糖尿病與原發(fā)性肝癌：危險(xiǎn)因素還是致病病因？

梁 靜， 韓 濤

(天津市第三中心醫(yī)院 消化內(nèi)科，天津 300170)

糖尿病與原發(fā)性肝癌：危險(xiǎn)因素還是致病病因？

梁 靜， 韓 濤

(天津市第三中心醫(yī)院 消化內(nèi)科，天津 300170)

糖尿病發(fā)病率在全球范圍內(nèi)普遍升高,并被認(rèn)為是非病毒性肝炎患者發(fā)生肝癌的潛在病因。糖尿病是否為肝癌的致病病因及發(fā)病機(jī)制目前仍不明確。回顧了近期大樣本的隊(duì)列研究，證實(shí)了糖尿病增加肝癌的發(fā)病率并影響其預(yù)后。同時(shí)闡述了丙型肝炎、肥胖及非酒精性脂肪性肝病與糖尿病及肝癌之間的密切關(guān)系，分析了胰島素抵抗及慢性炎癥因子的激活可能參與了癌細(xì)胞的產(chǎn)生及增殖。評(píng)述了抗胰島素抵抗的藥物對(duì)肝癌發(fā)生發(fā)展的影響。認(rèn)為糖尿病可能是肝癌發(fā)生的致病病因，有效控制胰島素抵抗有助于減少糖尿病相關(guān)肝癌的發(fā)生及進(jìn)展。

肝腫瘤； 糖尿??； 綜述

原發(fā)性肝癌是世界范圍內(nèi)發(fā)病率排名第6位的惡性腫瘤[1]，預(yù)后差，生存率低。2015年中國(guó)癌癥調(diào)查結(jié)果[2]表明，在男性60歲以前肝癌是病死率最高的惡性腫瘤，也是60～74歲最常見(jiàn)的惡性腫瘤之一。隨著抗病毒治療的普遍應(yīng)用，病毒性肝炎引發(fā)的肝癌發(fā)病率在逐漸減少，但無(wú)明顯病因的原發(fā)性肝癌發(fā)病率仍在增加。許多研究致力于找出非病毒性肝炎發(fā)生肝癌的病因，并提出非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)及糖尿病可能是這類肝癌的主要病因[3]。糖尿病發(fā)病率的增高是目前發(fā)達(dá)國(guó)家及發(fā)展中國(guó)家普遍關(guān)注的健康問(wèn)題，全球糖尿病的發(fā)病率在2010年達(dá)到6.4%，而2030年將達(dá)到7.7%[4],既往對(duì)于糖尿病對(duì)肝癌的影響認(rèn)為主要通過(guò)非酒精性脂肪性肝炎(NASH)來(lái)作用，然而，并非所有的糖尿病患者都合并脂肪肝，研究[5]發(fā)現(xiàn)在糖尿病患者中NAFLD僅占20%～25%，但糖尿病如何導(dǎo)致肝癌的發(fā)生及影響預(yù)后，糖尿病本身是否為獨(dú)立的肝癌發(fā)病的病因，或是通過(guò)其他疾病作用于肝癌目前并無(wú)定論，本文通過(guò)對(duì)最新研究進(jìn)展的綜述探討這2種疾病之間的影響，可能的作用機(jī)制，及治療糖尿病藥物對(duì)肝癌的作用。

1 糖尿病對(duì)肝癌發(fā)病及預(yù)后的影響

大量流行病學(xué)證據(jù)提示糖尿病與癌癥的發(fā)生具有明顯的相關(guān)性，合并糖尿病的患者比非糖尿病患者發(fā)生各種形式腫瘤的幾率明顯升高。在這些研究中，糖尿病與肝癌和胰腺癌的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)的關(guān)系最為密切，原因可能為胰島素是由胰腺的β細(xì)胞產(chǎn)生，并由門(mén)靜脈運(yùn)送至肝臟，在高胰島素血癥時(shí)，肝臟和胰腺暴露在最高的內(nèi)源性胰島素水平中[6]。近期幾篇Meta分析綜合了多個(gè)大樣本的前瞻性研究[7-9]，結(jié)果顯示糖尿病使肝細(xì)胞癌(HCC)的發(fā)病率增加2倍以上。一項(xiàng)來(lái)自歐洲的前瞻性的隊(duì)列研究[9]納入了10個(gè)歐洲國(guó)家的363 426例的研究對(duì)象，經(jīng)過(guò)8.5年的隨訪得出一致性的結(jié)論：即合并糖尿病患者發(fā)生肝癌的幾率明顯升高。一項(xiàng)來(lái)自于美國(guó)的長(zhǎng)達(dá)15.7年的隨訪研究[10]，觀察了168 679例糖尿病患者，這些患者分別來(lái)自非裔美國(guó)人、夏威夷人、日裔美國(guó)人，拉丁美洲人及美國(guó)白人，觀察不同種族人群中糖尿病對(duì)肝癌發(fā)病的影響，結(jié)果顯示在全部5種種族人群中，糖尿病使肝癌的發(fā)病率平均升高2.62倍，其中拉丁美洲人患糖尿病后肝癌增加的幾率最高,達(dá)3.36倍，在校正了包括體質(zhì)量、飲酒、吸煙、病毒性肝炎等危險(xiǎn)因素后仍然有顯著的臨床意義。一項(xiàng)來(lái)自于美國(guó)梅奧診所的研究[11]觀察了739例肝硬化患者，在38個(gè)月的隨訪中發(fā)現(xiàn)9%的患者發(fā)生肝癌，在不同病因的亞組分析當(dāng)中發(fā)現(xiàn)在無(wú)慢性丙型肝炎的肝硬化患者中糖尿病明顯增加HCC的發(fā)生幾率。一項(xiàng)來(lái)自臺(tái)灣的研究[12]納入了51 075例30歲以上的糖尿病患者，發(fā)現(xiàn)HCC發(fā)生率為2.65‰,同時(shí)發(fā)現(xiàn)糖化血紅蛋白越高的患者越容易發(fā)生HCC。同時(shí)糖尿病對(duì)于肝癌的預(yù)后產(chǎn)生不良影響，并影響肝癌切除術(shù)及移植術(shù)的預(yù)后。一項(xiàng)Meta分析[13]納入21個(gè)研究共9767例HCC患者，研究糖尿病對(duì)HCC患者無(wú)病生存期及總體生存期的影響，發(fā)現(xiàn)無(wú)論是進(jìn)行肝臟手術(shù)還是射頻治療或是無(wú)法進(jìn)行手術(shù)治療的HCC患者，糖尿病均與患者的預(yù)后明顯相關(guān)，糖尿病患者無(wú)病生存期及總體生存期均低于無(wú)糖尿病患者。有關(guān)于糖尿病與HCC的大樣本、長(zhǎng)時(shí)間的隨訪研究基本得出一致的結(jié)論，即糖尿病增加肝癌發(fā)生的幾率并影響肝癌患者的預(yù)后。

