HBV/HCV感染誘導(dǎo)肝細(xì)胞癌的病理機(jī)制

王月姣， 宋海燕， 邢練軍， 季 光， 鄭培勇

(1 上海中醫(yī)藥大學(xué)附屬龍華醫(yī)院 脾胃病二科， 上海 200120； 2 上海中醫(yī)藥大學(xué)脾胃病研究所， 上海 200032)

HBV/HCV感染誘導(dǎo)肝細(xì)胞癌的病理機(jī)制

王月姣1,2， 宋海燕2， 邢練軍1,2， 季 光2， 鄭培勇2

(1 上海中醫(yī)藥大學(xué)附屬龍華醫(yī)院 脾胃病二科， 上海 200120； 2 上海中醫(yī)藥大學(xué)脾胃病研究所， 上海 200032)

肝細(xì)胞癌(HCC)是最常見的惡性腫瘤之一。手術(shù)是小肝癌的首選治療方法，但晚期以及術(shù)后復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移仍然缺乏有效治療手段，導(dǎo)致其病死率高居不下。持續(xù)性肝炎病毒感染以HBV和HCV感染為主，是誘導(dǎo)HCC發(fā)病的最主要原因。肝炎病毒通過多種信號轉(zhuǎn)導(dǎo)機(jī)制改變肝細(xì)胞基因表達(dá)、阻止或改變免疫反應(yīng)、調(diào)控肝組織微環(huán)境，從而促進(jìn)HCC的發(fā)生發(fā)展。概述了HBV和HCV感染誘導(dǎo)HCC的病理機(jī)制，以期對HCC的防治新途徑的開發(fā)有一定啟示作用。

癌, 肝細(xì)胞； 肝炎病毒； 綜述

肝細(xì)胞癌(HCC)是肝臟原發(fā)性惡性腫瘤，全球發(fā)病率在腫瘤中位居第五，病死率在惡性腫瘤中位居第三，在我國位居第二。HCC主要分布在東亞和撒哈拉以南等非洲地區(qū)，在中國HCC發(fā)病率及病死率均占全球50%以上[1]。由于進(jìn)展快、復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移率高，除較早期小肝癌切除手術(shù)外，迄今仍無有效治療方法。HCC致病危險因素包括自身遺傳因素和外界環(huán)境因素(如病毒感染、黃曲霉毒素、酒精等)，是多因素、多途徑長期共同作用的結(jié)果。HBV和HCV感染是全球范圍流行的傳染性疾病，是導(dǎo)致HCC的最主要危險因素，研究[2]表明世界上高達(dá)80%的HCC發(fā)生由慢性HBV和HCV感染導(dǎo)致。

HBV和HCV誘導(dǎo)HCC的病理機(jī)制既有共性，也有特異性。HCC發(fā)生是一個長期慢性的疾病過程，當(dāng)人體感染HBV或HCV后會發(fā)展成慢性肝炎，80%以上的患者會逐漸發(fā)展成纖維化、肝硬化，最終進(jìn)展為HCC，經(jīng)歷這個過程約為20～30年[3]。HBV或HCV對肝細(xì)胞的影響并非經(jīng)過直接的細(xì)胞毒性機(jī)制，而是持續(xù)復(fù)制引起的免疫反應(yīng)導(dǎo)致肝損傷，誘導(dǎo)炎癥和修復(fù)，最終促進(jìn)HCC的發(fā)生。在這個慢性炎癥過程中，HBV通過整合入宿主DNA或表達(dá)其編碼的蛋白直接或間接地促進(jìn)腫瘤發(fā)生發(fā)展的信號通路活化、免疫逃逸、上皮細(xì)胞向間充質(zhì)細(xì)胞轉(zhuǎn)化及腫瘤細(xì)胞干性轉(zhuǎn)變等，促使HCC發(fā)生發(fā)展。而HCV基因組雖然無法整合至宿主染色體引起基因突變，但其在體內(nèi)不斷變異逃避免疫清除，長期復(fù)制，導(dǎo)致慢性炎癥、肝細(xì)胞死亡及纖維化，反復(fù)再生導(dǎo)致肝細(xì)胞基因突變不斷積累演變?yōu)镠CC。

