維持性血液透析對(duì)終末期腎病合并HBV感染者病毒載量的影響

張會(huì)芳， 李用國(guó)

(哈爾濱醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院 感染科， 哈爾濱 150001)

維持性血液透析對(duì)終末期腎病合并HBV感染者病毒載量的影響

張會(huì)芳， 李用國(guó)

(哈爾濱醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院 感染科， 哈爾濱 150001)

終末期腎病合并HBV感染的血液透析患者，其HBV DNA載量相對(duì)較低且穩(wěn)定。有研究認(rèn)為，血液透析對(duì)HBV DNA載量有一定影響，可以降低HBV DNA載量，但是具體機(jī)制尚不清楚?？赡芘c以下因素有關(guān)：HBV DNA通過(guò)透析膜進(jìn)入到透析液中，HBV DNA吸附在透析膜上，部分病毒顆粒被破壞以及血液透析過(guò)程中產(chǎn)生具有抗病毒特性的物質(zhì)。目前對(duì)于維持性血液透析HBV感染者的影響機(jī)制尚無(wú)統(tǒng)一結(jié)論。綜述了維持性血液透析對(duì)終末期腎病合并HBV感染者的影響因素及其最新進(jìn)展。

血液透析濾過(guò)； 終末期腎??； 肝炎病毒， 乙型； 病毒載量; 綜述

HBV感染是危害人類(lèi)健康最嚴(yán)重的公共衛(wèi)生問(wèn)題之一。我國(guó)是HBV感染高發(fā)區(qū)，人群中HBsAg攜帶率較高，其中腎病患者是攜帶HBV的高發(fā)人群[1]，同時(shí)慢性乙型肝炎患者發(fā)生腎損傷的風(fēng)險(xiǎn)較普通患者高[2]，我國(guó)腎臟疾病合并HBV 感染的發(fā)生率為6.8%～20%[3]，因此需采取有效措施積極控制HBV的傳播。近年來(lái)，因腎衰竭而維持性血液透析(maintained hemodialysis,MHD)的人數(shù)也在逐年遞增，MHD是絕大多數(shù)終末期腎病患者的主要替代治療手段[4-5]。MHD患者由于免疫力低下，加之嚴(yán)重貧血、 營(yíng)養(yǎng)不良、抵抗力差，需長(zhǎng)期血液透析及反復(fù)輸血治療，極易受到肝炎病毒的侵犯，因此成為感染病毒性肝炎的高危人群[6]。本文就MHD對(duì)終末期腎病合并HBV感染影響的最新研究進(jìn)展作一綜述。

1 研究現(xiàn)狀

對(duì)于終末期腎病合并HBV感染的MHD患者，其HBV DNA載量較其他患者存在差異。K?hler[7]認(rèn)為此類(lèi)患者由于B淋巴細(xì)胞及T淋巴細(xì)胞免疫功能的缺陷，其HBV DNA載量相對(duì)更高，但是多數(shù)研究認(rèn)為，終末期腎病合并HBV感染的血液透析患者的HBV DNA載量相對(duì)較低且穩(wěn)定。Moutinho 等[8]研究提出，HBsAg陽(yáng)性的血液透析患者中，14%～58%檢測(cè)不到HBV。在普通HBV感染者中，由于干擾因素太多，如試劑廠家不同、HBV DNA檢測(cè)下限不同以及抗病毒治療方法不同等，HBV DNA檢測(cè)不到的比例尚未統(tǒng)計(jì)，上述數(shù)據(jù)缺乏對(duì)比。 Moutinho等[8]研究發(fā)現(xiàn)，58%的終末期腎病合并HBV感染的MHD患者(n=50)檢測(cè)不到HBV DNA,24%的患者HBV DNA載量<10 000拷貝/ml，12%的患者HBV DNA載量在10 000～100 000拷貝/ml，HBV DNA載量>100 000拷貝/ml只有6%。汪虹伶等[9]報(bào)道，終末期腎病合并HBV感染的血液透析患者中，HBV感染組(n=83)的HBV DNA均為陽(yáng)性，經(jīng)過(guò)MHD，在未經(jīng)HBV抗病毒治療的前提下，有7例轉(zhuǎn)陰，其中4例轉(zhuǎn)陰時(shí)間發(fā)生在透析1 年內(nèi)，其余3 例發(fā)生在透析后3、4和8年內(nèi)。有個(gè)案[10]報(bào)道，經(jīng)過(guò)長(zhǎng)期的血液透析，患者未行HBV抗病毒治療，HBsAg消失?？傊?，終末期腎病合并HBV感染的血液透析患者，其HBV DNA載量相對(duì)較低且穩(wěn)定[11-12]，這種現(xiàn)象所涉及的機(jī)制知之甚少，可能是多因素的[13]。