2 與糖尿病密切相關(guān)的肝癌的風(fēng)險(xiǎn)因素

2.1 肥胖 十幾年的研究一致認(rèn)為肥胖導(dǎo)致的過(guò)度脂肪沉積與胰島素抵抗及糖尿病密切相關(guān)。合并肥胖成為多數(shù)糖尿病患者的特征性表現(xiàn)，而體質(zhì)量減輕可以大大減少糖尿病發(fā)病幾率并恢復(fù)正常血糖。同時(shí)證據(jù)也顯示體質(zhì)量增加與許多癌癥發(fā)生密切相關(guān)，如乳腺癌、結(jié)腸癌、胰腺癌、食管癌和肝癌等[14-15]。肥胖獨(dú)立于糖尿病與肝癌的發(fā)生及進(jìn)展密切相關(guān)，最近的一項(xiàng)Meta分析[16]，針對(duì)亞洲、美洲、歐洲的26個(gè)國(guó)家人群的前瞻性研究，結(jié)果顯示在肥胖人群中，尤其是男性肥胖患者較正常體質(zhì)量人群增加肝癌2倍的發(fā)病幾率。這種關(guān)聯(lián)性獨(dú)立于糖尿病、病毒性肝炎感染及酒精的作用。同樣對(duì)于HCC術(shù)后患者肥胖提示預(yù)后不良且BMI為HCC術(shù)后生存期的獨(dú)立預(yù)測(cè)因子[17]。體質(zhì)量減輕能夠減少腫瘤發(fā)生的研究較少，主要集中于乳腺癌的觀察，體質(zhì)量減輕減少了絕經(jīng)后婦女乳腺癌的發(fā)病率[18]。但體質(zhì)量減輕是否可以減少肝癌發(fā)病還需要大樣本長(zhǎng)期隨訪研究證實(shí)。

2.2 丙型肝炎 HCV感染是最常引起肝癌發(fā)病的原因，以4%～5%的年累計(jì)發(fā)病率成為肝癌最常見(jiàn)的致病原因[19]。Mehta等[20]在美國(guó)進(jìn)行了一項(xiàng)橫斷面調(diào)查，在9841例人群中，有2.1%的人抗HCV抗體陽(yáng)性，而糖尿病人群中，抗HCV抗體陽(yáng)性者占8.4%。在對(duì)年齡、體質(zhì)量等多因素進(jìn)行調(diào)整后發(fā)現(xiàn)40歲以上的HCV感染患者比無(wú)HCV感染人群發(fā)生糖尿病的幾率高出4倍。在早期肝病階段HCV感染較無(wú)感染者相比常伴隨有更嚴(yán)重的胰島素抵抗及糖尿病[21]。HCV核心蛋白可以直接作用于肝細(xì)胞的胰島素信號(hào)通路，使促炎癥因子釋放、甘油三酯的細(xì)胞內(nèi)沉積，這些均有助于改變胰島素信號(hào)通路，發(fā)揮類似胰島素抵抗的作用。有研究[22]發(fā)現(xiàn)即便在抗病毒治療后獲得了持續(xù)病毒學(xué)應(yīng)答的患者，仍然有較高的糖尿病發(fā)生率，但也有研究提出相反的結(jié)論，Arase等[23]在對(duì)2842位慢性丙型肝炎患者進(jìn)行隨訪發(fā)現(xiàn)干擾素的治療可以減少約2/3的糖尿病發(fā)生。盡管這些研究結(jié)論存在爭(zhēng)議，但HCV感染與糖尿病和胰島素抵抗的密切聯(lián)系是存在的。在HCV感染患者中合并糖尿病則發(fā)生進(jìn)展性肝硬化的幾率明顯升高[24]，而發(fā)生HCC的幾率也明顯升高1.73～3.52倍[25]，在HCV相關(guān)肝癌的發(fā)生過(guò)程中胰島素抵抗是否參與作用仍需進(jìn)一步研究證實(shí)。

