伊立替康聯(lián)合順鉑化療對進展期胃癌復(fù)治患者的療效評價

李瑩 劉芬

中國是胃癌疾病高負擔國家，據(jù)2015年中國癌癥統(tǒng)計數(shù)據(jù)顯示，因胃癌造成的人群死亡率在所有惡性腫瘤中列居第三位［1-2］。胃癌已經(jīng)成為中國重大的公共衛(wèi)生問題。在中國龐大的人口基數(shù)下，胃癌的發(fā)病率高達679.1/10萬，死亡率高達498.0/10萬。其中男性發(fā)病率和死亡率均超過女性［1，3］。胃癌患者的生存率與胃癌發(fā)展程度存在密切聯(lián)系［4］。最新的中國早期胃癌篩查及內(nèi)鏡診治共識意見也強調(diào)早期胃癌篩查的重要性及可行方法［5］。但由于早期胃癌的報警癥狀不明顯、內(nèi)鏡篩查普及性不強，大多數(shù)胃癌患者確診時已為中晚期。中國早期胃癌檢出率＜10%，而晚期胃癌患者的5年存活率 ＜20%［1，6］。胃癌晚期治療的主要手段之一是藥物化療，但目前國內(nèi)尚無統(tǒng)一的標準化治療方案。目前，常用的化療藥物包括奧沙利鉑、奈達鉑、替吉奧、卡培他濱、多西他賽、伊立替康（irinotecan，CPT-11）、順鉑（cisplatin，DDP）等［7-9］。此外，聯(lián)合用藥已經(jīng)成為主要的化療藥物選擇方式。筆者對膠州市人民醫(yī)院2012年6月至2014年6月收治的60例進展期胃癌復(fù)治患者，分別應(yīng)用了CPT-11和CPT-11＋DDP的二線化療方案，評估其療效和用藥安全性，為一線化療失敗的進展期胃癌患者的復(fù)治化療方案選擇提供依據(jù)和參考。

資料與方法

一、一般資料

以膠州市人民醫(yī)院2012年6月至2014年6月收治的60例進展期胃癌復(fù)治患者為研究對象，進行前瞻性隨機對照研究，其中男性41例，女性19例；年齡18～65歲［（48.91±5.77）歲］。納入標準：（1）年齡18～65歲。（2）經(jīng)一線化療方案治療失敗的進展期胃癌患者。（3）經(jīng)組織病理學證實，一線化療方案中不涉及CPT-11和DDP。（4）影像學檢查證實存在至少1個可測量病灶部位。（5）卡氏評分＞60分，預(yù)計生存期應(yīng)＞3個月。（6）患者肝、腎及心臟功能均正常。（7）沒有化療禁忌癥。排除標準：（1）存在嚴重的心臟疾病或者肝、腎損害。（2）對CPT-11和DDP存在藥物過敏的患者。（3）患者對化療的耐受性極差。（4）存在合并其他惡性腫瘤的并發(fā)癥患者。采用完全隨機分組原則，將60例患者分為CPT-11組和CPT-11＋DDP組，每組30例。本研究通過本院倫理委員會同意，所有患者均自愿參與并簽屬了知情同意書。

入組患者轉(zhuǎn)移灶分布情況：腹腔淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移29例，肝轉(zhuǎn)移21例，骨轉(zhuǎn)移5例，卵巢轉(zhuǎn)移2例，胰腺轉(zhuǎn)移3例。兩組患者在性別比例、年齡范圍、腫瘤轉(zhuǎn)移病灶分布方面差異均無統(tǒng)計學意義（P均 ＞0.05），具有可比性。見表1。

表1 兩組進展期胃癌復(fù)治患者化療前的基本情況比較

二、治療方法

1.CPT-11組采取 CPT-11單藥治療：CPT-11 180 mg/m2＋0.9%氯化鈉注射液 250 mL，30～90 min內(nèi)靜脈滴注完畢，d1。

2.CPT-11＋DDP組采取CPT-11＋DDP聯(lián)合方案治療：CPT-11 180 mg/m2＋0.9%氯化鈉注射液250mL，于90min內(nèi)靜脈滴注；加用DDP 25mg/m2＋0.9%氯化鈉注射液500 mL，靜脈滴注，d1。

所有患者在化療前均行 5-羥色胺（5-hydroxytryptamine，5-HT3）受體拮抗劑、地塞米松和胃復(fù)安鎮(zhèn)吐治療。兩組化療方案均以3周為1個化療周期。如在化療過程中發(fā)生白細胞數(shù)目大量減少，必要時給予患者重組人粒細胞集落刺激因子治療。如化療過程中出現(xiàn)癥狀持續(xù)進展及嚴重不良反應(yīng)，則終止當前化療方案。