2 MHD對(duì)終末期腎病合并HBV感染者HBV DNA載量的影響

2.1 病毒顆粒吸附在透析器的表面，部分病毒顆粒被破壞 針對(duì)終末期腎病合并HBV感染的血液透析患者的病毒載量的研究相對(duì)較少，在Tseng等[14]的臨床研究中，排除了抗HBV治療或同時(shí)合并HCV感染的患者，檢測(cè)了患者在血液透析前、血液透析后以及透析48 h后的HBV DNA載量，實(shí)驗(yàn)組(n=30)患者血液透析后的HBV DNA載量較透析前明顯降低[(3.686±1.114) log10拷貝/ml vs (3.823±1.130) log10拷貝/ml]，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.004)，48 h后HBV DNA載量[(3.702±1.094)log10拷貝/ml]與血液透析前和血液透析后相比差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義 (P值均>0.05) 。Tseng等[15]首次證明了血液透析在降低HBV DNA載量時(shí)可能有潛在的作用,并推測(cè)血液透析能夠降低HBV DNA載量的原因可能是一部分HBV顆粒吸附在透析器的表面，同時(shí)部分HBV顆粒被破壞。

2.2 HBV DNA進(jìn)入到透析液中 Kroes等[16]研究發(fā)現(xiàn),在終末期腎病合并HBV感染的血液透析患者中，運(yùn)用超敏檢測(cè)方法可間歇性檢測(cè)到透析液中的HBV DNA。HBV DNA直徑約42 nm，明顯大于透析器膜孔徑(5～8 nm)，正常情況下不允許HBV DNA通過(guò)。Kroes等并沒(méi)有直接闡述HBV DNA進(jìn)入到透析液中的機(jī)制，或許可以用HCV相關(guān)的研究來(lái)解釋，有學(xué)者認(rèn)為HCV陽(yáng)性患者血液中的病毒，能夠通過(guò)半透膜進(jìn)入血液透析液內(nèi)，如Eisei等[17]提出使用大孔徑高效率透析器，在較高的跨膜壓下，HCV就可能出現(xiàn)跨膜運(yùn)動(dòng)，如聚砜膜透析器。聚砜膜透析器膜孔徑是5～8 nm,HCV的直徑為30～38 nm。雖然HCV的直徑大于膜孔徑，但在透析時(shí)跨膜壓達(dá)到100～400 mm Hg[18],HCV就有可能從血液中逃逸至透析液中[19]。因此推測(cè)，對(duì)于終末期腎病合并HBV感染的血液透析患者，當(dāng)跨膜壓達(dá)到一定范圍時(shí)，HBV DNA也能夠通過(guò)半透膜進(jìn)入透析液內(nèi)。汪虹伶等[9]研究提出透析器在裝配使用及運(yùn)輸過(guò)程中有可能造成微小斷裂，透析器破膜在所難免，致使病毒遷移，從而降低血液中HBV DNA水平。

2.3 肝細(xì)胞生長(zhǎng)因子(HGF)的產(chǎn)生 至今沒(méi)有證實(shí)HGF具有抗HBV的作用，但是Fabrizi等的[20]的研究提出，在血液透析過(guò)程中，可能產(chǎn)生了具有抗病毒特性的HGF及其他的細(xì)胞因子，但是相關(guān)的臨床試驗(yàn)還在進(jìn)行中。

HGF最初是在部分肝臟切除的大鼠血清中發(fā)現(xiàn)的，并被稱為肝細(xì)胞DNA合成有效的刺激因子[21]，具有保護(hù)性作用，能夠加速受損肝臟的修復(fù)。HGF來(lái)源于間質(zhì)細(xì)胞，如肝Kupffer細(xì)胞、肺成纖維細(xì)胞和系膜細(xì)胞，HGF參與多種上皮細(xì)胞的有絲分裂。HGF對(duì)肝細(xì)胞的增殖具有較強(qiáng)的促有絲分裂作用，而肝細(xì)胞的增殖與肝再生密切相關(guān)，當(dāng)肝損傷時(shí)HGF表達(dá)增加，而應(yīng)用抗體中和內(nèi)源性HGF后，可以加重肝損傷[22]。HGF具有促新生血管生成作用[23-25]，從而改善機(jī)體局部微循環(huán)，促進(jìn)肝功能恢復(fù)。夏國(guó)園等[26]研究已證明,HGF還可以通過(guò)多種機(jī)制發(fā)揮抗纖維化作用保護(hù)肝功能，改善肝臟疾病預(yù)后狀況。