2.3 非酒精性脂肪性肝病 NAFLD是肝臟異常的病理狀態(tài)，包括單純性脂肪、NASH及肝纖維化，其中NASH是以肝細(xì)胞炎癥、脂肪變、不同程度的纖維化為主要表現(xiàn)。目前普遍認(rèn)為NAFLD是非病毒性肝炎引發(fā)肝癌的主要病因，其中NASH導(dǎo)致肝癌發(fā)病率逐漸升高[26]。

但也有人認(rèn)為NASH是代謝性疾病在肝臟的表現(xiàn)，與肥胖、糖尿病、代謝綜合征密切相關(guān)，其肝外表現(xiàn)包括心血管疾病、慢性腎病、大腸癌、甲狀腺功能異常，其中最顯著的是糖尿病[27]。流行病學(xué)數(shù)據(jù)[28]提示了2種疾病之間的密切聯(lián)系，在NAFLD患者中糖尿病比例是無(wú)NAFLD組的2倍，且NAFLD越嚴(yán)重發(fā)展為糖尿病的幾率越高。而另一部分研究者認(rèn)為糖尿病作為主導(dǎo)的病因，NAFLD只是糖尿病的表現(xiàn)。有研究[24]認(rèn)為在70%的2型糖尿病中存在不同程度的肝臟脂肪變，NASH作為進(jìn)展性NAFLD的病理表現(xiàn)在糖尿病住院患者中占56%～76%，在門(mén)診糖尿病患者中占22%～83%[29]。然而NASH相關(guān)HCC的確切發(fā)病機(jī)制仍不明確。但胰島素抵抗及高胰島素血癥是NAFLD的最明顯的代謝異常的表現(xiàn)[26]，其發(fā)生機(jī)制包括促炎癥因子的釋放增加、脂肪細(xì)胞因子分泌異常，消化道微生態(tài)的紊亂、脂肪的毒性作用、線粒體缺陷及氧化應(yīng)激等。這些機(jī)制均可造成胰島素受體及受體后水平的信號(hào)傳導(dǎo)異常[30-31]。因此NAFLD與糖尿病具有共同的病生理特點(diǎn)[32]，兩者是否通過(guò)同一代謝通路影響肝癌的發(fā)生發(fā)展目前仍需證據(jù)證實(shí)。3 糖尿病在肝癌發(fā)生發(fā)展中可能的作用機(jī)制

盡管有大量循證醫(yī)學(xué)證據(jù)提示糖尿病與肝癌密切關(guān)聯(lián)，但糖尿病如何作用于肝癌仍無(wú)明確的定論，糖尿病是否直接作用于肝臟(通過(guò)高血糖)，或者是潛在的糖尿病的代謝紊亂影響肝癌發(fā)生發(fā)展的風(fēng)險(xiǎn)(通過(guò)高胰島素血癥)或者非直接的共享某些疾病狀態(tài)方式間接地影響(如NASH)仍無(wú)確切的結(jié)論。 結(jié)合目前研究結(jié)果，糖尿病影響新生腫瘤的發(fā)生發(fā)展主要通過(guò)幾種機(jī)制，包括高胰島素血癥(由于胰島素抵抗產(chǎn)生的內(nèi)源性及胰島素分泌過(guò)多的外源性)、慢性炎癥和高血糖癥。

3.1 高胰島素血癥 高胰島素血癥對(duì)肝癌的影響是雙方面的，實(shí)際上由于胰島素抵抗產(chǎn)生的高胰島素血癥是肥胖及2型糖尿病最明顯的病理生理特征，被認(rèn)為是NASH、肥胖、糖尿病發(fā)生肝癌的最重要的因素，同時(shí)與許多腫瘤的發(fā)生和進(jìn)展相關(guān)。研究[33]發(fā)現(xiàn)高胰島素血癥可以增加肝硬化患者疾病進(jìn)展并影響生存率。同時(shí)肝臟在胰島素控制血糖方面發(fā)揮重要作用，在肝損傷時(shí)胰島素抑制糖原合成產(chǎn)生胰島素抵抗并引發(fā)高血糖。在肝硬化患者中高胰島素血癥發(fā)生率可高達(dá)60%，這種高胰島素血癥來(lái)源于胰腺β細(xì)胞的分泌和肝清除胰島素障礙[34]。

在胰島素抵抗和肝癌發(fā)生的關(guān)系中共享的最經(jīng)典的信號(hào)通路為胰島素/胰島素樣生長(zhǎng)因子(insulin-like growth factor，IGF)-Ⅰ通路。 許多腫瘤細(xì)胞表達(dá)胰島素受體和IGF-Ⅰ受體，胰島素受體可以刺激癌細(xì)胞的增殖和轉(zhuǎn)移，因?yàn)榻^大多數(shù)癌細(xì)胞的糖攝取率高且不依賴于胰島素與其受體的結(jié)合，這種胰島素受體激活的作用可能與細(xì)胞生存及有絲分裂相關(guān)[35]。胰島素可直接地通過(guò)胰島素受體或間接地通過(guò)增加循環(huán)中游離IGF-Ⅰ水平發(fā)揮細(xì)胞增殖作用。在胰島素受體及IGF-Ⅰ與其配體相互作用之后可以激活許多信號(hào)通路，通過(guò)磷酸化作用，上調(diào)胰島素受體底物(insulin receptor substrate,IRS)，IRS-1、IRS-2胰島素受體底物家族作為重要激酶，啟動(dòng)了下游一系列的信號(hào)通路[36]。一旦激活這些信號(hào)通路則促進(jìn)了癌細(xì)胞增殖、抗凋亡、浸潤(rùn)及轉(zhuǎn)移。在HCC的進(jìn)展過(guò)程中仍然需要依賴IGF-1胰島素信號(hào)通路，IGF-1受體可能成為今后治療肝癌的新的分子靶點(diǎn)[37]。