1 HBV誘導(dǎo)HCC的機(jī)制

HBV屬嗜肝DNA病毒科，為含3.2 kb部分雙鏈環(huán)狀DNA包膜病毒，僅對人和猩猩有易感性。HBV基因組含有4個重疊的開放讀碼框，命名為S、C、P和X區(qū)，分別編碼HBsAg、HBcAg、核酸聚合酶和HBV-X蛋白(HBx)。大量研究[4-5]表明HBx是多功能調(diào)節(jié)因子，與宿主相關(guān)因子協(xié)作共同發(fā)揮調(diào)控信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路、細(xì)胞周期和凋亡、蛋白降解、調(diào)節(jié)抑癌基因和原癌基因表達(dá)等作用，在肝癌轉(zhuǎn)化和惡性轉(zhuǎn)移過程中扮演關(guān)鍵角色。另外，病毒DNA整合到宿主基因組、HBV基因變異等是HBV感染導(dǎo)致肝癌發(fā)生發(fā)展的主要途徑[6]。

1.1 HBV基因整合促進(jìn)HCC的機(jī)制 HBV整合到宿主細(xì)胞染色體中，造成基因組不穩(wěn)定性，增加了相鄰基因整合位點(diǎn)的表達(dá)。流行病學(xué)調(diào)查[7]表明，HBV攜帶者較非攜帶者發(fā)生HCC的危險程度提高10倍?；蚪M分析表明，幾乎所有HBV相關(guān)的HCC細(xì)胞基因組中都有HBV整合，HBV整合發(fā)生在肝癌組織中(86%)高于相鄰非腫瘤組織(30.7%)。HBV整合數(shù)量與患者血液中的HBsAg、AFP水平相關(guān)，整合程度高可導(dǎo)致患者生存時間縮短[8]。DNA整合序列和插入宿主基因的位點(diǎn)在不同HCC患者中不盡相同，引起不同基因缺失、移位、重排，多數(shù)為多個位點(diǎn)的整合。基因組不穩(wěn)定分析[9]表明，HBV整合位點(diǎn)相鄰位置上致癌基因改變表達(dá)增加、染色體數(shù)目畸變和突變抑癌基因數(shù)目顯著增加(如TP53、RB1 cdnk2a和T3)可導(dǎo)致細(xì)胞異常增殖。在HBV相關(guān)肝癌中，HBV和黃曲霉毒素B1的相互作用可使TP53基因突變的比例高達(dá)50%[10]。 HBV相關(guān)的HCC中，致癌關(guān)鍵基因HBx的整合是HBV整合入宿主細(xì)胞過程中最重要的一步。HBx基因整合入宿主基因組后，使野生型抑癌基因TP53發(fā)生突變，是原發(fā)性肝癌中最常見的突變基因，發(fā)生率約25%～30%[11]。突變的TP53與慢性HBV感染協(xié)同增加肝癌風(fēng)險，使腫瘤具有較高的惡性潛能[12]。在TP53基因突變中高達(dá)75%為錯義突變，可引起慢性炎癥和氧化損傷，是常見的癌癥影響因素[13]。

1.2 HBV基因型和基因變異對HCC的影響 HBV基因型目前被分為9種(A～I(xiàn))，在人群感染的分布上與地理分布及種族有關(guān)。在亞太地區(qū)以B和C型為主，因此多數(shù)報道HCC相關(guān)的基因型主要涉及上述兩型。由于C型HBV更易誘導(dǎo)DNA雙鏈斷裂和活性氧積聚使DNA同源重組，從而增加染色質(zhì)重排，造成DNA損傷，因此較其他基因型HBV促進(jìn)HCC形成和進(jìn)展更迅速[14]。