Bilezik?i等[27]的研究表明，組織(如肝臟或者腎臟)損傷時(shí)，HGF的表達(dá)不僅在損傷的組織中明顯增加，而且在遠(yuǎn)處器官，如肺臟、脾臟也會(huì)增加。血液透析過(guò)程中，HGF會(huì)明顯增高，并且血液透析誘導(dǎo)產(chǎn)生的HGF至少可持續(xù)到透析后24 h[28]。MHD的患者，肝素的使用能夠使得HGF反復(fù)的、顯著的、長(zhǎng)時(shí)間的增高。在Christidou等[29]的研究中，實(shí)驗(yàn)組在透析10 min時(shí)使用低分子肝素，而對(duì)照組未使用低分子肝素，分別測(cè)定2組透析患者在開(kāi)始時(shí)(t0)、透析10 min(t10)以及20 min(t20)時(shí)的HGF濃度，結(jié)果發(fā)現(xiàn)：實(shí)驗(yàn)組，t20與t0、t10相比，HGF分別升高了(666.3±211.0)%、(894.2±506.0)%(P值均<0.001)。實(shí)驗(yàn)組與對(duì)照組在t0和t10時(shí)，HGF濃度沒(méi)有明顯差別，在t20時(shí)，實(shí)驗(yàn)組HGF濃度明顯高于對(duì)照組(P<0.001)。因此，血液透析患者的HGF濃度明顯升高是由于低分子肝素的使用引起的。在Rampino等[30]的研究中，血液透析的患者無(wú)論是否使用肝素，HGF濃度都會(huì)顯著提高，而對(duì)于HGF的峰值，使用肝素的人群明顯高于未使用肝素的人群。

2.4 IFNα的產(chǎn)生 IFNα是一種高效的抗病毒生物活性物質(zhì)，抑制HBV的復(fù)制；又是一種具有廣泛免疫調(diào)節(jié)作用的淋巴因子, IFNα治療慢性乙型肝炎具有一定的療效[31]。

目前對(duì)于終末期腎病合并HBV感染的MHD患者，血液透析過(guò)程中是否能夠產(chǎn)生內(nèi)源性IFNα，進(jìn)而降低HBV DNA尚未研究,但是在HCV中有類(lèi)似的報(bào)道。Badalamenti等[32]研究表明：透析后所有患者的HCV RNA水平均有所下降，但下降的幅度3%至95%不等，隨著時(shí)間推移，HCV RNA水平逐步增加，并在48 h內(nèi)恢復(fù)到基礎(chǔ)水平(透析前)，在下一個(gè)透析治療后HCV RNA水平再次減少。使用纖維素膜和高生物相容性合成膜血液透析時(shí)，HCV RNA滴度的變化沒(méi)有明顯差異。在使用纖維素膜(n=11)和高生物相容性合成膜(n=11)血液透析治療后，血漿IFNα水平顯著增加，并在48 h內(nèi)恢復(fù)到血液透析前水平，在下一次透析過(guò)程中，IFNα水平再次增加。因此，推測(cè)血液透析治療對(duì)HCV患者來(lái)說(shuō)是一個(gè)積極的過(guò)程，可以降低病毒載量。同時(shí)，Badalamenti等觀察到HCV RNA滴度的降低與IFNα水平的增高是一致的?？傊?，內(nèi)源性IFNα的產(chǎn)生與血液透析有關(guān)，血液透析患者的HCV RNA出現(xiàn)間歇性降低與內(nèi)源性IFNα緊密相關(guān)。雖然Badalamenti等的研究沒(méi)有證據(jù)證明HCV RNA滴度的降低與IFNα水平的增高之間的因果關(guān)系，但其對(duì)于終末期腎病合并HCV的血液透析患者的病情進(jìn)展緩慢提出了一種新機(jī)制。筆者推測(cè)，終末期腎病合并HBV感染的血液透析患者中，可能也存在IFNα水平增高的現(xiàn)象。

但是Fabrizi等[33]研究發(fā)現(xiàn)，7%(n=40)的終末期腎病合并HBV感染者的IFNα水平增高，他認(rèn)為血液透析可以降低終末期腎病合并HBV感染患者的病毒載量與血液透析時(shí)IFNα水平變化無(wú)關(guān)。內(nèi)源性IFNα是否與HBV DNA降低有關(guān)，仍無(wú)定論。