三、觀察指標

對至少連續(xù)完成2個化療周期的患者進行化療效果和不良反應(yīng)評價。

1.療效評價：（1）血清腫瘤標志物水平?；颊呤状位熐昂妥罱K化療2周后，分別留取患者靜脈血樣檢測糖類抗原199（carbohydrate antigen 199，CA 199）、血清癌胚抗原 （carcinoembryonic antigen，CEA）及糖類抗原 242（carbohydrate antigen 242，CA 242）水平。（2）短期有效率（response rate，RR）和疾病控制率（disease control rate，DCR）。依據(jù)實體瘤療效評價標準（RECIST）［6］評估并記錄兩組患者化療后不同轉(zhuǎn)歸的例數(shù)，包括完全緩解（complete remission，CR）、部分緩解（partial remission，PR）、病變穩(wěn)定（stable disease，SD）和疾病進展（progressive disease，PD）。分別計算兩組患者的RR（公式1）和DCR（公式2）。

其中RR為短期有效率，RDC為疾病控制率，NCR為完全緩解例數(shù)，NPR為部分緩解例數(shù)，NSD為病變穩(wěn)定例數(shù)，NT為總例數(shù)。（3）無進展生存期（progression free survival，PFS）和 總 生 存 時 間（overall survival，OS）。PFS為從患者化療開始至任一部位出現(xiàn)腫瘤進展或死亡的時間；OS為從患者化療開始至因任何原因引起死亡或最后一次隨訪的時間。分別記錄兩組患者的PFS和OS以評估兩種化療方案的遠期有效率。

2.隨訪：對所有入組患者進行隨訪記錄，隨訪分為近期隨訪和長期隨訪，最長隨訪時間為2年。（1）近期隨訪：在每個化療周期進行血常規(guī)、肝功能、腎功能及心電圖的檢測，并記錄患者毒副反應(yīng)類型、發(fā)生和持續(xù)時間（毒副作用和不良反應(yīng)依據(jù)美國NCI-NTC3.0的評價標準進行判定，分為0～4級［10］）。每2個化療周期進行胸腹CT掃描，依據(jù)實體瘤療效評價標準（RECIST）［11］病灶進行評估。（2）長期隨訪：化療終止后，每月進行電話隨訪，每6個月進行一次門診隨訪，并對隨訪患者進行血清學腫瘤標準物CA 199，CEA，CA 242監(jiān)測。

四、統(tǒng)計學分析

結(jié) 果

一、兩組近期療效評價

所有患者均完成了2個及2個以上周期的化療治療，平均化療周期為（3.6±1.1）個周期。CR 5例（8.33%），PR 17例（28.33%），SD 21例（35.00%），PD 17例（28.33%）；總 RR為 36.67%（22/60），總DCR為 71.67%（43/60）。CPT-11組與 CPT-11＋DDP組相比，RR和DCR差異無統(tǒng)計學意義（P均＞0.05）。見表2。

表2 兩組進展期胃癌復(fù)治患者化療后的近期療效評價［例（%）］

二、兩組化療前后血清腫瘤標志物水平比較

與化療前相比，兩組患者化療后CA199、CEA及CA242的表達水平均顯著降低（CPT-11組化療前后各指標水平比較的t值分別為1.731，2.176，1.225；CPT-11＋DDP組化療前后各指標水平比較的t值分別為1.894，1.138，1.295，P＜均0.05）。與CPT-11組相比，CPT-11＋DDP組患者的血清CA199、CEA及CA242水平明顯降低（t值分別為1.285，1.229，2.573，P均 ＜0.05）。見圖1。

圖1 兩組進展期胃癌復(fù)治患者治療前后血清腫瘤標準物水平的比較

三、兩組遠期療效評價

所有入組患者在有效隨訪期內(nèi)，未出現(xiàn)失訪病例。CPT-11＋DDP組患者PFS為（8.49±2.43）個月，長于 CPT-11組患者的 PFS［（6.21±1.96）個月］，差異有統(tǒng)計學意義（t＝2.256，P＜0.05）。但CPT-11＋DDP組和CPT-11組OS［（15.8±3.37）個月vs（14.1±3.11）個月］差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。

四、不良反應(yīng)分析

所有入組患者化療過程及近期隨訪中均未出現(xiàn)危及生命的嚴重不良反應(yīng)及因不良反應(yīng)終止化療的情況?；颊叱霈F(xiàn)的主要不良反應(yīng)為白細胞減少、惡心、嘔吐、腹瀉、貧血、乏力、乙酰膽堿能綜合征、肝功能損害、腎功能損害，其中嚴重毒性分級（3～4度）高發(fā)生率的不良反應(yīng)主要集中在白細胞減少（18.33%）、貧血（8.33%）和惡心（5%）。見表3。相比 CPT-11組，CPT-11＋DDP組患者惡心［76.67%（29/30）vs 70.00%（21/30），χ2＝7.680，P＜0.05］和乏力［70.00%（21/30）vs 26.67%（8/30），χ2＝11.279，P＜0.05］發(fā)生率較高，腹瀉［16.67%（5/30）vs 46.67%（14/30），χ2＝6.239，P＜0.05］發(fā)生率較低，差異有統(tǒng)計學意義。

