人乳頭瘤病毒疫苗的研究進展

梁皓然

（廣州大學(xué)附屬中學(xué)，廣東 廣州 510000）

人乳頭瘤病毒（human papillomavirus，HPV）是一種屬于乳多空病毒科的乳頭瘤空泡病毒A屬，能引起人體皮膚黏膜的鱗狀上皮增殖，表現(xiàn)為生殖器疣（尖銳濕疣）等癥狀[1]。宮頸癌嚴(yán)重威脅女性健康，宮頸癌的預(yù)防疫苗和治療疫苗的研究成為現(xiàn)在的熱點[2]。自2006年HPV疫苗上市以來，其安全性與有效性逐漸被證實。盡管很多國家都實施了HPV疫苗的接種計劃，但其效果卻不盡相同。目前，多種HPV疫苗正處于研發(fā)進展階段，其中現(xiàn)已有Gardasil ?4和Cervarix、Gardasil ?9商業(yè)化疫苗在國外上市，HPV疫苗在國內(nèi)具有廣闊的市場前景與發(fā)展空間。因此，本文就HPV疫苗的研究進展進行綜述。

1 HPV生物學(xué)特性及種類

HPV根據(jù)病毒致病力大小可分為高危型與低危型，其中，高危型目前已發(fā)現(xiàn)15種，如HPV16、18、31、33、35等等，約70%的宮頸癌與HPV16、18密切相關(guān)；而低危型又有HPV6、11、42、43、44等。大部分女性一生中都有感染歷史，但感染大多是一過性。只有持續(xù)感染超過五年，感染者才會發(fā)生進一步宮頸上皮內(nèi)瘤樣病變。若任其發(fā)展至20年，最終會形成宮頸癌。研究者針對不同的靶點，開發(fā)了多種不同機制的HPV疫苗，包括VLPs疫苗、肽類及蛋白類疫苗、載體疫苗及DNA疫苗，其中又以VLPs最為成熟，已經(jīng)有商品化的產(chǎn)品在國外進入市場[3]。

2 HPV預(yù)防性疫苗

目前，HPV預(yù)防性疫苗種類較少，主要以HPV結(jié)構(gòu)蛋白質(zhì)形式存在，目前，已市場化的預(yù)防性疫苗有三種：MERCK公司2006年上市的四價疫苗Gardasil ?4、GSK公司2007年上市的二價疫苗Cervarix以及2014年美國上市的MERCK公司的九價疫苗Gardasil ?9，覆蓋了97%的亞型，適用于9～26歲女性人群，接種方式為肌肉注射，免疫程序為0、2、6月三針接種[4-6]。

（1）Gardasil ?4

Gardasil ?4是第一個由FDA批準(zhǔn)上市的疫苗，是使用在釀酒酵母中表達的HPV6、11、16和18的L1蛋白組裝的VLPs，以單一鋁劑AAHS作為佐劑。經(jīng)過對接種者的長期追蹤，Gardasil顯示出良好的安全性與有效性，且其預(yù)防保護率可達到100%，四價疫苗有效性可持續(xù)到42個月。Gardasil ?4最常見的不良反應(yīng)包括眩暈、注射部位疼痛、頭痛、惡心、發(fā)燒等。其中，眩暈在青少年接種者中表現(xiàn)的更為明顯。此外，根據(jù)人種的易感性與地區(qū)性差異，在非洲地區(qū)HPV45相對較多，在歐洲以HPV33較多，而在亞洲又以HPV52、58相對較多，此疫苗對多數(shù)地區(qū)性亞型并不能完全覆蓋。

（2）Cervarix

Cervarix疫苗是針對HPV16/18兩種亞型的HPV疫苗，是由C端截斷的L1蛋白重組形成的VLPs重組疫苗，其表達系統(tǒng)是桿狀病毒-昆蟲細胞，佐劑為AS04。在針對亞、歐、美洲14個國家的女性所進行的臨床試驗中，Cervarix具備良好的安全性與有效性，保護率為96%，且持久性強于Gardasil?4，抗體陽性在4-5年后仍保持有98%的陽性率。由于佐劑中成分含有內(nèi)毒素，導(dǎo)致疫苗的不良反應(yīng)發(fā)生率比Gardasil?4高。

（3）Gardasil ?9

Gardasil ?9疫苗則覆蓋了HPV16、18、31、33、45、52、58等九種HPV病毒亞型，同樣是使用真核表達系統(tǒng)釀酒酵母生產(chǎn)，佐劑為AAHS。Gardasil ?9對HPV感染的保護率達到了90%的水平。即使Gardasil ?9覆蓋了亞洲、非洲等地區(qū)的HPV亞型，但V503的接種成本依然較高，仍不利于在發(fā)展中國家的推廣。

3 HPV治療性疫苗

投入使用的HPV的治療性疫苗主要有活載體疫苗、多肽類/蛋白疫苗、DNA疫苗與樹突狀細胞（DC）疫苗四種。目前在活載體疫苗中，進入臨床階段使用的疫苗主要是牛痘病毒疫苗。多肽/蛋白疫苗有著價格低廉、生產(chǎn)成本低、特異性高、強安全性、抗原表位多可以克服HLA限制性的優(yōu)點，但它同時具備著免疫原性弱等缺點。DNA疫苗的優(yōu)點則是易生產(chǎn)、安全性強、純度高、效果穩(wěn)定、無毒性副作用、可進行重復(fù)免疫不出現(xiàn)中和抗體等，但DNA疫苗也存在不能自主復(fù)制，抗原性弱的缺點[7-8]

4 問題與前景

雖然HPV疫苗研發(fā)已經(jīng)取得了一定的進展，但是HPV疫苗依然存在一定的問題。首先是疫苗接種周期長，共需要6個月的時間，而過長的接種周期會導(dǎo)致漏種的出現(xiàn)。其次，HPV疫苗目前生產(chǎn)成本較高，使其在低收入水平地區(qū)的推廣受阻。第三是目前疫苗的覆蓋面較窄，不能滿足除高危型HPV以外的HPV亞型的預(yù)防需求。但隨著對該病原體的深入研究和科技的發(fā)展進步，將來HPV疫苗將更好的造福于全人類[9]。

[1]江 昱.HPV病毒及其疫苗的研究進展[J].四川文理學(xué)院學(xué)報,2010,20(05):54-56.

[2]趙方輝,喬友林.宮頸癌病因?qū)W研究進展[J].癌癥進展,2004,(01):39-42.

[3]Kim JJ(1),Goldie SJ.Health and economic implications of HPV vaccination in the United States.N Engl J Med.2008 Aug 21;359(8):821-32.

[4]許 丹,張玉泉.HPV疫苗防治宮頸癌的研究進展[J].現(xiàn)代婦產(chǎn)科進展,2007,(02):137-139.

[5]劉禹池,孫麗美,李婉,馬 榮.預(yù)防性九價HPV疫苗的研究進展[J].現(xiàn)代腫瘤醫(yī)學(xué),2017,25(05):827-829.

[6]任慧蓉.預(yù)防性H P V疫苗的研究進展[J]. 首都醫(yī)藥,2013,20(02):17-18.

[7]吳浩飛,王慶江,孟勝利,楊曉明.治療性HPV疫苗的研究進展[J].中國生物制品學(xué)雜志,2013,26(11):1686-1691.

[8]姜 昊,王建東,閆 震.HPV疫苗研究進展[J].中國臨床醫(yī)生雜志,2016,44(11):13-16.

[9]閻玉英,樊婷婷.H P V疫苗的研究進展[J]. 首都醫(yī)藥,2012,19(04):23-24.