3 MHD對(duì)乙型肝炎患者預(yù)后的影響

目前MHD對(duì)HBsAg轉(zhuǎn)陰的報(bào)道只局限于個(gè)案，缺乏大樣本的研究。與正常人群相比，此類(lèi)患者的肝硬化、肝癌發(fā)生率明顯增高，而和單純的乙型肝炎患者的肝硬化及肝癌發(fā)生率尚缺乏對(duì)比，仍需進(jìn)一步研究。既往對(duì)此兩類(lèi)患者生存年限的研究都是小樣本、單中心的調(diào)查，Kwon等[34]的研究中，所有患者均為終末期腎病，規(guī)律血液透析維持治療，其中HBV感染組221例，無(wú)HBV感染組2992例，少數(shù)乙型肝炎患者口服核苷類(lèi)似物抗病毒治療。與無(wú)HBV感染組相比，HBV感染組患者的初始透析年齡偏低，男性占多數(shù)，且各種合并癥如糖尿病、冠心病、慢性肺疾病所占比例均低于無(wú)HBV感染組。經(jīng)過(guò)(23.5±13.3)個(gè)月的隨訪，其中28例HBsAg陽(yáng)性的患者死亡，感染是最常見(jiàn)的原因。HBV感染組和非HBV感染組36個(gè)月生存率分別為80.2%、80.4%，2組間無(wú)顯著差異(P=0.37)。亞組分析顯示，HBV感染與65歲以上血液透析患者病死率顯著相關(guān)，但HBV感染影響老年人病死率的致病機(jī)制尚不清楚。然而，這一發(fā)現(xiàn)提示HBV感染對(duì)病死率的長(zhǎng)期影響依然存在，需要對(duì)乙型肝炎患者進(jìn)行長(zhǎng)期隨訪研究。

4 小結(jié)及展望

對(duì)于終末期腎病合并HBV感染的血液透析患者，其HBV DNA載量相對(duì)較低且穩(wěn)定的報(bào)道很多，但是探討其機(jī)制的文章較少。本研究尚存在不足之處，如對(duì)于病毒顆粒吸附在透析器的表面，部分病毒顆粒被破壞這一觀點(diǎn)，文獻(xiàn)支持相對(duì)較少;對(duì)于IFNα的產(chǎn)生是否與此種現(xiàn)象有關(guān)，仍有爭(zhēng)議；在血液透析過(guò)程中是否產(chǎn)生抗病毒特性的物質(zhì)仍需進(jìn)一步探討。目前針對(duì)此類(lèi)人群的研究只局限于MHD能夠降低HBV DNA水平及HBsAg消失的個(gè)案報(bào)道，MHD是否能夠影響此類(lèi)患者的長(zhǎng)期生存年限，仍需長(zhǎng)期隨訪。

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引證本文：ZHANG HF, LI YG. Influence of maintained hemodialysis on viral load in patients with end-stage renal disease with HBV infection[J]. J Clin Hepatol, 2017, 33(7): 1354-1357. (in Chinese) 張會(huì)芳, 李用國(guó). 維持性血液透析對(duì)終末期腎病合并HBV感染者病毒載量的影響[J]. 臨床肝膽病雜志, 2017, 33(7): 1354-1357.

(本文編輯：王 瑩)

Influence of maintained hemodialysis on viral load in patients with end-stage renal disease with HBV infection

ZHANGHuifang,LIYongguo.

(DepartmentofInfectiousDiseases,TheFirstAffiliatedHospitalofHarbinMedicalUniversity,Harbin150001,China)

In the patients with end-stage renal disease (ESRD) with hepatitis B virus (HBV) infection who underwent hemodialysis, the viral load of HBV DNA is relatively low and stable. For this phenomenon, some studies suggest that hemodialysis can reduce the HBV DNA load. The mechanism, which remains unclear, may be as follows: when HBV DNA enters the dialysate through the dialysis membrane, it was adsorbed onto the dialysis membrane; some virus particles were destroyed, and antiviral substances were produced in the course of hemodialysis. At present, there is no consensus on the mechanism responsible for the influence of maintained hemodialysis on the viral load of HBV DNA. This article reviews the factors involved in the influence of maintained hemodialysis on the viral load in ESRD patients with HBV infection and the recent progress.

hemodiafiltration; end-stage renal disease; hepatitis B virus; viral load; review

10.3969/j.issn.1001-5256.2017.07.033

2017-01-12；

2017-02-24。

張會(huì)芳(1986-)，女，主要從事病毒性肝炎與血液透析方面的研究。

李用國(guó)，電子信箱：liyongguodoctor@163.com。

R512. 6

A

1001-5256(2017)07-1354-04