烏司他丁對(duì)急性有機(jī)磷農(nóng)藥中毒并發(fā)急性胰腺炎酶學(xué)影響的研究

鄒憲寶 孫寶泉 于中鍇 張艷敏 趙波 曲愛(ài)君

急性有機(jī)磷農(nóng)藥中毒（acute organophosphorus pesticide poisoning，AOPP）是急診內(nèi)科常見的急危重癥，常引起以消化道、肺、心臟等臟器功能損害為主要表現(xiàn)的臨床癥狀和體征。急性胰腺炎（acute pancratitis，AP）作為其并發(fā)癥并不少見，約占有機(jī)磷中毒并發(fā)癥的11.54%［1］，嚴(yán)重時(shí)可危及生命。血清乙酰膽堿酯酶、血清淀粉酶作為AOPP并發(fā)AP的診斷指標(biāo)，能良好評(píng)判預(yù)后［2-3］。烏司他丁（ulinastin，UTI）是一種廣譜蛋白酶抑制劑，能夠同時(shí)抑制胰蛋白酶、彈性蛋白酶等多種水解酶的活性，但對(duì)血清乙酰膽堿酯酶、血清淀粉酶研究報(bào)道不多。筆者采用回顧性病例對(duì)照研究分析2016年1月至2017年1月收治的55例AOPP并發(fā)AP患者臨床資料，探討UTI干預(yù)對(duì)AOPP并發(fā)AP的酶學(xué)影響。

資料與方法

一、一般資料

收集聊城市人民醫(yī)院急診科2016年1月至2017年1月收治的55例確診AOPP并發(fā)AP患者進(jìn)行回顧性研究，其中男性24例，女性31例；年齡19～70歲［（47.3±10.7）歲］。納入標(biāo)準(zhǔn)：參考AOPP診斷標(biāo)準(zhǔn)［4］和中國(guó) AP診治指南（草案）［5］。在診斷AOPP的基礎(chǔ)上如患者符合下列兩項(xiàng)即可診斷為AOPP并發(fā)AP：（1）突然發(fā)作、可向背部放射的上腹部疼痛。（2）血清淀粉酶和（或）脂肪酶含量≥3倍正常值。（3）腹部超聲、增強(qiáng)電子計(jì)算機(jī)斷層掃描或磁共振成像呈AP影像學(xué)改變。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）年齡 ＜18歲或 ＞75歲。（2）妊娠、哺乳期婦女。（3）進(jìn)行外科手術(shù)治療者。（4）有明顯過(guò)敏體質(zhì)或明確藥物過(guò)敏史。（5）已應(yīng)用抑肽酶等抑酶藥和或用過(guò)生長(zhǎng)抑素類等藥物。

其中敵敵畏28例、3911農(nóng)藥15例、氧樂(lè)果中毒6例、1605農(nóng)藥4例、甲胺磷2例、服藥量50～300 mL?；颊呔栽竻⑴c研究并簽署書面知情同意書，治療符合醫(yī)學(xué)倫理學(xué)規(guī)定。

二、研究方法

1.患者分組

將55例AOPP并發(fā)AP的患者按隨機(jī)數(shù)字表法分為UTI干預(yù)組和對(duì)照組。UTI干預(yù)組25例，其中男性10例，女性15例，年齡 19～68歲［（47.3±10.7）歲］；對(duì)照組30例，其中男性14例，女性16例，年齡 19～70歲［（45.5±12.6）歲］。兩組患者在性別、年齡、病情方面的差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。

2.治療方法

對(duì)照組患者接受常規(guī)治療，UTI干預(yù)組在常規(guī)治療基礎(chǔ)上加用UTI。

常規(guī)治療：（1）規(guī)范化應(yīng)用肟類復(fù)能劑和抗膽堿能藥物。（2）早期予以洗胃、導(dǎo)瀉。（3）血液灌流。（4）禁食、胃腸減壓、抑制胃酸分泌、維持電解質(zhì)和酸堿平衡及營(yíng)養(yǎng)支持等對(duì)癥支持治療。（5）奧曲肽250μg/h持續(xù)靜脈泵入至血清淀粉酶下降至正常值3倍以內(nèi)。

UTI干預(yù)：除采用常規(guī)治療外，加用UTI（廣東天普生物化學(xué)制藥有限公司生產(chǎn)，批號(hào)：20090320）10萬(wàn)U＋5%葡萄糖注射液250 mL，靜脈滴注，每8 h給藥1次，當(dāng)血清淀粉酶下降至正常值3倍以內(nèi)停用。

三、觀察指標(biāo)

1.臨床癥狀與體征：腹痛緩解時(shí)間：每天早晚檢查2次患者腹痛、腹部壓痛、腹脹及腹肌緊張情況，記錄緩解時(shí)天數(shù)。參照疼痛評(píng)分（visual analogue scale，VAS）標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行判定［6］。