研究[15]發(fā)現(xiàn)，HCC伴HBV感染患者中的HBV基因存在一些特有變異，推測HBV基因變異與HCC的發(fā)生發(fā)展有關(guān)。發(fā)生在基本核心啟動子區(qū)的基因組的A1762T/G1764A雙突變使HCC患病危險增加了1.7～10.6倍，與C1653T和G1613A點(diǎn)突變等共同增加HBeAg陽性患者的HCC危險率，可預(yù)測80%的HCC發(fā)病[16-17]。在HBeAg陰性樣本中，D型HBV前核區(qū)域T1858C突變與肝腫瘤的進(jìn)展程度正相關(guān)[18]。發(fā)生在HBV前S區(qū)的突變顯著增加了HCC的發(fā)生危險率，其中在前S1區(qū)的S98T氨基酸變異與肝纖維化到硬化繼而到HCC的進(jìn)展呈正相關(guān)[19]。在HCC發(fā)生過程中，前S2區(qū)的突變促進(jìn)HBsAg在內(nèi)質(zhì)網(wǎng)積聚，導(dǎo)致內(nèi)質(zhì)網(wǎng)和氧化應(yīng)激造成肝細(xì)胞出現(xiàn)毛玻璃樣變性，進(jìn)而促使周期素A (cyclin A)表達(dá)，引起肝細(xì)胞結(jié)節(jié)性增生和細(xì)胞轉(zhuǎn)化，促進(jìn)癌變[20-21]。

2 HCV誘導(dǎo)HCC的機(jī)制

HCV是一種單股正鏈RNA病毒，全長約9.6 kb的基因組編碼包括核心蛋白(C蛋白)、包膜糖蛋白E1和E2結(jié)構(gòu)蛋白，以及非結(jié)構(gòu)蛋白(NS2、NS3、NS4A、NS4B、NS5A、NS5B)，在E2與NS2之間的p7是離子通道，能促進(jìn)病毒的組裝[22]。HCV感染者的肝硬化發(fā)生率是HBV感染者20余倍[23]。此外，HCV蛋白具有直接致癌作用，可導(dǎo)致大量宿主細(xì)胞信號通路的失調(diào)，尤其是與細(xì)胞增殖、凋亡、代謝、免疫反應(yīng)、氧化應(yīng)激等相關(guān)的致癌信號通路。如核心蛋白、NS3、NS5A和NS5B可干擾DNA修復(fù)、細(xì)胞增殖和凋亡等過程誘發(fā)肝癌的發(fā)生，核心蛋白亦可結(jié)合許多轉(zhuǎn)錄因子調(diào)控宿主基因表達(dá)[24]。

2.1 HCV核心蛋白促進(jìn)HCC的機(jī)制 HCV核心蛋白可通過抑制抑癌基因p53蛋白的合成、p21蛋白激酶抑制劑、細(xì)胞周期相關(guān)轉(zhuǎn)錄因子E2F-1以及腫瘤抑制基因Rb的磷酸化來增強(qiáng)細(xì)胞增殖[25]。HCV核心蛋白誘導(dǎo)IL-6、信號轉(zhuǎn)導(dǎo)蛋白GP130、瘦素受體和轉(zhuǎn)錄酶激因子蛋白的過度表達(dá)，反過來又可能下調(diào)c-myc和cyclin D1的轉(zhuǎn)錄酶激因子3下游信號途徑[26]。體外研究[27]顯示，HCV核心蛋白也可通過調(diào)節(jié)β-catenin多個上游分子來激活Wnt/β-catenin的級聯(lián)反應(yīng)，從而促進(jìn)細(xì)胞增殖。此外，HCV核心蛋白能夠通過抑制caspase-8和過表達(dá)細(xì)胞FADD樣IL-1轉(zhuǎn)換酶抑制免疫介導(dǎo)的細(xì)胞凋亡，并能刺激細(xì)胞產(chǎn)生TGFβ2和血管內(nèi)皮生長因子蛋白β1增加血管生成[28-29]。

2.2 HCV非結(jié)構(gòu)蛋白促進(jìn)HCC的機(jī)制 HCV NS3蛋白是一種多功能蛋白，可發(fā)揮蛋白酶、解旋酶和NTPase活性作用。NS3可結(jié)合p53抑制其活性，進(jìn)而抑制p21的轉(zhuǎn)錄，導(dǎo)致細(xì)胞增殖失控，促進(jìn)肝癌的發(fā)生[30]。NS3也可上調(diào)與p53結(jié)合的原癌基因蛋白MDM4的表達(dá)水平從而抑制p53。NS3可通過反式激活調(diào)控宿主細(xì)胞內(nèi)多種基因表達(dá)，包括與細(xì)胞增殖等有關(guān)的基因，促進(jìn)HCC的發(fā)生。NS5A蛋白可綁定更多的細(xì)胞蛋白，調(diào)控細(xì)胞轉(zhuǎn)錄信號，改變宿主微環(huán)境[31]。NS5A 可通過磷酸化失活糖原合成酶激酶(GSK)3β使β-catenin穩(wěn)定不被降解并在核內(nèi)積聚[32]。HCV NS5B RNA依賴的RNA聚合酶可與Rb 形成復(fù)合物，下調(diào)Rb的表達(dá)水平及其對DNA損傷的修復(fù)反應(yīng)[33]。

