCD的最終診斷及病因分析有重大意義，目前基因診斷已應(yīng)用于臨床。如外側(cè)動(dòng)力蛋白臂缺陷的PCD患者可有突變的DNAH5染色。Kim等［17］一項(xiàng)納入52例患者的試驗(yàn)證明，基因檢測可作為黏膜活檢良好的補(bǔ)充，二者聯(lián)合可使該病的確診率明顯提高。

5.5 糖精試驗(yàn)將糖精放入鼻腔，測定其進(jìn)入口咽部的速度，以計(jì)算黏膜清除能力，正常人需10～20分鐘，而PCD患者需60分鐘以上。

5.6 肺放射性氣溶膠黏膜清除試驗(yàn)具有良好的敏感度及特異度［18］。

5.7 精子分析可發(fā)現(xiàn)異常的精子運(yùn)動(dòng)及超微結(jié)構(gòu)。

6 診斷

PCD屬于少見疾病，因臨床醫(yī)生對其認(rèn)識不足，或檢查手段有限，常被誤診及漏診。有國外報(bào)告指出，即便在專門的PCD診療中心，應(yīng)用篩選試驗(yàn)，仍有30%的誤診率［19］。對有PCD家族史，新生兒呼吸窘迫，兒童或成年人的慢性和難治性流涕、鼻竇炎、呼吸道化膿性感染，以及不孕不育患者，醫(yī)師應(yīng)提高認(rèn)識，完善相關(guān)檢查。確診PCD需行黏膜活檢及電鏡檢查［20］。因除先天遺傳因素所致纖毛結(jié)構(gòu)、功能改變外，多種后天因素亦可引起繼發(fā)性纖毛運(yùn)動(dòng)障礙，如特異毒素、局部麻醉劑、長期應(yīng)用鼻減充血?jiǎng)?、病毒或?xì)菌感染及手術(shù)等。因此，建議應(yīng)在非急性感染部位取材，并至少需觀察100例纖毛超微結(jié)構(gòu)方能做出診斷?；驒z測亦為確診的重要手段。

有研究提出PCD診斷流程:根據(jù)患者病史、癥狀、體征臨床懷疑PCD者首先進(jìn)行胸部CT檢查，存在支氣管擴(kuò)張者需進(jìn)一步排除其他引起支氣管擴(kuò)張的原因(如囊性纖維化，原發(fā)性免疫缺陷，結(jié)締組織病)，后行鼻一氧化氮檢測(降低至正常的5%～20%為陽性)，陽性者再進(jìn)行鼻黏膜纖毛超微結(jié)構(gòu)檢測，如發(fā)現(xiàn)結(jié)構(gòu)、功能異常，方可高度懷疑PCD，最終行基因檢測確診。

KS為PCD的一個(gè)亞型，伴有內(nèi)臟轉(zhuǎn)位。具有以下特點(diǎn):①右位心或全內(nèi)臟轉(zhuǎn)位;②支氣管擴(kuò)張癥;③副鼻竇炎三聯(lián)征，即可診斷完全性KS，只具備前2項(xiàng)，診斷為不全性KS［21］。

7 治療

KS為先天性疾病，目前無特異性治療方法。有研究認(rèn)為遠(yuǎn)期肺功能的情況與診斷時(shí)的年齡和當(dāng)時(shí)的肺功能沒有明顯關(guān)系，早期診斷并不能預(yù)防肺功能的下降［22］。但仍主張?zhí)岣邔υ摷膊〉恼J(rèn)識，利用一氧化氮法篩查，使用黏膜檢查、基因檢測早期診斷。并定期監(jiān)測患者肺功能，高分辨CT。

主要治療原則是避免近親結(jié)婚，定期接受疫苗接種，預(yù)防呼吸道感染，增強(qiáng)機(jī)體抵抗力。加強(qiáng)氣道管理，給予規(guī)律的祛痰治療，通過體位引流、拍背排痰及適當(dāng)?shù)倪\(yùn)動(dòng)，有利于痰液排出［23］。精氨酸為一氧化氮前體，用精氨酸滴鼻或霧化吸入，可增加鼻腔一氧化氮濃度，促進(jìn)鼻纖毛擺動(dòng)，改善患者癥狀。定期對患者進(jìn)行胸部影像學(xué)，肺功能，痰培養(yǎng)監(jiān)測。一旦合并感染應(yīng)積極抗生素治療，控制感染［24］。流感桿菌是最常分離到的病原體(58%)，其次為肺炎鏈球菌、金黃色葡萄球菌、銅綠假單胞菌、大腸埃希菌和其他鏈球菌屬［25］。有報(bào)道，長期口服小劑量阿奇霉素，可明顯減少PCD患者呼吸道中綠膿桿菌數(shù)量，減少患者急性發(fā)作頻率［26］。有學(xué)者研究認(rèn)為，將ATP酶加到患者纖毛上，可使纖毛活動(dòng)增加，可利用大劑量ATP酶激活原來活動(dòng)欠佳的纖毛，用重組人體DNA霧化吸入，可明顯改善患者臨床癥狀及肺功能。

慢性化膿性中耳炎可行鼓膜切開置管引流術(shù);慢性鼻竇炎患者可行鼻竇開窗引流手術(shù);難治性支氣管擴(kuò)張可行肺葉或肺段切除。肺功能第1秒用力呼出量(FEV1)＜30%，可考慮肺移植。

PCD臨床表現(xiàn)多樣、病程遷延不愈，但目前尚無根本性治療辦法。越來越多的學(xué)者開始關(guān)注其基本病因，希望通過基因治療來徹底治愈該病。目前有動(dòng)物實(shí)驗(yàn)研究通過將攜帶有正常DNAIl基因的病毒基因片段導(dǎo)入因DNAIl基因突變而出現(xiàn)纖毛功能缺陷的動(dòng)物模型中，使纖毛恢復(fù)了正常節(jié)律運(yùn)動(dòng)。雖然目前基因治療尚未在臨床工作中廣泛開展，但隨著技術(shù)的進(jìn)步、醫(yī)療水平的改善，基因治療并不遙遠(yuǎn)。

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R562.1

A

1004－583X(2017)02－0181－04

10.3969/j.issn.1004－583X.2017.02.016

2016－11－08編輯:武峪峰

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