2.實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)：（1）乙酰膽堿酯酶（acetyl cholinesterase，AchE），血清淀粉酶、脂肪酶：入院時(shí)及入院后1周內(nèi)，每日采集患者的靜脈血，通過(guò)美國(guó)強(qiáng)生公司生產(chǎn)的VITROS250干式生化分析儀，應(yīng)用全自動(dòng)干化學(xué)法方法測(cè)定。（2）尿淀粉酶：入院時(shí)及入院后1周內(nèi)，每日采集患者的靜脈血，通過(guò)上海伊華臨床醫(yī)學(xué)科技公司提供試劑盒，實(shí)驗(yàn)儀器為TBA-30自動(dòng)分析儀，應(yīng)用2-氯-4硝基苯酚麥芽三糖苷法測(cè)定。

3.治療有效率：療效判斷標(biāo)準(zhǔn)：（1）顯效：治療7 d內(nèi)，陽(yáng)性癥狀及體征消失，血清淀粉酶含量恢復(fù)至正常范圍。（2）有效：治療7 d內(nèi)，陽(yáng)性癥狀及體征明顯減輕，血清淀粉酶含量下降明顯但未恢復(fù)至正常范圍。（3）無(wú)效：治療7 d內(nèi)，陽(yáng)性癥狀及體征無(wú)明顯緩解或發(fā)生嚴(yán)重并發(fā)癥，或患者死亡，血清淀粉酶下降不明顯。治療總有效率＝顯效率＋有效率。

4.住院時(shí)間：監(jiān)測(cè)患者乙酰膽堿酯酶，血清淀粉酶、脂肪酶及尿淀粉酶均恢復(fù)正常，臨床無(wú)明顯不適癥狀，可出院并記錄入院天數(shù)。

5.其他：觀察并記錄治療過(guò)程中出現(xiàn)的并發(fā)癥和副反應(yīng)及其出現(xiàn)時(shí)間、持續(xù)時(shí)間、癥狀特性、處理及轉(zhuǎn)歸等。

四、統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

結(jié) 果

一、臨床癥狀與體征比較

UTI干預(yù)組患者的腹痛緩解時(shí)間（35.46±6.58）h和腹部壓痛緩解時(shí)間（48.26±8.46）h均短于對(duì)照組（48.26±8.31）h和（68.54±9.93）h，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（t＝5.36、6.98，P均 ＜0.05）。

二、AchE的變化

兩組患者入院時(shí)的AchE差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（t＝0.68，P＞0.05）。開始治療后兩組患者 AchE均呈逐漸升高趨勢(shì)；治療第5天和第7天時(shí)，UTI干預(yù)組患者AchE高于同時(shí)間點(diǎn)對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（t＝17.56、37.25，P＜0.05），見表1。

表1 兩組AOPP并發(fā)AP患者治療前后AchE活性比較（±s，U/L）

表1 兩組AOPP并發(fā)AP患者治療前后AchE活性比較（±s，U/L）

注：AOPP為急性有機(jī)磷農(nóng)藥中毒，AP為急性胰腺炎，AchE為乙酰膽堿酯酶，UTI為烏司他?。慌c對(duì)照組比較，a P＜0.05

三、血清淀粉酶、尿淀粉酶及LPS水平比較

兩組患者開始治療后血清淀粉酶、尿淀粉酶及脂肪酶水平均呈下降趨勢(shì)。UTI干預(yù)組患者的血淀粉酶、脂肪酶水平在入院后第3、5、7天均低于對(duì)照組（t＝12.44、15.42和 13.21，P均 ＜0.05），而尿淀粉酶則于入院后第5天和第7天低于對(duì)照組（t＝9.78和8.64，P均 ＜0.05），見表2。

四、血清及尿淀粉酶恢復(fù)時(shí)間比較

UTI干預(yù)組患者的血清淀粉酶和尿淀粉酶恢復(fù)至正常范圍的時(shí)間均短于對(duì)照組，兩組比較差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（t＝3.46和4.23，P均 ＜0.05），見表3。

五、住院時(shí)間比較

UTI干預(yù)組患者住院時(shí)間為（8.13±1.23）d，較對(duì)照組的住院時(shí)間［（13.25±2.11）d］明顯縮短，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（t＝4.54，P＜0.05）。

六、療效比較

UTI干預(yù)組患者顯效16例（64.0%），有效8例（32.0%），無(wú)效 1例（4.0%），治療總有效率為95.6%（24/25）；而對(duì)照組患者中顯效9例（30.0%），有效14例（46.7%），無(wú)效7例（23.3%），治療總有效率為80.9%（23/30），兩組治療總有效率比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2＝2.34，P＜0.05）。