表3 60例進展期胃癌復(fù)治患者化療后的不良反應(yīng)發(fā)生狀況［例（%）］

討 論

在中國，胃癌的治療方式集中于藥物化療。多數(shù)研究表明，單一藥物的化療療效存在異質(zhì)性和局限性，尤其是對中晚期胃癌患者而言，最佳的化療方式將給患者帶來更多的生存獲益［12］。目前，兩藥聯(lián)合化療在胃癌一線化療方案中的應(yīng)用已經(jīng)日益成熟，而兩藥聯(lián)合的二線化療方案相關(guān)研究較少，對方案有效性和安全性評估的研究更少。本研究，對60例初次化療失敗的胃癌進展期患者分別進行了基于CPT-11單藥和CPT-11＋DDP聯(lián)合用藥的化療，獲得結(jié)果和數(shù)據(jù)將對當前胃癌復(fù)治患者的臨床治療方案選擇具有指導意義。

CPT-11作為一種半合成喜樹堿的衍生物，其抗腫瘤效果已被逐漸認知。介于其特異性的DNA拓撲異構(gòu)酶I抑制劑特性，能夠阻斷細胞DNA復(fù)制，干擾細胞轉(zhuǎn)錄，造成腫瘤細胞死亡［12］。自2011年以來，陸續(xù)有臨床研究發(fā)現(xiàn)，CPT-11在治療晚期胃癌的二線方案中顯示出較高的生存率和較低的毒副作用［12-14］。在鼠腫瘤模型的體內(nèi)實驗中，CPT-11呈現(xiàn)出廣譜抗腫瘤特性，對鼠腫瘤細胞系的細胞毒性也低于其他抗腫瘤藥物［14］。另一項集合了578項晚期胃癌患者二線化療的Meta分析結(jié)果顯示，CPT-11減少了部分胃癌晚期患者的死亡風險［15］。此外，相比其他化療藥物，CPT-11具有較長的PFS和OS［15］。但近期許多研究比較了CPT-11單藥與CPT-11聯(lián)合用藥的療效，結(jié)果顯示CPT-11單藥和聯(lián)合用藥所帶來的RR及DCR差異不具有統(tǒng)計學意義，但能夠提高胃癌進展期患者的PFS［12］。本研究中，CPT-11聯(lián)合 DDP獲得的 RR［40.00%（12/30）］和 DCR［66.67%（20/30）］與 CPT-11單藥［RR為 33.33% （10/30），DCR為 76.67% （23/30）］差異無統(tǒng)計學意義，與以往的研究結(jié)果一致。在OS方面，CPT-11單藥和聯(lián)合DDP用藥差異也無統(tǒng)計學意義，但是聯(lián)合用藥明顯延長了患者的PFS［（8.49±2.43）個月 vs（6.21±1.96）個月］。此外，相比應(yīng)用CPT-11單藥，聯(lián)合用藥明顯降低了腫瘤標志物 CA 199［（220.18±59.93）mg/L vs（154.12±23.77）mg/L］、CEA［（31.24±6.15）mg/L vs（15.29±3.84）mg/L］及 CA242［（50.17±5.86）mg/L vs（36.46±6.44）mg/L］的表達。因此，CPT-11聯(lián)合DDP的應(yīng)用相比CPT-11單藥化療，能夠給一線化療失敗的胃癌進展期患者帶來更多的生存獲益。

不良反應(yīng)的發(fā)生是藥物化療安全性的主要體現(xiàn)之一。研究發(fā)現(xiàn)，基于CPT-11藥物化療的主要副作用為中性粒細胞減少、肝腎功能損害、貧血、便秘、血小板減少、惡心、乏力及腹瀉等［10］。本研究中，CPT-11涉及的化療，出現(xiàn)3～4級不良反應(yīng)較多的癥狀/體征主要為白細胞減少，達到18.33%（11/60），其次為貧血［8.33%（5/60）］和惡心［5%（3/60）］。盡管CPT-11＋DDP聯(lián)合用藥所引起腹瀉有所減少，但是同樣存在發(fā)生率較高的其他不良反應(yīng)（如惡心和乏力，聯(lián)合用藥組的不良反應(yīng)發(fā)生率高于CPT-11單藥化療組）。

綜上所述，CPT-11聯(lián)合DDP在胃癌進展期患者的二線化療可明顯提高CPT-11單藥化療患者的PFS并降低血清腫瘤標志物CA199、CEA、CA242水平，且延續(xù)了CPT-11低腹瀉毒副作用的優(yōu)勢，但惡心、乏力的發(fā)生率增高。

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