然而單純胰島素依賴的信號(hào)系統(tǒng)的激活不足以啟動(dòng)腫瘤發(fā)生，肝細(xì)胞在較高的胰島素水平當(dāng)中適應(yīng)性地接納了信號(hào)通路對(duì)于細(xì)胞增殖的作用，反過(guò)來(lái)促進(jìn)了癌前細(xì)胞的轉(zhuǎn)化和腫瘤發(fā)展。而且高胰島素水平形成了一種更利于癌前細(xì)胞及腫瘤細(xì)胞擴(kuò)展的微環(huán)境[38]。

3.2 慢性炎癥，TNFα/核因子(NF)-κB和IL-6/轉(zhuǎn)錄激活因子(signaltronsducer and activator of transcription,STAT)3信號(hào)旁路 肝細(xì)胞的惡性轉(zhuǎn)化常通過(guò)細(xì)胞增殖的旁路實(shí)現(xiàn),肝臟的細(xì)胞增殖常來(lái)源于慢性肝損傷、炎癥后的修復(fù)或免疫反應(yīng)和氧化應(yīng)激的DNA損傷[39]。在糖尿病人群中這種慢性炎癥通過(guò)細(xì)胞因子影響腫瘤的發(fā)生。腫瘤組織和癌前病變常伴有炎癥，表現(xiàn)為炎癥細(xì)胞的浸潤(rùn)，炎癥因子的作用可以通過(guò)抑制凋亡和增加惡性細(xì)胞的增殖來(lái)營(yíng)造這種腫瘤的微環(huán)境。Capone等[40]在糖尿病患者、丙型肝炎患者、丙型肝炎肝癌患者及糖尿病合并肝癌患者中檢測(cè)了大量的細(xì)胞因子、生長(zhǎng)因子、趨化因子、腫瘤標(biāo)志物，發(fā)現(xiàn)大量的細(xì)胞因子在糖尿病合并肝癌患者中異常明顯的增加。目前已知的糖尿病患者血清中異常增高的細(xì)胞因子包括IL-6、IL-8、TNFα、TGFβ，其中TNFα和IL-6被認(rèn)為是最重要的影響肝癌發(fā)生發(fā)展的促炎癥因子[41-43]。

TNFα和IL-6均可以由多種類型的炎癥細(xì)胞分泌，包括T淋巴細(xì)胞、巨噬細(xì)胞、Kupffer細(xì)胞、脂肪組織等。研究[44]發(fā)現(xiàn)在動(dòng)物模型及人類的肝癌組織中均有明顯升高的TNFα和IL-6，提示參與肝癌發(fā)生。在糖尿病患者中這2種細(xì)胞因子異常增高可能與肝癌發(fā)生進(jìn)展相關(guān)。糖尿病進(jìn)展過(guò)程中炎癥、細(xì)胞增殖及抗凋亡因子的作用可能是糖尿病患者中肝癌高發(fā)的原因。

TNFα和IL-6參與多種信號(hào)通路的調(diào)節(jié)，影響肝損傷、炎癥及HCC進(jìn)展。糖尿病患者血清中升高的IL-6在肝細(xì)胞內(nèi)激活STAT-3，該信號(hào)通路通過(guò)上調(diào)細(xì)胞命運(yùn)的調(diào)控蛋白BCL-2和細(xì)胞周期調(diào)控因子cyclinD參與抗凋亡、細(xì)胞增殖及血管形成[45-46]。另一非常重要的信號(hào)通路是TNFα介導(dǎo)的NF-κB通路，這個(gè)關(guān)鍵的通路在腫瘤形成過(guò)程中，建立了炎癥和凋亡之間的關(guān)聯(lián)，該通路的激活使腫瘤細(xì)胞免于程序性的死亡并促進(jìn)了Kupffer細(xì)胞等非實(shí)質(zhì)肝細(xì)胞的生長(zhǎng)。糖尿病人群中增高的TNFα激活絲裂原活化蛋白激酶，該系統(tǒng)與胰島素抵抗相關(guān)，對(duì)腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)發(fā)揮促進(jìn)作用?？傊?，糖尿病患者肝臟炎癥反應(yīng)使肝細(xì)胞中TNFα和IL-6水平增高，促進(jìn)了其介導(dǎo)的STAT-3、NF-κB信號(hào)傳導(dǎo)通路，進(jìn)一步引起抗凋亡作用，導(dǎo)致失控的肝細(xì)胞增殖，最終導(dǎo)致了肝癌的發(fā)生及進(jìn)展[47]。