表2 兩組AOPP并發(fā)AP患者治療前后血清淀粉酶、尿淀粉酶及脂肪酶比較（±s）

表2 兩組AOPP并發(fā)AP患者治療前后血清淀粉酶、尿淀粉酶及脂肪酶比較（±s）

注：AOPP為急性有機(jī)磷農(nóng)藥中毒，AP為急性胰腺炎，UTI為烏司他??；與對(duì)照組比較：a P＜0.05

表3 兩組AOPP并發(fā)AP患者血清及尿淀粉酶恢復(fù)正常時(shí)間比較（±s，d）

表3 兩組AOPP并發(fā)AP患者血清及尿淀粉酶恢復(fù)正常時(shí)間比較（±s，d）

注：AOPP為急性有機(jī)磷農(nóng)藥中毒，AP為急性胰腺炎；與對(duì)照組比較：a P＜0.05

討 論

AP的發(fā)病因素繁多，其常見病因包括膽源性、酒精性及飲食相關(guān)性［7］。盡管AP的病因和病理生理機(jī)制復(fù)雜，但卻有共同的臨床特點(diǎn)。AOPP并發(fā)的AP與普通AP的不同在于有機(jī)磷農(nóng)藥中毒是其啟動(dòng)因素。AOPP患者體內(nèi)乙酰膽堿大量蓄積，膽堿能神經(jīng)過(guò)度興奮所致得胰腺分泌亢進(jìn)是AOPP并發(fā)AP的發(fā)生機(jī)制之一［8］。UTI是一種廣譜蛋白酶抑制劑，但他對(duì)重癥有機(jī)磷中毒患者的AchE是沒(méi)有明顯的抑制作用的，且對(duì)其病程后期的AchE活性恢復(fù)呈現(xiàn)有益影響［9］。有研究證實(shí)，UTI能促進(jìn)重癥有機(jī)磷中毒患者全血AchE的恢復(fù)［10］，其作用機(jī)制可能是通過(guò)保護(hù)肝細(xì)胞功能來(lái)促進(jìn)AchE的合成及活性恢復(fù)［11］。本研究通過(guò)對(duì)AOPP并發(fā)AP患者的血清AchE活性進(jìn)行連續(xù)動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)發(fā)現(xiàn)，UTI干預(yù)組患者治療后的血清AchE活性呈上升趨勢(shì)，且恢復(fù)速度快于對(duì)照組，提示UTI對(duì)AOPP患者AchE活性的恢復(fù)沒(méi)有產(chǎn)生抑制性作用，并在整個(gè)病程中呈現(xiàn)一種對(duì)疾病恢復(fù)有益的影響。

AOPP并發(fā)AP的本質(zhì)是一個(gè)全身性炎癥反應(yīng)過(guò)程，其病理生理過(guò)程復(fù)雜。有機(jī)磷農(nóng)藥可能直接造成胃腸道屏障功能損傷，使細(xì)菌及內(nèi)毒素移位返流入胰管，同時(shí)激活胰酶，胰酶對(duì)胰腺本身的消化引起了隨之而來(lái)的化學(xué)性炎癥［12］。本研究發(fā)現(xiàn)，兩組患者入院時(shí)胰腺炎相關(guān)酶學(xué)水平均明顯升高。而針對(duì)AOPP并發(fā)AP患者，如何在積極采取病因治療的同時(shí)，及時(shí)抑制胰酶的激活和釋放，是治療AP的關(guān)鍵。UTI具有抑制多種蛋白、糖和脂類水解酶活性的作用，從而在機(jī)體受到外界損傷時(shí)起到保護(hù)作用［13］。他能廣泛抑制與AP發(fā)生、發(fā)展有關(guān)酶的活性及釋放，從而減輕胰酶再損傷［14-15］。筆者通過(guò)動(dòng)態(tài)觀察兩組患者血清及尿淀粉酶、脂肪酶發(fā)現(xiàn)，UTI干預(yù)組與常規(guī)治療干預(yù)組相比，其恢復(fù)時(shí)間更快。相應(yīng)地，UTI干預(yù)組患者的臨床癥狀及體征恢復(fù)也明顯早于對(duì)照組，總住院時(shí)間也明顯縮短。米令飛等［16］的研究證明，UTI可以縮短AOPP患者的機(jī)械通氣時(shí)間及住院時(shí)間，減少多臟器損害的發(fā)生率，降低病死率。

綜上所述，UTI能通過(guò)促進(jìn)AchE活性恢復(fù)、抑制淀粉酶及脂肪酶釋放，起到加速治療AOPP并發(fā)AP的作用，臨床療效顯著，但具體作用機(jī)制尚待進(jìn)一步研究。

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