2.3 HCV基因型對HCC影響 HCV可分為7種基因型(1～7)及多種亞型。不同基因型對IFN敏感性不同, 其中2型和3型感染者對IFN為基礎(chǔ)的治療具有較高的持續(xù)病毒學(xué)應(yīng)答，1和4型持續(xù)病毒學(xué)應(yīng)答低，5和6型居中[34]。早期研究[35]顯示，1b型患者發(fā)生HCC的危險性更高，約為其他基因型HCV患者發(fā)病風(fēng)險的2倍。但近來的一項(xiàng)研究[36]表明3型患者更易于促進(jìn)疾病進(jìn)展為肝硬化和HCC。

3 其他相關(guān)機(jī)制

3.1 RNA相關(guān)機(jī)制 近年來研究顯示在病毒相關(guān)的HCC中，部分miRNA出現(xiàn)異常，提示其在HCC形成中發(fā)揮作用[37]。在HBV感染導(dǎo)致的HCC中，miRNA-602、miRNA-143、miRNA-29a、miRNA-196a和miRNA-148a表達(dá)增加，促進(jìn)肝癌細(xì)胞侵襲、遷移[38-41]；miRNA-661、miRNA-373、miRNA-148a和miRNA-16表達(dá)降低，影響靶向因素相關(guān)的轉(zhuǎn)移與腫瘤的生長[42]；早期HBV陽性肝癌患者血清中miRNA-122、let-7b水平增加可作為區(qū)分不良結(jié)節(jié)的標(biāo)記[43]。miRNA在HCV相關(guān)HCC發(fā)病中的機(jī)制是通過對幾種miRNAs的表達(dá)控制來進(jìn)行的，如miRNA-122直接結(jié)合病毒RNA有利于HCV復(fù)制；HCV影響miRNA-130a 和miRNA-21的表達(dá)IFN信號通路，導(dǎo)致免疫逃避[36]。miRNA-122是肝臟特異性的microRNA，具有調(diào)節(jié)影響p53穩(wěn)定性的細(xì)胞周期素G1及影響化療作用，在包括HCV在內(nèi)相關(guān)的大多數(shù)HCC樣本中其水平下調(diào)[44]。但不論是HBV相關(guān)性或HCV相關(guān)性肝癌組織和肝癌細(xì)胞系中，miRNA-206均呈低表達(dá)水平且與侵襲性的臨床病理特征相關(guān)，通過上調(diào)miRNA-206 表達(dá)可抑制腫瘤細(xì)胞增殖及侵襲能力[45]。miRNA-206 可直接或間接影響Notch3、Bax、Bcl-2、Hesl、p57、MMP-9 靶基因，進(jìn)而誘導(dǎo)HepG2 細(xì)胞周期停滯并抑制細(xì)胞遷移[46]。