3.3 高血糖 高血糖是糖尿病的標(biāo)志，來(lái)自臺(tái)灣的大規(guī)模的隊(duì)列研究[12]發(fā)現(xiàn)肝癌的發(fā)生與高血糖及糖化血紅蛋白之間存在線性相關(guān)性，日本的一項(xiàng)病例對(duì)照研究[48]同樣證實(shí)了餐后高血糖是肝癌的獨(dú)立預(yù)測(cè)因子。一般來(lái)說(shuō)，腫瘤細(xì)胞的ATP產(chǎn)生需要無(wú)氧酵解，在有氧條件下通過(guò)糖酵解產(chǎn)生的ATP比正常細(xì)胞通過(guò)線粒體氧化磷酸化產(chǎn)生的ATP效率低下，因此腫瘤細(xì)胞需要更多的糖來(lái)維持能量來(lái)源[49]。而至于高血糖直接導(dǎo)致腫瘤發(fā)生機(jī)制的假說(shuō)則主要是由于高血糖通過(guò)Wnt旁路導(dǎo)致核β-catenin累計(jì)導(dǎo)致癌細(xì)胞產(chǎn)生[50]。盡管目前存在機(jī)制上的假說(shuō)和循證醫(yī)學(xué)的證據(jù)，但尚無(wú)確切證據(jù)表明有效地控制血糖可以減少HCC的發(fā)生。

4 抗糖尿病藥物對(duì)肝癌的影響

目前有研究提出降血糖藥物可能減少HCC發(fā)生，其中最多的關(guān)注集中在二甲雙胍對(duì)于腫瘤的抑制作用。二甲雙胍為一線口服治療糖尿病藥物，在2005年Evans等[51]提出其可以降低2型糖尿病患者發(fā)生腫瘤的幾率。這項(xiàng)研究雖然沒(méi)有具體提出降低腫瘤發(fā)生的具體類型，然而卻為以后二甲雙胍抗腫瘤治療的研究打下了基礎(chǔ)。2006年，Bowker等[52]在病例對(duì)照研究中發(fā)現(xiàn)，二甲雙胍組患者比胰島素治療患者能夠降低腫瘤的病死率。一項(xiàng)來(lái)自美國(guó)的基于住院患者的病例對(duì)照研究[53]發(fā)現(xiàn)二甲雙胍能夠減少HCC的發(fā)生。但目前仍有爭(zhēng)議，一項(xiàng)Meta分析[54]納入隨機(jī)對(duì)照臨床試驗(yàn)，結(jié)果發(fā)現(xiàn)相比較于其他口服糖尿病藥物和胰島素，對(duì)于糖尿病總病死率的作用有限，相對(duì)于對(duì)照安慰劑組能夠減少10%的病死率但無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。

二甲雙胍發(fā)揮治療糖尿病作用主要通過(guò)減少肝臟導(dǎo)致的血糖升高及降低循環(huán)中的血糖和胰島素水平，其發(fā)揮抗HCC作用主要通過(guò)增加胰島素的敏感性。一些研究[55-56]在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)，給予二甲雙胍治療的大鼠比未給予藥物治療的對(duì)照組大鼠肝癌明顯縮小、數(shù)量減少。體外實(shí)驗(yàn)對(duì)于二甲雙胍抗腫瘤的機(jī)制研究[57]主要發(fā)現(xiàn)雙胍類藥物能夠調(diào)節(jié)LKB1/AMPK/mTOR旁路，抑制細(xì)胞增殖并通過(guò)IRS-1干擾IGF-Ⅰ信號(hào)傳導(dǎo)，而這個(gè)重要的信號(hào)傳導(dǎo)通路是糖尿病與腫瘤密切聯(lián)系的紐帶。

無(wú)論是體外實(shí)驗(yàn)還是臨床觀察都提供了二甲雙胍抗腫瘤治療的證據(jù)，因此二甲雙胍可能有希望成為今后抗腫瘤治療的藥物。但目前二甲雙胍抗腫瘤治療的臨床試驗(yàn)數(shù)量仍有限，其是否可以降低HCC的發(fā)病率及病死率仍需要大量的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)證實(shí)。

另一類是噻唑烷二酮藥物，胰島素增敏劑如馬來(lái)酸羅格列酮片、吡格列酮，通過(guò)增加外周組織對(duì)胰島素的敏感性，改善胰島素抵抗而降低血糖。體外實(shí)驗(yàn)[6]發(fā)現(xiàn)其可以刺激脂肪細(xì)胞的分化，抑制炎癥因子的產(chǎn)生，最終抑制癌細(xì)胞的生長(zhǎng)、增殖和誘導(dǎo)凋亡。其他如促胰島素分泌劑、磺脲類、美格列脲、胰島素及胰島素類似物的應(yīng)用能否降低HCC仍有爭(zhēng)議。

5 結(jié)論

盡管抗病毒藥物的飛速發(fā)展，病毒性肝炎將會(huì)在未來(lái)得到有效控制，但由于糖尿病在全球范圍內(nèi)的發(fā)病率有升高趨勢(shì)，如果糖尿病是肝癌發(fā)生的潛在病因，那么在未來(lái)，仍然可能會(huì)有更多的人發(fā)生肝癌，因此仍需要密切關(guān)注并積極發(fā)現(xiàn)兩者之間的聯(lián)系及發(fā)生機(jī)制。在現(xiàn)階段糖尿病是肝癌的危險(xiǎn)因素還是致病病因尚無(wú)定論，需要更多的臨床數(shù)據(jù)及基于機(jī)制研究的試驗(yàn)來(lái)證實(shí)。目前為止，仍然難以找出隱藏在糖尿病及肝癌之后的確切機(jī)制和原因，而且HCC的發(fā)生也難以用單一的病因來(lái)解釋。然而越來(lái)越多的研究發(fā)現(xiàn)在肝癌的發(fā)生發(fā)展中糖尿病扮演了異常重要的角色，且兩者之間確實(shí)存在較多共同的風(fēng)險(xiǎn)因素。在分子水平的基礎(chǔ)研究中發(fā)現(xiàn)胰島素抵抗及炎癥因子在癌細(xì)胞的產(chǎn)生及增殖中具有促進(jìn)作用，且體外及體內(nèi)實(shí)驗(yàn)研究顯示應(yīng)用抗胰島素抵抗的藥物抑制了肝癌的發(fā)展，以上證據(jù)均有力支持糖尿病可能是肝癌潛在的病因。不管如何，這些證據(jù)提示積極控制糖尿病，減少胰島素抵抗可以有效阻止肝癌的進(jìn)展，減少糖尿病人群肝癌的發(fā)生幾率，同時(shí)為今后研究控制肝癌的藥物提供了新的方向。

[1] El-SERAG HB. Epidemiology of viral hepatitis and hepatocellular carcinoma[J]. Gastroenterology, 2012, 142(6): 1264-1273, e1.

[2] CHEN W, ZHENG R, BAADE PD, et al. Cancer statistics in China, 2015[J]. CA Cancer J Clin, 2016, 66(2): 115-132.

[3] MUKHERJEE B, BHATTACHARYA S, CHAKRABORTY S, et al. Is type 2 diabetes mellitus a predisposal cause for developing hepatocellular carcinoma?[J]. Curr Diabetes Rev, 2015, 11(2): 64-70. [4] SHAW JE, SICREE RA, ZIMMET PZ. Global estimates of the prevalence of diabetes for 2010 and 2030[J]. Diabetes Res Clin Pract, 2010, 87(1): 4-14.

[5] OKANOUE T, UMEMURA A, YASUI K, et al. Nonalcoholic fatty liver disease and nonalcoholic steatohepatitis in Japan[J]. J Gastroenterol Hepatol, 2011, 26 (Suppl 1): 153-162.

[6] GIOVANNUCCI E, HARLAN DM, ARCHER MC, et al. Diabetes and cancer: a consensus report[J]. Diabetes Care, 2010, 33(7): 1674-1685.

[7] YANG WS, VA P, BRAY F, et al. The role of pre-existing diabetes mellitus on hepatocellular carcinoma occurrence and prognosis: a meta-analysis of prospective cohort studies[J]. PLoS One, 2011, 6(12): e27326.

[8] WANG C, WANG X, GONG G, et al. Increased risk of hepatocellular carcinoma in patients with diabetes mellitus: a systematic review and meta-analysis of cohort studies[J]. Int J Cancer, 2012, 130(7): 1639-1648.

[9] SCHLESINGER S, ALEKSANDROVA K, PISCHON T, et al. Diabetes mellitus, insulin treatment, diabetes duration, and risk of biliary tract cancer and hepatocellular carcinoma in a European cohort[J]. Ann Oncol, 2013, 24(9): 2449-2455.

[10] SETIAWAN VW, HERNANDEZ BY, LU SC, et al. Diabetes and racial/ethnic differences in hepatocellular carcinoma risk: the multiethnic cohort[J]. J Natl Cancer Inst, 2014, 106(12): dju326.

[11] YANG JD, AHMED MOHAMMED H, CVINAR JL, et al. Diabetes mellitus heightens the risk of hepatocellular carcinoma except in patients with hepatitis C cirrhosis[J]. Am J Gastroenterol, 2016, 111(11): 1573-1580.

[12] LI CI, CHEN HJ, LAI HC, et al. Hyperglycemia and chronic liver diseases on risk of hepatocellular carcinoma in Chinese patients with type 2 diabetes—National cohort of Taiwan diabetes study[J]. Int J Cancer, 2015, 136(11): 2668-2679.

[13] WANG YG, WANG P, WANG B, et al. Diabetes mellitus and poorer prognosis in hepatocellular carcinoma: a systematic review and meta-analysis[J]. PLoS One, 2014, 9(5): e95485. [14] ALEMN JO, EUSEBI LH, RICCIARDIELLO L, et al. Mechanisms of obesity-induced gastrointestinal neoplasia[J]. Gastroenterology, 2014, 146(2): 357-373.

[15] VANNI E, BUGIANESI E. Obesity and liver cancer[J]. Clin Liver Dis, 2014, 18(1): 191-203.

[16] CHEN Y, WANG X, WANG J, et al. Excess body weight and the risk of primary liver cancer: an updated meta-analysis of prospective studies[J]. Eur J Cancer, 2012, 48(14): 2137-2145.

[17] LIU X, XU J. Body mass index and waistline are predictors of survival for hepatocellular carcinoma after hepatectomy[J]. Med Sci Monit, 2015, 21: 2203-2209.

[18] VOHRA NA, KACHARE SD, VOS P, et al. The short-term effect of weight loss surgery on volumetric breast density and fibroglandular volume[J]. Obes Surg, 2016. [Epub ahead of print]

[19] ASCHA MS, HANOUNEH IA, LOPEZ R, et al. The incidence and risk factors of hepatocellular carcinoma in patients with nonalcoholic steatohepatitis[J]. Hepatology, 2010, 51(6): 1972-1978.