3.2 肝細(xì)胞內(nèi)環(huán)境代謝與肝癌發(fā)生的關(guān)系 活性氧簇(reactive oxygen spieces，ROS)在肝臟主要由線粒體產(chǎn)生，當(dāng)產(chǎn)生多于清除時則發(fā)生氧化應(yīng)激，誘導(dǎo)組織炎癥、纖維化、凋亡壞死等。HBx和HCV核蛋白可通過改變線粒體離子通道使膜去極化或降低呼吸鏈功能促進(jìn)ROS的產(chǎn)生。ROS可直接結(jié)合細(xì)胞造成DNA損傷，并可誘導(dǎo)細(xì)胞產(chǎn)生ROS敏感的轉(zhuǎn)錄因子，刺激病毒復(fù)制和細(xì)胞生長，促進(jìn)腫瘤的發(fā)生。內(nèi)質(zhì)網(wǎng)是Ca2+儲存的主要細(xì)胞器，HBV和HCV大量復(fù)制時，改變Ca2+穩(wěn)態(tài)，誘導(dǎo)內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激反應(yīng)，同時也影響線粒體膜電位促進(jìn)ROS產(chǎn)生[47]。許紅霞等[48]研究發(fā)現(xiàn)HBV能阻礙蛋白折疊，從而引起未折疊或錯誤折疊蛋白的累積，引發(fā)細(xì)胞內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激。體內(nèi)體外實(shí)驗(yàn)[49]均證實(shí)HCV蛋白可誘導(dǎo)內(nèi)質(zhì)網(wǎng)未折疊蛋白反應(yīng)。參與內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激的分子伴侶葡萄糖調(diào)節(jié)蛋白GRP78、GRP94在至少10種不同的癌癥中表達(dá)增加, 尤其在HCC、肺癌以及乳腺癌最為明顯。持續(xù)病毒感染時，內(nèi)質(zhì)網(wǎng)未折疊蛋白反應(yīng)效應(yīng)失代償，激活細(xì)胞自噬作用以促進(jìn)未折疊蛋白的降解。自噬功能有利于細(xì)胞活性維持及病毒持續(xù)復(fù)制，也是HCC發(fā)生發(fā)展的危險因素[50-51]。

3.3 腫瘤干細(xì)胞相關(guān)機(jī)制 腫瘤干細(xì)胞在HCC發(fā)生發(fā)展和轉(zhuǎn)移中均發(fā)揮重要作用，近年來肝炎病毒被發(fā)現(xiàn)也可促進(jìn)HCC的干細(xì)胞性特征和標(biāo)記物表達(dá)[52]。HBV相關(guān)HCC臨床樣本研究[53]顯示，HBx表達(dá)與上皮細(xì)胞黏附分子(epithelial cellular odhesion moleclu,EpCAM)陽性腫瘤細(xì)胞、活化β-catenin信號通路、腫瘤惡性程度顯著正相關(guān)。HBx可促進(jìn)干細(xì)胞標(biāo)記物同源蛋白轉(zhuǎn)錄因子NANOG、Krüppell樣因子4(KLF4)、轉(zhuǎn)錄因子OCT4、癌基因MYC以及干細(xì)胞相關(guān)標(biāo)記物EpCAM、β-catenin的表達(dá)，其中HBx可能通過EpCAM基因去甲基化誘導(dǎo)其重新在肝細(xì)胞中表達(dá)[54]。在HCC皮下種植瘤中，僅

EpCAM陽性細(xì)胞產(chǎn)生侵襲性腫瘤，提示EpCAM陽性細(xì)胞具有腫瘤干細(xì)胞的特征。HCV感染也與腫瘤干細(xì)胞誘導(dǎo)有關(guān)，感染HCV的細(xì)胞有CD133、LIN28、MYC等干細(xì)胞標(biāo)記表達(dá)增加的特征。HBV和HCV均可促進(jìn)miRNA-181成員的表達(dá)，后者具有上調(diào)EpCAM的作用，在胚胎肝臟及在AFP陽性HCC中高表達(dá)，提示肝炎病毒具有促進(jìn)腫瘤干細(xì)胞特性的作用[55]。有研究[56]發(fā)現(xiàn)HBV相關(guān)肝癌患者的癌癥組織中胰島素樣生長因子2 mRNA結(jié)合蛋白(insulin-like grouth factor2 mRNA binding protein,IMP)3和胰島素樣生長因子(IGF)2的表達(dá)均顯著增強(qiáng)，其與患者的病理分期、組織分化、浸潤及轉(zhuǎn)移等均有密切相關(guān)性，同時IMP3 及IGF2 的表達(dá)具有顯著相關(guān)性。因此通過對IMP3 作用機(jī)制的探討與研究，可將其作為臨床癌癥診斷和治療的靶向分子。