[20] MEHTA SH, BRANCATI FL, SULKOWSKI MS, et al. Prevalence of type 2 diabetes mellitus among persons with hepatitis C virus infection in the United States[J]. Ann Intern Med, 2000, 133(8): 592-599.

[21] WONG RJ, GISH RG. Metabolic manifestations and complications associated with chronic hepatitis C virus infection[J]. Gastroenterol Hepatol (N Y), 2016, 12(5): 293-299. [22] ROMERO-GOMEZ M, FERNANDEZ-RODRIGUEZ CM, ANDRADE RJ, et al. Effect of sustained virological response to treatment on the incidence of abnormal glucose values in chronic hepatitis C[J]. J Hepatol, 2008, 48(5): 721-727.

[23] ARASE Y, SUZUKI F, SUZUKI Y, et al. Sustained virological response reduces incidence of onset of type 2 diabetes in chronic hepatitis C[J]. Hepatology, 2009, 49(3): 739-744.[24] DYAL HK, AGUILAR M, BHUKET T, et al. Concurrent obesity, diabetes, and steatosis increase risk of advanced fibrosis among HCV patients: a systematic review[J]. Dig Dis Sci, 2015, 60(9): 2813-2824.

[25] DYAL HK, AGUILAR M, BARTOS G, et al. Diabetes mellitus increases risk of hepatocellular carcinoma in chronic hepatitis C virus patients: a systematic review[J]. Dig Dis Sci, 2016, 61(2): 636-645.

[26] MICHELOTTI GA, MACHADO MV, DIEHL AM. NAFLD, NASH and liver cancer[J]. Nat Rev Gastroenterol Hepatol, 2013, 10(11): 656-665.

[27] SIEGEL AB, ZHU AX. Metabolic syndrome and hepatocellular carcinoma: two growing epidemics with a potential link[J]. Cancer, 2009, 115(24): 5651-5661.

[28] BAFFY G, BRUNT EM, CALDWELL SH. Hepatocellular carcinoma in non-alcoholic fatty liver disease: an emerging menace[J]. J Hepatol, 2012, 56(6): 1384-1391.

[29] LONARDO A, BELLENTANI S, ARGO CK, et al. Epidemiological modifiers of non-alcoholic fatty liver disease: focus on high-risk groups[J]. Dig Liver Dis, 2015, 47(12): 997-1006. [30] MOSCHEN AR, KASER S, TILG H. Non-alcoholic steatohepatitis: a microbiota-driven disease[J]. Trends Endocrinol Metab, 2013, 24(11): 537-545.

[31] SHULMAN GI. Ectopic fat in insulin resistance, dyslipidemia, and cardiometabolic disease[J]. N Engl J Med, 2014, 371(23): 1131-1141.

[32] SAMUEL VT, SHULMAN GI. Mechanisms for insulin resistance: common threads and missing links[J]. Cell, 2012, 148(5): 852-871.

[33] DONGIOVANNI P, RAMETTA R, MERONI M, et al. The role of insulin resistance in nonalcoholic steatohepatitis and liver disease development-a potential therapeutic target?[J]. Expert Rev Gastroenterol Hepatol, 2016, 10(2): 229-242.

[34] GARCIA-COMPEAN D, JAQUEZ-QUINTANA JO, GONZALEZ-GONZALEZ JA, et al. Liver cirrhosis and diabetes: risk factors, pathophysiology, clinical implications and management[J]. World J Gastroenterol, 2009, 15(3): 280-288.

[35] ZHANG H, PELZER AM, KIANG DT, et al. Down-regulation of type I insulin-like growth factor receptor increases sensitivity of breast cancer cells to insulin[J]. Cancer Res, 2007, 67(1): 391-397.

[36] MARDILOVICH K, PANKRATZ SL, SHAW LM. Expression and function of the insulin receptor substrate proteins in cancer[J]. Cell Commun Signal, 2009, 7: 14.

[37] YAO M, WANG L, YANG J, et al. IGF-I receptor as an emerging potential molecular-targeted for hepatocellular carcinoma in vitro and in vivo[J]. Tumour Biol, 2016, 37(11): 14677-14686.

[38] CHETTOUH H, LEQUOY M, FARTOUX L, et al. Hyperinsulinaemia and insulin signalling in the pathogenesis and the clinical course of hepatocellular carcinoma[J]. Liver Int, 2015, 35(10): 2203-2217.

[39] El-SERAG HB, RUDOLPH KL. Hepatocellular carcinoma: epidemiology and molecular carcinogenesis[J]. Gastroenterology, 2007, 132(7): 2557-2576.

[40] CAPONE F, GUERRIERO E, COLONNA G, et al. The cytokinome profile in patients with hepatocellular carcinoma and type 2 diabetes[J]. PLoS One, 2015, 10(7): e0134594.

[41] NAKAGAWA H, MAEDA S, YOSHIDA H, et al. Serum IL-6 levels and the risk for hepatocarcinogenesis in chronic hepatitis C patients: an analysis based on gender differences[J]. Int J Cancer, 2009, 125(10): 2264-2269.

[42] WONG VW, YU J, CHENG AS, et al. High serum interleukin-6 level predicts future hepatocellular carcinoma development in patients with chronic hepatitis B[J]. Int J Cancer, 2009, 124(12): 2766-2770.

[43] PARK EJ, LEE JH, YU GY, et al. Dietary and genetic obesity promote liver inflammation and tumorigenesis by enhancing IL-6 and TNF expression[J]. Cell, 2010, 140(2): 197-208. [44] ALI KAMKAR MM, AHMAD R, ALSMADI O, et al. Insight into the impact of diabetes mellitus on the increased risk of hepatocellular carcinoma: mini-review[J]. J Diabetes Metab Disord, 2014, 13: 57.

[45] NAUGLER WE, SAKURAI T, KIM S, et al. Gender disparity in liver cancer due to sex differences in MyD88-dependent IL-6 production[J]. Science, 2007, 317(5834): 121-124.[46] YU H, PARDOLL D, JOVE R. STATs in cancer inflammation and immunity: a leading role for STAT3[J]. Nat Rev Cancer, 2009, 9(11): 798-809.

[47] HE G, YU GY, TEMKIN V, et al. Hepatocyte IKKbeta/NF-kappaB inhibits tumor promotion and progression by preventing oxidative stress-driven STAT3 activation[J]. Cancer Cell, 2010, 17(3): 286-297.

[48] TAKAHASHI H, MIZUTA T, EGUCHI Y, et al. Post-challenge hyperglycemia is a significant risk factor for the development of hepatocellular carcinoma in patients with chronic hepatitis C[J]. J Gastroenterol, 2011, 46(6): 790-798.

[49] MILES KA, WILLIAMS RE. Warburg revisited: imaging tumour blood flow and metabolism[J]. Cancer Imaging, 2008, 8: 81-86.

[50] CHOCARRO-CALVO A, GARCIA-MARTINEZ JM, ARDILA-GONZALEZ S, et al. Glucose-induced beta-catenin acetylation enhances Wnt signaling in cancer[J]. Mol Cell, 2013, 49(3): 474-486.

[51] EVANS JM, DONNELLY LA, EMSLIE-SMITH AM, et al. Metformin and reduced risk of cancer in diabetic patients[J]. BMJ, 2005, 330(7503): 1304-1305.

[52] BOWKER SL, MAJUMDAR SR, VEUGELERS P, et al. Increased cancer-related mortality for patients with type 2 diabetes who use sulfonylureas or insulin: response to farooki and schneider[J]. Diabetes Care, 2006, 29(8): 1990-1991.

[53] HASSAN MM, CURLEY SA, LI D, et al. Association of diabetes duration and diabetes treatment with the risk of hepatocellular carcinoma[J]. Cancer, 2010, 116(8): 1938-1946. [54] STEVENS RJ, ALI R, BANKHEAD CR, et al. Cancer outcomes and all-cause mortality in adults allocated to metformin: systematic review and collaborative meta-analysis of randomised clinical trials[J]. Diabetologia, 2012, 55(10): 2593-2603.

[55] SUN G, KASHYAP SR. Cancer risk in type 2 diabetes mellitus: metabolic links and therapeutic considerations[J]. J Nutr Metab, 2011, 2011: 708183.

[56] GIOVANNUCCI E, HARLAN DM, ARCHER MC, et al. Diabetes and cancer: a consensus report[J]. CA Cancer J Clin, 2010, 60(4): 207-221.

[57] FUJITA K, IWAMA H, MIYOSHI H, et al. Diabetes mellitus and metformin in hepatocellular carcinoma[J]. World J Gastroenterol, 2016, 22(27): 6100-6113.

引證本文：LIANG J, HAN T. Diabetes mellitus and primary liver cancer: risk factor or real cause?[J]. J Clin Hepatol, 2017, 33(4): 757-762. (in Chinese) 梁靜， 韓濤. 糖尿病與原生性肝癌：危險(xiǎn)因素還是致病病因？[J]. 臨床肝膽病雜志, 2017, 33(4): 757-762.

(本文編輯：林 姣)

Diabetes mellitus and primary liver cancer: risk factor or real cause?

LIANGJing,HANTao.

(DepartmentofGastroenterology,TianjinThirdCentralHospital,Tianjin300170,China)

With an increasing prevalence all over the world, diabetes mellitus is considered as a potential cause of liver cancer in patients with non-viral hepatitis. Whether diabetes mellitus is the cause of liver cancer and related pathogenesis remain unknown. The article reviews recent large-sample cohort studies and confirms that diabetes mellitus increases the incidence rate of liver cancer and affects its prognosis. This article also investigates the association of hepatitis C, obesity, and nonalcoholic fatty liver disease with diabetes mellitus and liver cancer and finds that insulin resistance and activation of chronic inflammatory factors may be involved in the generation and proliferation of cancer cells. This article elaborates on the influence of anti-insulin resistance drugs on the development and progression of liver cancer and points out that diabetes mellitus may be the cause of liver cancer. Effective control of insulin resistance can help to reduce the development and progression of diabetes-associated liver cancer.

liver neoplasms； diabetes mellitus; review

10.3969/j.issn.1001-5256.2017.04.037

2016-11-10；

2016-11-28。

梁靜(1977-)，女，副主任醫(yī)師，主要從事肝癌、脂肪肝的研究。

韓濤，電子信箱：hantaomd@126.com。

R735.7

A

1001-5256(2017)04-0757-06