3.4 免疫性相關(guān)性機(jī)制 HBV和HCV感染人體后最初是引起一系列的炎癥免疫反應(yīng)。近年來研究[57-59]顯示，乙型肝炎患者體內(nèi)檢測出多種高效價的自身抗體。 黃傳鐘等[60]研究結(jié)果分析得出輔助T淋巴細(xì)胞(Th)17細(xì)胞所分泌的IL-17A，以及IL-6 在肝癌組織中的表達(dá)與非癌組織比較有顯著性升高，而IL-2、IL-4、IFNγ 則在非癌組織中高表達(dá)。因此在肝癌Th17 細(xì)胞的分化過程中，IL-6 可能起促進(jìn)作用，而IL-2、IL-4、IFNγ則可能起抑制作用。而國外研究[61]亦表明HBV和HCV感染均可引起Th17細(xì)胞水平增高。但其具體機(jī)制尚不明確。喬瑩等[62]通過實(shí)驗(yàn)表明HBV感染或生長因子TGFβ1刺激使肝細(xì)胞中誘導(dǎo)性脫氨酶表達(dá)上調(diào)>10倍，TGFβ1刺激組較非刺激組引起HBV基因組高突變， 誘導(dǎo)性脫氨酶不但可誘導(dǎo)HBV基因突變，同時可誘導(dǎo)細(xì)胞抑癌基因p53等腫瘤相關(guān)基因的外顯子或內(nèi)含子突變，突變頻率分別為0.82/10 000和0.73/10 000，遠(yuǎn)高于對照組。p53在抑制癌癥方面發(fā)揮關(guān)鍵作用，如p53氨基酸產(chǎn)生突變、失去蛋白酶活性，可導(dǎo)致其抑癌功能缺失引發(fā)細(xì)胞癌變。

4 小結(jié)

全球有約20億人感染HBV，有超過1.8億人感染HCV。世界衛(wèi)生組織將降低HBV、HCV感染作為減少HCC發(fā)病率的主要途徑。對于慢性病毒性肝炎患者，抗病毒治療也可減少肝癌發(fā)生的危險[63]。近年來，HBV疫苗接種、血液相關(guān)制品的篩查、一次性醫(yī)療器械重復(fù)使用的控制等措施減少了肝炎病毒感染，有效抗HCV的新藥上市顯著降低了慢性丙型肝炎患者的腫瘤發(fā)生率。但HBV疫苗和HCV藥物的應(yīng)用仍未在世界范圍內(nèi)廣泛普及，且有很多對疫苗不應(yīng)答者或抗HCV藥物僅對某些亞型有效。因此目前肝炎病毒仍然是HCC的主要病因，其誘導(dǎo)過程是長期多因素參與的復(fù)雜演進(jìn)過程，而探明肝炎病毒相關(guān)HCC發(fā)生發(fā)展的分子機(jī)制，發(fā)現(xiàn)新的靶向治療并將之應(yīng)用于臨床實(shí)踐仍然任重而道遠(yuǎn)。

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(本文編輯：林 姣)

Pathogenesis of hepatocellular carcinoma induced by HBV and HCV infection

WANGYuejiao,SONGHaiyan,XINGLianjun,etal.

(SecondDepartmentofGastroenterology,LonghuaHospitalAffiliatedtoShanghaiUniversityofTraditionalChineseMedicine,Shanghai200120,China)

Hepatocellular carcinoma (HCC) is one of the most common malignant tumors worldwide. Surgery is the preferred therapy for patients with small HCC; however, there still lack effective therapies for advanced HCC and postoperative recurrence and metastasis, leading to its high mortality. Persistent hepatitis virus infection, mainly hepatitis B virus (HBV) and hepatitis C virus (HCV) infection, is the most important cause of HCC. Through various signal transduction mechanisms, hepatitis virus changes gene expression in hepatocytes, blocks or alters immune response, regulates the microenvironment in the liver, and thus promotes the development and progression of HCC. This article reviews the pathogenesis of HCC induced by HBV and HCV infection, in order to provide new approaches for the prevention and treatment of HCC.

carcinoma, hepatocellular； hepatitis viruses； review

10.3969/j.issn.1001-5256.2017.07.040

2017-01-20；

2017-02-20。

國家自然科學(xué)基金(81202667)；上海市科委自然基金(972)

王月姣(1990-)，女，主要從事中醫(yī)藥防治慢性肝病研究。

邢練軍，電子信箱：xingdoctor@126.com。

R735.7; R512.6

A

1001-5256(2017)07-1381-06